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1、寄生虫在肿瘤治疗的研究概论2014181622004 蔡永睿【摘要】近年来，随着生活水平的提高，以及其他疾病的治愈率逐渐提高，癌症成为了久攻不下的医学难题，从曾经的手术疗法到化学、放射疗法再到带瘤生存治疗模式，多学科融合交叉的生物综合治疗成为新的研究潮流。本文从寄生虫方面罗列综述近年来国内外对于寄生虫治疗肿瘤的研究进展以及研究展望。【关键词】肿瘤 免疫 寄生虫当前中国恶性肿瘤（文中的“肿瘤”皆指恶性肿瘤）防治工作正面临严峻的挑战，1989-2008 年恶性肿瘤的发病率处于明显上升趋势，特别是近些年增长尤为显著1。数据显示仅2012年肿瘤发病率就为285.91/10 万，平均每分钟有6 人被确诊
2、为恶性肿瘤2。其中，青壮年肿瘤发病率呈上升趋势3。从死亡率来看，肿瘤和心脑血管疾病一直居各类疾病死亡率前2 位，每年因癌症死亡高达270 万例4。目前，抗肿瘤研究十分迫切，流行病学研究发现，某些寄生虫与肿瘤有着密切联系5，一方面，有些寄生虫可以致癌，如华支睾吸虫病能引起肝胆管癌6、皮肤型利什曼原虫病能引起皮肤癌7、隐孢子虫病能引起消化道癌8，而某些寄生虫，如疟原虫、弓形虫等可抗肿瘤生长；另一方面，一些抗肿瘤药物也具有抗寄生虫的效果。从全球来看，在蠕虫流行区，一些肿瘤（如乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌）的患病率呈现较低的水平9。由此可见，寄生虫的研究有可能为抗肿瘤的研究提供新思路。1.寄生虫抗肿瘤的相
3、关理论进展2.1通过调节宿主免疫应答抗肿瘤部分寄生虫可以选择性攻击并激发与肿瘤相关的抗原提呈细胞，引发CD8+细胞主导的免疫应答并以此产生抗肿瘤的作用。有研究发现，卵巢癌的发生与卵巢癌微环境中CD11c+抗原递呈细胞功能受到抑制有关。当卵巢癌患者感染尿嘧啶营养缺陷型刚地弓形虫后，卵巢癌微环境中受到抑制的CD11c+抗原递呈细胞会转变为活化型，增加了T 细胞受体协同刺激分子CD80和CD86 的表达水平，CD11c+抗原提呈细胞重新获得了抗原递呈能力，启动CD8+T 细胞特异性应答，引起效应T 细胞的抗肿瘤免疫应答，进而增强了对卵巢癌细胞的抑制效果10。肺癌是中国恶性肿瘤死亡率中排名前2位，而肺
4、癌患者感染疟原虫后，可通过提高宿主免疫应答而在一定程度上可抑制肺部肿瘤的发展。比如，疟原虫感染Lewis 肺癌小鼠后，能诱发小鼠的固有免疫应答和获得性免疫应答， 抑制小鼠肺癌细胞生长11。约氏疟原虫非致死株可诱导信号转导和转录活化因子l 和3 的激活12，在恶性肿瘤发生中，STATl 和STAT3 是细胞信号转导中的关键蛋白，两者经磷酸化活化后（pSTAT1 和pSTAT3） 对免疫系统功能调节起关键作用。约氏疟原虫非致死株可能通过提高肿瘤组织的pSTAT1 与pSTAT3 的比值，下调调节性T 细胞浓度，增强靶向肿瘤的细胞毒T 淋巴细胞反应等途径抑制肺癌细胞的生长。2.2寄生虫调节肿瘤细胞的
5、生长与凋亡13-19近年来，有许多研究表明弓形虫培养上清可致抑制巨噬细胞生长并致其凋亡，并对各类肿瘤细胞具有抑制生长和促进凋亡的作用。在此仅详举几例。2.21对胃癌细胞的抑制研究刚地弓形虫速殖子培养上清液可以对人胃癌细胞BGC-823的生长起抑制作用，采取不同浓度弓形虫速殖子培养上清液与人胃癌细胞BGC-823共培养，并用CCK-8法检测BGC-823 细胞增殖抑制率。结果表明，弓形虫速殖子浓度越高， 作用时间越长， 其培养上清对BGC-823 细胞的增殖抑制作用越明显。并且流式细胞仪检测细胞周期结果显示，随弓形虫速殖子浓度的增加，其培养上清液所培养的细胞G0/G1期比例升高， S 期比例降低
6、，PI 值随之降低。表明可能通过上调p53 蛋白和下调Bcl-2 蛋白表达，引起人胃癌BGC-823 细胞的凋亡。2.22对人体白血病细胞的抑制研究研究取培养至对数生长期的K562 细胞与弓形虫速殖子作用48 h, 用四甲基氮噻唑蓝（MTT）法检测其对K562细胞增殖的抑制作用；荧光显微镜、琼脂糖凝胶电泳及流式细胞仪检测细胞凋亡。结果不同浓度弓形虫速殖子作用48h，对K562 细胞增殖的抑制率依次增加。各实验组吸光度（A490）与对照组比较差异均有统计学意义（t=3.606 及5.918，P0.05；t=9.171、7.841、7.067，P0.01）。荧光显微镜观察实验组培养的K562 细胞
7、，出现细胞核固缩及凋亡小体。而对照组未出现凋亡小体。琼脂糖凝胶电泳见DNA 梯形条带。流式细胞仪检测到细胞凋亡峰（48 h），上述不同浓度弓形虫速殖子诱导K562 细胞凋亡数分别占总数比例渐大。研究表明弓形虫速殖子对体外培养K562 细胞增殖有明显的抑制作用，并可诱导K562 细胞凋亡。2.23对肝癌细胞的抑制研究采用刚地弓形虫RH 株培养上清与肝癌HepG2细胞共培养的方法，以流式细胞仪检测细胞凋亡率和细胞内钙离子浓度(Ca2+i), Western -blot 检测凋亡HepG2 细胞内Caspase -3 的表达。得到结果表明弓形虫培养上清液能抑制HepG2 细胞株增殖和诱导其凋亡, 且
8、呈时间剂量依赖性,最终得出刚地弓形虫培养上清液能够抑制肝癌HepG2 细胞增殖, 并且推测其诱导HepG2 细胞凋亡可能与细胞内钙离子浓度上调和aspase-3 的表达增强相关。2.3抗寄生虫药物靶点已成为发现和设计新型抗癌药靶的重要途径KennethE等 20 发现有许多具有抗丝虫的药物也同时具有抗癌作用。在比较了79种可能抗丝虫微丝蚴的化学药物中有8种显示了抗癌活性。虽然现在人们还不清楚这些抗寄生虫药物具有抗癌活性的真正原因, 但肿瘤细胞和非洲锥虫之间存在相似的代谢途径也许可以很好地解释这一现象20-22 。已鉴定了来自锥虫23 、杜氏利什曼原虫 24-25 、Crithidia fasc
9、iculate26 、疟原虫27 、贾第虫28 , 随后又在布氏锥虫和恶性疟原虫中分离到编码TopoII的基因29 编码蛋白的分子量大约分布在137到160 kD之间。Topo是一种调整DNA拓扑结构的核酶, 几乎在所有DNA代谢过程中发挥重要作用, 已成为抗癌药物的重要作用靶点。此外，正是寄生虫与肿瘤有相似的生命特征，某些药物才具有抗肿瘤和抗寄生虫的双重作用。因此，抗寄生虫药物作用机制的研究进展，可促进抗肿瘤药物的研究。2.寄生虫抗肿瘤的展望2.1虽然近年来对于寄生虫在抗肿瘤治疗方面的研究进展较快，范围较广，但缺乏正真的临床验证，考虑到寄生虫自身致癌性的一面，未来应更多的研究寄生虫在激发免疫
10、系统的机制以及基于寄生虫的靶向抗癌药物的研究。2.2利用寄生虫抗肿瘤， 丰富了肿瘤生物治疗的理论和方法， 特别是在动物实验中所体现出的寄生虫抗肿瘤效果， 表明用寄生虫抗肿瘤的研究具有重要意义。目前此类研究尚处于动物实验阶段， 还存在一些问题： 医疗实验中的伦理问题， 寄生虫以及肿瘤致病机制的相似性研究仍待深入， 寻找和选择抗肿瘤合适的寄生虫载体， 寄生虫治疗的生物安全性等问题。总之， 在现有抗肿瘤方法仍不完善的今天， 利用寄生虫抗肿瘤有可能为肿瘤治疗领域带来新的突破。参考文献：1陈万青，赵平，赫捷，等. 1989-2008 年中国恶性肿瘤发病趋势分析J. 中华肿瘤杂志，2012，34（7）：5
11、17-524.2赵平. 中国癌症流行与对策J. 医学研究杂志，2013，42（10）：3.3张梅，王立东. 关于恶性肿瘤年轻化的思考J. 医学与哲学，2006，27（10）：46-47.4舒彦松. Desmosdumontin C. 芳香A 环衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性评价D.合肥：安徽医科大学，20135 Mandong BM，Ngbea JA，Raymond V. Role of parasites in cancerJ. Niger J Med，2013，22（2）：89-92.6Huang Y，Chen W，Wang X，et al. The carcinogenic liver
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