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1、第十一章 全身炎症反应综合征与多器官功能障碍衰竭一、教学目的及要求1、掌握SIRS、CARS、MODS、MSOF、败血症等重点概念。2、掌握SIRS的发病机制。3、掌握SIRS的判断标准。4、掌握MODS的分型，熟悉MODS的发展过程。5、了解SIRS和MODS的防治原则和实验性治疗进展。二、重点与难点（一）MODS的临床特征 对于MODS的临床特征，Deitch 曾经作过很好的描述：衰竭的器官并不直接来自原发伤；从原发伤到发生器官衰竭在时间上有一大的间隔；并非所有病人都有细菌学的证据；30%以上病人临床及尸检中无病灶发现；明确并治疗感染未必能改善病人的存活率。这些描述很好地概括了全身炎症反应
2、所造成的器官损伤的特点。 除了表现出各受累器官相应的临床症状外，MODS还具有以下较普遍的临床特征：1、两次打击的发病形式 大多数创伤后MODS患者在发病过程中经历了创伤性休克和失控炎症两次打击或应激过程，而从首次打击到再次打击导致器官功能障碍时间上常有几天或数周的间隔，表现出所谓“双相迟发”的临床特征。典型的MODS患者病史上往往在原发打击的过程中，经历了较长时间的低血容量休克和恢复血容量后的再灌注损伤，也常有复苏延迟或不完全的情况。经抢救从第一次打击中存活的患者，病情可出现一个相对稳定期，此期体循环血液动力学指标相对平稳，但可存在胃肠道缺血（隐性代偿性休克）、代谢障碍及轻中度的炎症反应，更
3、重要的是体内的免疫系统已被激活。数天或数周后，患者在经历了第二次打击（常见于创面、腹腔或肺部感染、肠源性感染、导管菌血症或治疗不当等），使体内已处于激活状态的免疫系统发生过激反应而出现以高代谢、高动力循环为特征的SIRS的相关症状，最终进展为器官功能障碍，以至衰竭。2、全身炎症反应综合征（1）过度的炎症反应 正常机体在受到各种致伤因子作用后，可表现出炎症反应和免疫应答。若反应适度对机体是有保护作用的。但在SIRS和MODS时，由于致伤因子过于强大或应激时间持续过长，导致多种炎性介质及细胞因子的失控性释放，这种超常剧烈的炎症反应将对正常组织器官造成严重的损伤。（2）持续高代谢状态 MODS时，高
4、代谢实际上是机体代谢对过度炎症的反应。其代谢模式有以下三个突出的特点：持续高代谢 表现为高耗氧量，氧耗与氧供依赖，通气量增加，基础代谢率可达到正常2倍以上，且不能通过减少活动而使代谢率下降。三大营养物质代谢途径异常 在饥饿的时候，机体主要通过分解脂肪来获取能量。但在MODS时，尤其是败血症引起时，机体是通过大量分解蛋白质来获取能量；此时糖的利用受到限制；脂肪利用早期增加，后期下降。机体的蛋白库是骨骼肌，因此蛋白质消耗的主要是肌蛋白，临床上可见患者肌肉组织消瘦。对外源性补充营养反应差 从外源性补充营养并不能有效阻止MODS患者自身的高消耗，提示高代谢对自身具有“强制性”，故有学者称其为“自噬代谢
5、（auto-cannibalism）”。 高代谢可以造成严重的后果，首先，高代谢造成的蛋白质营养不良将严重损害器官的结构和功能；其次，支链氨基酸与芳香族氨基酸失衡可使后者竞争性进入中枢神经系统形成假性神经递质，进一步导致神经传导冲动的紊乱；再次，高代谢和循环系统功能紊乱往往造成氧供和氧需的矛盾，从而使机体细胞处于缺氧状态引发细胞的功能代谢障碍。 高代谢的发生主要与炎性介质的生物学作用有关。如TNF-、IL-1等均有强烈的促蛋白质分解的活性。（3）高动力循环状态 循环系统是MODS时最易受累的系统之一。高动力循环状态，实质上是心血管系统对全身感染和过度炎症反应的一种反应。大多数患者在病程的早、中
6、期都会表现为“高排低阻”的高动力型循环状态。此时患者的心脏指数可高于正常，常达10L/(min*m2),甚至更高;外周阻力很低，继而可造成难治性低血压。此外，常伴有高乳酸血症、动-静脉氧梯度降低等，说明存在外周组织摄氧障碍，并常有胃肠道的缺血、缺氧。到后期则因心衰而转化为“低排高阻”以至循环衰竭。虽然处于高动力循环状态，但该类患者仍普遍存在心功能损害，高心输出量主要是通过增加心率获得的，而每搏指数却常低于正常。高动力循环状态的持续时间视病情发展和心功能状态而不同，若病情改善则趋向正常；年轻患者可贯穿整个病程直至死亡，其循环衰竭为外周性而非心源性；老年患者则可因心功能衰竭而较早陷入低动力循环状态
7、。 3、多系统器官功能障碍 在MODS发展过程中，系统或器官功能障碍的顺序常具有一定的规律性。在临床上肺脏往往是观察到的衰竭发生最早及发生率最高的器官，这可能与肺本身的解剖学特点有关，它比较脆弱而易受各种致伤因子打击，此外还与其便于观察和监测等因素有关。肺功能障碍导致全身器官氧输送减少，组织细胞氧代谢障碍，从而促发MODS。近年来研究发现，胃肠道功能在MODS发病早期就受损或衰竭。胃肠道是全身最大的细菌和内毒素库，肠屏障功能受损可引起肠道细菌移位和门静脉内毒素血症，从而激活肝脏单核-巨噬细胞系统，启动全身炎症反应。随着病情进展，常可相继出现肝肾衰竭，而心血管或血液系统衰竭通常是MODS的终末表
8、现。 除了上述特征，MODS还具有以下特点：（1）MODS在病理学上缺乏特异性，主要表现为广泛的急性炎症反应，如炎细胞浸润、组织细胞水肿等。（2）MODS往往来势凶猛，病情发展急剧，迄今的治疗措施对其效果很差，因此，死亡率很高。（3）MODS虽然十分凶险，但其本质是一种全身炎症损伤，因此，只要能有效阻抑炎症的发展，就有希望逆转，而且一旦治愈，临床上一般不会遗留器官损伤的后遗症或转入慢性病程。（二）内毒素在MODS中的“扳机”作用1、内毒素的特点及生物学活性 内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁的最外层结构，其主要化学成分为脂多糖（lipopolysaccharide, LPS），系类脂、多糖及蛋白质的复
9、合物。LPS由三部分组成：外层为O特异性多糖链，为细菌的特异性抗原；中层为R核心多糖，R-多糖为细菌类属共同的抗原；内层为类脂A，它是LPS的生物活性中心。虽然内毒素的毒性作用和强度随菌种而异，但因各类属的类脂A基本结构相似，因此不同革兰氏阴性菌感染时，有内毒素引起的机体反应及临床表现十分相象。 内毒素的生物学活性多种多样，参与了机体的众多病理生理反应过程。主要包括以下几方面：激活中性粒细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞等合成及释放一系列炎症介质（如TNF-、IL-1等）、蛋白酶类等，介导体内多种组织、细胞的损伤；促进血小板凝集，激活凝血、纤溶系统，从而触发DIC；通过激活补体、促进B淋巴细胞分裂
10、、诱导干扰素等影响免疫系统；引起机体的一系列病理生理改变：如发热、血压降低、高代谢和局部过敏反应（Shwartzman）等。这些效应主要是通过脂多糖与细胞表面的受体结合后产生的。2、内毒素血症与感染、免疫的关系 内毒素血症与细菌感染关系密切。事实上，在临床败血症中，内毒素常常与细菌协同致病，两者可同时并存，但有时血液内毒素检测呈阳性，而细菌血培养可出现阴性反应，这提示内毒素血症也可单独存在。研究表明，严重创伤、休克、手术应激后肠源性内毒素血症出现的时间往往要早于菌血症的发生，细菌内毒素对肠源性感染有促进作用。其病理机制可能是通过破坏肠粘膜机械性屏障及提高肠粘膜的通透性所致。应用电镜组化及冷冻蚀
11、刻技术观察到，内毒素可破坏连续上皮细胞之间的紧密连接组织，使细胞间通道异常开放，肠粘膜对肠腔内细菌和内毒素的通透作用增强。内毒素还与创伤后全身播散性感染的发生有密切关系。血浆中内毒素含量越高，播散性细菌感染就越易发生。 研究表明，内毒素在机体免疫抑制中扮演着重要的“角色”。严重创伤、感染患者的细胞免疫抑制主要表现为：外周血淋巴细胞在体外对细胞促有丝分裂因子的刺激反应降低，Th/Ts比例降低，B淋巴细胞分泌抗体能力减弱等。其作用机制可能主要包括以下几方面：激活单核-巨噬细胞系统合成、释放大量PGE2，通过PGE2的免疫下调作用引起多方面的抑制效应。直接或间接作用导致单核细胞提呈表达抗原能力降低，
12、并抑制中性粒细胞趋化性受体的表达。激活单核-巨噬细胞系统诱生TNF-、IL-1等细胞因子，介导或协同产生对机体防御机能及多器官的损害效应。经替代途径活化补体，生成多种补体裂解产物，发挥趋化因子及过敏毒素等作用。3、内毒素与多器官损害的关系 MODS常继发于严重感染，因此历史上曾有学者称其为脓毒综合征。近年来，许多学者对MODS的感染机制进行了大量的研究，普遍认为感染时内毒素在MODS发生中起着“扳机”作用。他们认为，内毒素进入机体循环后，通过激活补体、血管激肽系统、凝血纤溶系统等启动“瀑布效应”，导致内毒素休克、末梢循环障碍、组织灌流减少、细胞缺氧及机能失调，进一步发展引起MODS甚至MSOF
13、。 下面介绍一下内毒素与多器官损害的关系及其作用机制。（1）内毒素与胃肠道损害 众多研究表明，外科应激状况下循环中内毒素可来源于肠道，且内毒素血症与肠粘膜损害之间存在一正反馈效应。采用内镜在严重败血症或MODS患者观察到糜烂性胃炎的发生率几乎达100%，肠粘膜亦有病变。实验证明，内毒素攻击后最初表现为粘膜毛细血管扩张，间质水肿与出血，微循环障碍导致细胞内溶酶体受损及蛋白酶释放，细胞变性、坏死。此外，粘膜细胞能量代谢下降、H+逆相弥散，加之酶的活化及自由基、前列腺素类、缓激肽类介质的作用，进一步加重粘膜细胞损害，出现粘膜溃疡，甚至出血。胃肠粘膜屏障的破坏反过来又促使大量细菌和内毒素穿过胃肠粘膜，
14、进入血循环，再作用于全身各个组织、器官引起损害。（2）内毒素与肺损害 临床资料表明，内毒素所致多器官损害，往往首先累及肺脏。其机制可能是：内毒素可以直接损伤内皮细胞，引起细胞结构和通透性的改变。此外，尚可通过激活补体途径和诱导细胞因子的产生而致肺损伤。细菌和内毒素通过替代途径激活补体产生C3a、C5a，吸引白细胞在肺血管内聚集、活化，进一步释放许多引起内皮细胞损害的次级活性介质，主要有氧自由基、蛋白酶、血小板活化因子、溶酶体酶、花生四烯酸代谢产物等。通过微血管内皮细胞表面黏附分子的表达促进白细胞的黏附与聚集，对肺毛细血管、肺泡组织产生毒性作用，导致广泛微血栓形成、微循环障碍，出现肺水肿甚至肺功
15、能不全。同时，内毒素可直接激活单核-巨噬细胞系统，合成、释放多种细胞因子（如TNF-、IL-1等），作用于微血管内皮细胞，进一步加剧肺损害。（3）内毒素与肝损害 肝脏是内毒素清除和解毒的主要部位，也是体内遭受内毒素攻击的首要器官。各种致伤因素（如胃肠疾患、缺血、免疫低下、肠道菌群失调等）促使肠源性细菌与内毒素吸收、移位，经门静脉、淋巴系统进入体循环，这些感染因素一方面可直接损害肝细胞或通过枯否细胞介导肝细胞损伤；另一方面能通过单核巨噬细胞释放大量炎症介质诱发全身炎症反应，共同导致器官灌流障碍，影响蛋白质合成与能量代谢，最终出现严重败血症、MODS、甚至死亡。（4）内毒素与肾损害 肾是内毒素攻击的早期靶器官之一。研究表明，内毒素可直接作用于肾脏，肾内皮细胞可能是内毒素攻击的原始靶细胞。内毒素血症伴发肾功能衰竭时，肾小球滤过率下降的发生机制还不清楚，可能是内毒素促使机体发生Shwartzman反应，通过血管活性物质作用致肾小管周围毛细血管内纤维蛋白沉淀及血管栓塞，甚至肾小管、肾皮质急性坏死而发生严重的功能障碍。（5）内毒素与心肌损害 通过狗离体心实验证实，MODS时心衰发生的机制并非心肌抑制因子（MDF）引起，而是内毒素对心肌的损伤，其中内毒素能使冠脉血流量减少，总冠脉血管阻力下降，在心衰发生中具有重要意义。另据报道，心肌收缩性能的抑制与不可逆性败血症休克有关，而这种抑
