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1、首都医科大学附属北京天坛医院首都医科大学附属北京天坛医院 抗动脉粥样硬化药物抗动脉粥样硬化药物 分类及研究进展分类及研究进展 赵志刚 1022zzg 010-67022063 【动脉粥样硬化的定义】动脉粥样硬化的定义】 动脉粥样硬化动脉粥样硬化( (Atherosclerosis,Atherosclerosis,简称简称AS)AS) 是指在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜是指在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜 下有脂质沉着下有脂质沉着( (主要是胆固醇及胆固醇脂主要是胆固醇及胆固醇脂) ) ，同时伴有中层平滑肌细胞移行至内膜下，同时伴有中层平滑肌细胞移行至内膜下 增殖，使内膜增厚，形成黄色或灰黄色
2、状增殖，使内膜增厚，形成黄色或灰黄色状 如粥样物质的斑块。如粥样物质的斑块。 【动脉粥样硬化的动脉粥样硬化的期】期】 期: 动脉内膜黄色条纹。 期: 条纹增大，变软形成斑块 期: 斑块表面纤维变化，斑块发展进入中层 期：斑块表面坏变脱落，有钙盐沉着及血栓形成 【血脂组成成分】【血脂组成成分】 血血 脂脂 中性中性 脂肪脂肪 类脂类脂 甘油甘油三酯 胆固醇胆固醇 磷脂、糖脂、磷脂、糖脂、 固醇、类固醇固醇、类固醇 参与能量代谢参与能量代谢 参与合成细胞参与合成细胞 浆膜、类固醇浆膜、类固醇 、胆汁酸、胆汁酸 0.950.95 1.0061.006 1.021.02 1.101.10 1.151.
3、15 1.201.20 2020404060608080500500 直径直径 ( (nm)nm) 5 5 1010 VLDLVLDL HDL2HDL2 乳糜 微粒 LDLLDL HDL3HDL3 CMCM IDLIDL ApAp(a)(a) CMCM残粒残粒 密度密度 ( (g/ml)g/ml) 【脂蛋白的大小及分类【脂蛋白的大小及分类】 【高脂蛋白血症分型】高脂蛋白血症分型】 表型表型 血浆血浆4 4 过夜外观过夜外观 TCTCTGTGCMCMVLDLVLDLLDLLDL备注备注 I I 奶油上层奶油上层 下层清下层清 易发胰腺炎易发胰腺炎 IIaIIa透明透明易发冠心病易发冠心病 IIb
4、IIb透明透明 易发冠心病易发冠心病 IIIIII 奶油上层奶油上层 下层混浊下层混浊 易发冠心病易发冠心病 IVIV混浊混浊 易发冠心病易发冠心病 V V 奶油上层奶油上层 下层混浊下层混浊 易发胰腺炎易发胰腺炎 高脂蛋白血症分型高脂蛋白血症分型(1970),(1970),WHOWHO 【抗动脉粥样硬化药物分类抗动脉粥样硬化药物分类 】 分类 影响脂质合成、代谢和清除的药 烟酸类及降低脂蛋白（a）药 苯氧芳酸类 羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HM-CoA）抑制剂 胆固醇及胆汁酸吸收抑制剂 保护动脉壁的抗动脉粥样硬化药 抗血小板与纤维蛋白原溶解药 中医药 【降脂药物的分类】降脂药物的分类】 胆酸螯合
5、剂类胆酸螯合剂类( (树脂类树脂类) ) 烟酸及其衍生物类烟酸及其衍生物类 苯氧芳酸类苯氧芳酸类( (贝特类贝特类) ) HMG-HMG-CoACoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂( (他汀类他汀类) ) 多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类( (鱼油类鱼油类) ) 丙丁酚类丙丁酚类 中药中药 O H CH3 CH3 H3C H3C O HO SimvastatinSimvastatin H3C H O O H CH3 H H3C HO OH HO PravastatinPravastatin COONa H H H3C O O H CH3 H H3C H3C HO LovastatinLovastatin H
6、 H3C H N O*Na+ CH3 CH3 FluvastatinFluvastatin CerivastatinCerivastatin NNHC CH3OCH2 CH3 Lennernas H et al. Clin Pharmacokinet 1997;32:403423. AtorvastatinAtorvastatin O CH3CH3 OHOHO O O F F OH OHO CH3 F OHOH O*Na+ O CH3 CH3 N O* Ca+ O O 【他汀类】他汀类】 乙酰乙酰CoACoA 乙酰乙酰乙酰乙酰CoACoA HMG-HMG-CoACoA MVAMVA 鲨烯鲨烯
7、HMG-HMG-CoACoA还原酶还原酶 胆固醇胆固醇 STATINS 【他汀类】他汀类】 【有前景的有前景的治疗药物治疗药物 】 抗氧化剂 胆固醇合成抑制剂 ACEI 钙拮抗剂 二十碳五烯酸和其他降血脂药 过氧化酶体增殖物激活型受体激动剂 糜酶抑制剂 微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂 抗炎症性药物 冠状动脉平滑肌增生抑制剂 极低密度脂蛋白产生抑制剂 血管内皮保护剂及内皮素受体拮抗剂 白细胞介素 第三代受体阻滞剂 影响动脉粥样硬化性活性因子的利用 一氧化氮（NO）供体类药物 反义寡脱氧核苷酸 酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂 基因治疗 巨噬细胞克隆刺激因子 促进侧支血管生成因子 HDL受体B族型清
8、道夫受体 提高红细胞免疫功能的药物 【抗氧化剂抗氧化剂介绍】介绍】 作用机制作用机制: :活性氧参与的病理性损伤包括各种炎症、脂质活性氧参与的病理性损伤包括各种炎症、脂质 过氧化、衰老等。活性氧除可直接损伤血管内皮细胞、平过氧化、衰老等。活性氧除可直接损伤血管内皮细胞、平 滑肌细胞和血细胞，影响滑肌细胞和血细胞，影响NONO的保护作用，引起脂质过氧化的保护作用，引起脂质过氧化 等病理损伤外，还可通过氧化修饰的脂类引起等病理损伤外，还可通过氧化修饰的脂类引起AsAs的各种效的各种效 应，因此抗氧化剂的应用有重要意义。应，因此抗氧化剂的应用有重要意义。 代表药物代表药物: :丙丁酚丙丁酚( (普罗
9、布考普罗布考) )（降血脂作用较弱）和泛硫降血脂作用较弱）和泛硫 乙胺（潘托新）是新型抗氧化剂，具有强抗氧化作用，阻乙胺（潘托新）是新型抗氧化剂，具有强抗氧化作用，阻 止氧化止氧化LDL-CLDL-C，改变改变HDL-CHDL-C的组成和活性，增加载脂蛋白的组成和活性，增加载脂蛋白I I 的水平，有助于胆固醇的逆行转运，使动脉粥样硬化病变的水平，有助于胆固醇的逆行转运，使动脉粥样硬化病变 减轻。此外维生素减轻。此外维生素C C与维生素与维生素E E、亚硒酸钠、银杏叶制剂及亚硒酸钠、银杏叶制剂及 胡罗卜素等都有抗氧化作用。其它一些新药正在开发中胡罗卜素等都有抗氧化作用。其它一些新药正在开发中 。
10、 Back 多不饱和脂肪 酸 氧 化 LDL表层 O2 - 捕捉 + 丙丁酚 联苯醌 氧化 分子重排 断链 Kuzuya M,et al. Free Radic Biol Med 1993 Jan;14(1):67-77 O2 - C O OH 【丙丁酚如何发挥抗脂质氧化作用丙丁酚如何发挥抗脂质氧化作用】 抗抗LDLLDL氧化氧化 抗血管抗血管 内皮炎症内皮炎症 促进促进 RCTRCT 动动 脉脉 粥粥 样样 硬硬 化化 【丙丁酚抗动脉粥样硬化机制丙丁酚抗动脉粥样硬化机制 】 RCT：胆固醇的逆转运 【胆固醇合成抑制剂胆固醇合成抑制剂介绍】介绍】 作用机制作用机制: :麦文酸麦文酸转转化成焦磷
11、酸法尼化成焦磷酸法尼酯酯后，一部分后，一部分经鲨烯经鲨烯 合成合成酶酶（squalene squalene synthasesynthase）催化生成催化生成鲨烯鲨烯 ，再在，再在鲨烯鲨烯 加氧加氧酶酶（squalene squalene epoxidaseepoxidase）的作用下生成的作用下生成2,32,3氧化氧化鲨鲨 烯烯，然后再，然后再经鲨烯环经鲨烯环 化化酶酶（squalene squalene cyclasecyclase）的作用的作用 ，多步反，多步反应应生成羊毛固醇，而后再合成胆固醇。抑制生成羊毛固醇，而后再合成胆固醇。抑制该该 系列系列过过程中程中鲨烯鲨烯 相关相关酶酶的活
12、性是降低胆固醇水平的另一的活性是降低胆固醇水平的另一 条途径。条途径。 药物分类药物分类: : 1 1 鲨烯合成酶抑制剂鲨烯合成酶抑制剂 2 2 鲨烯加氧酶抑制剂鲨烯加氧酶抑制剂 3 3 鲨烯环化酶抑制剂鲨烯环化酶抑制剂 代表药物代表药物: :CP-458003CP-458003 FR-194738FR-194738 LF05-0038LF05-0038 等等, ,目前正处目前正处 在动物实验中在动物实验中 Back 【ACEIACEI介绍】介绍】 作用机制作用机制: :血管紧张素血管紧张素能引起人平滑肌细胞肥大，并可能引起人平滑肌细胞肥大，并可 增加离体培养的小鼠动脉平滑肌细胞的血小板源生长
13、因子增加离体培养的小鼠动脉平滑肌细胞的血小板源生长因子 的表达，从而刺激平滑肌细胞的增生，并直接刺激血管增的表达，从而刺激平滑肌细胞的增生，并直接刺激血管增 生。因此从理论上讲，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧生。因此从理论上讲，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧 张素受体拮抗剂有重要的抗动脉粥样硬化作用。张素受体拮抗剂有重要的抗动脉粥样硬化作用。 作用机理作用机理: : （1 1）抑制炎症反应；）抑制炎症反应； （2 2）保护血管内皮；）保护血管内皮； （3 3）抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移；）抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移； （4 4）增加斑块的稳定性。）增加斑块的稳定性。 Back 【钙拮抗
14、剂钙拮抗剂介绍】介绍】 作用机制作用机制: :钙离子过多被摄取进入动脉壁，导致细胞增生钙离子过多被摄取进入动脉壁，导致细胞增生 和弹力纤维钙化，其钙化程度与动脉粥样硬化斑块的严重和弹力纤维钙化，其钙化程度与动脉粥样硬化斑块的严重 性明显相关。性明显相关。 钙拮抗剂抗动脉粥样硬化的作用钙拮抗剂抗动脉粥样硬化的作用: : 1. 1.降低内皮渗透性，减少脂类进入动脉壁，减少泡沫细胞降低内皮渗透性，减少脂类进入动脉壁，减少泡沫细胞 的生成；的生成； 2. 2.减少平滑肌细胞增生向内膜游移，减少巨噬细胞形成，减少平滑肌细胞增生向内膜游移，减少巨噬细胞形成， 减少血小板聚集；减少血小板聚集； 3. 3.减
15、少钙在血管壁沉积。减少钙在血管壁沉积。 代表药物代表药物: :硝苯地平、尼莫地平、地儿硫卓、维拉帕米、硝苯地平、尼莫地平、地儿硫卓、维拉帕米、 依拉地平等均显示有较好的抗动脉粥样硬化作用。依拉地平等均显示有较好的抗动脉粥样硬化作用。 Back 【二十碳五烯酸和其他降血脂药二十碳五烯酸和其他降血脂药介绍介绍 】 作用机制作用机制: :二十碳五烯酸二十碳五烯酸( (EPA)EPA) 有调血脂、抗血小板聚集有调血脂、抗血小板聚集 、降低血液黏度、延长出血时间、抗血栓、增加红细胞可、降低血液黏度、延长出血时间、抗血栓、增加红细胞可 变形、扩张血管、抑制白细胞在动脉内膜的黏附等作用，变形、扩张血管、抑制白细胞在动脉内膜的黏附等作用， 长期服用能预防动脉粥样硬化斑块的形成，并可使已形成长期服用能预防动脉粥样硬化斑块的形成，并可使已形成 的斑块消退，从多方面发挥抗的斑块消退，从多方面发挥抗AsAs的效应。还可使白细胞表的效应。还可使白细胞表 面白三烯含量减少，减少血小板与血管内皮反应，抑制血面白三烯含量减少，减少血小板与血管内皮反应，抑制血 小板活化因子和血小板衍生物的生长因子的产生，阻止移小板活化因子和血小板衍生物的生长因子的产生，阻止移 植血管壁的增厚，有预防血管再造术后再梗死的作用。植血管壁的增厚，有预防
