《线粒体遗传病课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《线粒体遗传病课件（56页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、Chapter 6线粒体遗传病 Mitochondrial disorders2024/9/211复习相关知识复习相关知识线粒体2024/9/2121894,found in animal cell.发现及命名2024/9/2131897 , Benda-mitochondrion2024/9/214外膜外膜内膜内膜基质腔基质腔膜间腔膜间腔结 构2024/9/215功 能2024/9/216线粒体DNA (mitochondria DNA, mtDNA)Nass鸡卵母细胞鸡卵母细胞剑桥序列剑桥序列2024/9/217线粒体蛋白质线粒体合成：线粒体合成：mtDNA转转录录13种种mRNA，翻译成
2、翻译成13种蛋白质，都是呼吸链种蛋白质，都是呼吸链或或ATP酶复合物的亚单酶复合物的亚单位。位。核核-质系统合成：质系统合成：线粒体线粒体内内1000多种蛋白质绝大多多种蛋白质绝大多数是核基因编码，在细胞数是核基因编码，在细胞质中的游离核糖体合成，质中的游离核糖体合成，输入到线粒体内。输入到线粒体内。2024/9/218解折叠解折叠跨跨 膜膜再折叠再折叠切导肽切导肽2024/9/219线粒体遗传病z由于由于mtDNA 结结构或功能异常所构或功能异常所导致的疾病称为导致的疾病称为线粒体遗传病线粒体遗传病。线粒体的结构、功能发线粒体的结构、功能发生变化导致的疾病。包生变化导致的疾病。包括括mtDN
3、A、核、核DNA及线及线粒体本身的病变。粒体本身的病变。2024/9/2110Outline mtDNA的结构特点与遗传特征的结构特点与遗传特征mtDNA突变与人类疾病突变与人类疾病2024/9/2111第 一 节mtDNA的结构特点与遗传特征zmtDNA的结构特点的结构特点zmtDNA的遗传特征的遗传特征2024/9/212024/9/211212形态特点形态特点复复制制特特点点序列特点序列特点结构特点2024/9/2113形态特点形态特点双链双链环状环状闭合闭合裸露裸露2024/9/2114序列特点序列特点1656937紧密紧密D环环mtDNA唯一的唯一的非编码序列非编码序列2024/9/
4、2115复制特点复制特点back自我复制自我复制不同步复制不同步复制D环复制环复制2024/9/2116半自主性半自主性突变率高突变率高母系遗传母系遗传阈值效应阈值效应复制分离复制分离遗传密码遗传密码不相同不相同遗传特征2024/9/2117mtDNA又称为第又称为第25号号染色体染色体，也称为，也称为M染染色体，色体，能自我复制、能自我复制、转录和翻译。转录和翻译。v需需依赖于核依赖于核DNA编码编码的蛋白质，如相关细胞的蛋白质，如相关细胞器的结构蛋白，整个过器的结构蛋白，整个过程中所需要的酶等。程中所需要的酶等。半半 自自 主主 性性2024/9/2118密码子密码子 核核DNA mtDN
5、A UGA 终止终止 色氨酸色氨酸 AGA, AGG 精氨酸精氨酸 终止终止 AUA 异亮氨酸异亮氨酸 甲硫氨酸甲硫氨酸 AAA 赖氨酸赖氨酸 天冬酰胺天冬酰胺 CUU,CUC 亮氨酸亮氨酸 苏氨酸苏氨酸遗传密码不相同遗传密码不相同2024/9/2119maternal inheritance ：受受精时精子只提供核精时精子只提供核DNA，受精卵中的线粒体全部来受精卵中的线粒体全部来自卵子，即个体自卵子，即个体mtDNA来来自母系。自母系。母系遗传母系遗传2024/9/2120母系遗传母系遗传2024/9/2121mtDNA自主复制，不依赖于核自主复制，不依赖于核染色体而将复制后的染色体而将复
6、制后的DNA随机随机分配分配到子细胞中去。到子细胞中去。有的细胞含有的细胞含野生型野生型mtDNA的线粒体的线粒体比例高比例高，有的则含有的则含高比例突变型高比例突变型线粒体。线粒体。复制分离复制分离2024/9/21222024/9/2123遗传瓶颈genetic bottleneck：在细在细胞成熟过程中，胞成熟过程中，线粒线粒体数目锐减体数目锐减的现象。的现象。卵母细胞中约有卵母细胞中约有10万万个线粒体，成熟过程个线粒体，成熟过程中，剩余中，剩余10-100个。个。例如例如胚胎早期，线胚胎早期，线粒体再繁殖达粒体再繁殖达到到1万万或更多。或更多。2024/9/21242024/9/21
7、25 纯质性细胞纯质性细胞(homoplasmy) ：细胞中细胞中所有线粒体带有相同的所有线粒体带有相同的野生型或突变型野生型或突变型mtDNA。杂质性细胞杂质性细胞(heteroplasmy) ：细胞细胞内同时含有突变型和野内同时含有突变型和野生型生型mtDNA的线粒体。的线粒体。阈值效应阈值效应2024/9/21262024/9/2127杂质性个体是否发生线粒体病杂质性个体是否发生线粒体病细胞中突变型和细胞中突变型和野生型线粒体的野生型线粒体的比例。比例。决定于决定于阈值阈值(threshold)：影响细胞对影响细胞对能量需求的最小的突变型线能量需求的最小的突变型线粒体的比例。粒体的比例。
8、2024/9/2128阈值效应threshold effects:突变型突变型DNA达到一定数量达到一定数量(阈值阈值)才才引起细胞的功能障碍。引起细胞的功能障碍。在某些线粒体遗传病的在某些线粒体遗传病的家系中，有些个体起初家系中，有些个体起初不发病，到不发病，到一定年龄一定年龄才才出现临床症状出现临床症状。例例 如如2024/9/2129vmtDNA不与组蛋白结合不与组蛋白结合v线粒体内缺乏线粒体内缺乏DNA修复系统修复系统v处于高自由基环境处于高自由基环境v无内含子，直接攻击基因无内含子，直接攻击基因突变率约为核突变率约为核DNA的的10倍倍以上。以上。个体间个体间mtDNA 序列序列差异
9、大，平均每差异大，平均每1000bp 有有4个不同。个不同。原原 因因后后果果back突变率高突变率高2024/9/2130第二节 mtDNA突变与人类疾病z线粒体基因突变类型线粒体基因突变类型z线粒体遗传病线粒体遗传病LHONMERRFMELASKSS2024/9/212024/9/213131 线粒体基因突变类型 碱基突变AGU丝氨酸；丝氨酸；GGU甘氨酸；甘氨酸；均为均为tRNA突变；突变；与线粒体肌病相关；与线粒体肌病相关；2024/9/2132缺失、插入突变缺失：缺失：多见，指多见，指mtDNA的部分丧失，的部分丧失，常引起眼肌病。常引起眼肌病。插入：插入：指多余的指多余的mtDNA
10、以数以千计的以数以千计的核苷酸插入基因。核苷酸插入基因。2024/9/2133mtDNA拷贝数目突变z该种突变该种突变不常见不常见；zmtDNA拷贝数目大大拷贝数目大大低于低于正常；正常；z见于一些见于一些致死性致死性婴儿疾病中。婴儿疾病中。back2024/9/2134Leber遗传性视神经病遗传性视神经病 (MIM535000)Leber Hereditary Optic Neuropathy, LHON:为为一一种种罕罕见见的的眼眼部部线线粒粒体体疾疾病病，是是被被证证实实的的第第一一种种母母系系遗遗传传疾病。疾病。 常见线粒体遗传病 2024/9/2135v发病年龄多在发病年龄多在20
11、-30岁。发病岁。发病率男率男:女女 = 5:1，原因不详。，原因不详。v患者首先患者首先中央视力中央视力丧失，周丧失，周围视力仍存在；随后发生两眼围视力仍存在；随后发生两眼同时或相继出现无痛性失明。同时或相继出现无痛性失明。v视乳头盘和全部血管膨胀、视乳头盘和全部血管膨胀、颜色苍白、视乳头水肿，中心颜色苍白、视乳头水肿，中心暗点消失。暗点消失。临床症状2024/9/2136发病机理呼吸链酶复合物基呼吸链酶复合物基因错义突变致呼吸因错义突变致呼吸链功能受阻。链功能受阻。MTND4*LHON11778AMTND1*LHON3460AMTND6*LHON14484C2024/9/2137MT ND
12、4*LHON 11778A线粒体线粒体DNA突变突变NADH脱脱氢酶氢酶疾病名疾病名疾病名疾病名称简写称简写称简写称简写1177811778位碱基发生位碱基发生位碱基发生位碱基发生GAGA的点突变的点突变的点突变的点突变2024/9/213811778 AMTND4*LHON11778A：占占50-70%。编码。编码NADH脱氢酶亚脱氢酶亚单位单位4(ND4)中第中第340位的位的精精氨酸变为组氨酸，氨酸变为组氨酸，降低其降低其关联底物的氧化作用效率，关联底物的氧化作用效率，影响产能。影响产能。2024/9/2139z突变多为突变多为同质性。同质性。z杂质性家族中个体细胞中突变杂质性家族中个体
13、细胞中突变mtDNA超过超过70时时发病。发病。遗传特性back2024/9/2140MERRF综合征(MIM545000)z肌阵挛癫痫和破碎红纤维病：肌阵挛癫痫和破碎红纤维病：一种线粒体脑肌病，一种线粒体脑肌病，具有具有多系统紊乱多系统紊乱的症状。的症状。 肌阵挛性癫痫肌阵挛性癫痫的短暂发作，共济失调，的短暂发作，共济失调，感觉神经性听力丧失，感觉神经性听力丧失，耳耳聋，轻度聋，轻度痴痴呆呆，脊髓神经退化，脊髓神经退化，肌细胞肌细胞减少引起减少引起的扩张性的扩张性心肌心肌病，病，肾肾功能异常等。功能异常等。临床表现临床表现2024/9/2141典典型型为为8344bp突突变变，即即MTTK*
14、MERRF8344G，导导致致tRNALys改改变变，减减少少了了线线粒粒体体蛋蛋白白质质的的整整体体合合成成水水平平，使使氧氧化化磷磷酸酸化化成成分分含量降低含量降低。发病机理2024/9/2142MT T K*MERRF 8344 G线粒体线粒体突变突变赖氨酸赖氨酸疾病名疾病名疾病名疾病名称简写称简写称简写称简写发生发生发生发生AGAG的突变的突变的突变的突变突变位点突变位点突变位点突变位点tRNAtRNA基因基因基因基因2024/9/2143Ragged Red Fibersz破碎的肌红纤维：破碎的肌红纤维：大量的团大量的团块状异常线粒体聚集在肌细块状异常线粒体聚集在肌细胞中，电子传导链
15、中复合物胞中，电子传导链中复合物的特异性染料能将其染成的特异性染料能将其染成红色。红色。细胞学表现2024/9/2144z是否出现症状与两个因素相关是否出现症状与两个因素相关遗传特性mtDNA突变比率突变比率年年 龄龄2024/9/2145年龄年龄越大越大，线粒体功能，线粒体功能越差越差，较低的突变型，较低的突变型线粒体比率便达不到组织的需能阈值。线粒体比率便达不到组织的需能阈值。back突变型线粒体突变型线粒体95%时时才才出现全部症状，出现全部症状，85%时仍表型正常。时仍表型正常。20岁岁突变型线粒体突变型线粒体63%时时就就表现中度症状，表现中度症状，在在85%时表现严重时表现严重症状
16、。症状。60岁岁2024/9/2146MELAS综合征(MIM540000)Mitochondrial Encephala myopathy with Lactic Acidosis and Stroke-like episodes线粒体脑病肌病伴乳酸中毒及中风样线粒体脑病肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征。发作综合征。2024/9/2147临床症状复发性休克，共济失调，痴呆；复发性休克，共济失调，痴呆；肌肉组织病变，肌阵挛，眼外肌无力或麻痹；肌肉组织病变，肌阵挛，眼外肌无力或麻痹；乳酸中毒；乳酸中毒；中风；中风；2024/9/2148该突变使该突变使tRNAleu发生结构改变，降低了转发生结构
17、改变，降低了转录活性，并改变了线粒体录活性，并改变了线粒体rRNA和和mRNA转录转录的比例的比例。 发病机理MTTL1*MELAS3243G两个两个 tRNAleu 基因基因之一发生碱基突变之一发生碱基突变2024/9/2149大量形态异常的线粒体聚集：大量形态异常的线粒体聚集：位于脑和肌肉的位于脑和肌肉的小动脉和毛细血管壁中。小动脉和毛细血管壁中。乳酸中毒：乳酸中毒：异常线粒体丙酮酸代谢障碍致乳酸异常线粒体丙酮酸代谢障碍致乳酸生成并在血液和体液中累积，生成并在血液和体液中累积，pH。大脑皮层和脊髓白质损伤：大脑皮层和脊髓白质损伤：中风。中风。 细胞学表现back2024/9/2150KSS
18、 综 合 征临床表现临床表现进行性外部进行性外部眼肌麻痹眼肌麻痹和视网和视网膜色素变性。膜色素变性。心心肌电传导异肌电传导异常，共济失调，常，共济失调，耳耳聋，聋，痴呆痴呆和和糖尿病糖尿病。慢性进行性外眼肌麻痹：慢性进行性外眼肌麻痹：20岁发病，几年内死亡。岁发病，几年内死亡。2024/9/2151z最常见的是最常见的是4977bp的的缺失，缺失造成部分缺失，缺失造成部分mtDNA包括包括tRNA基基因的丧失，导致能量因的丧失，导致能量产生急剧下降。产生急剧下降。发病机理mtDNA大片段缺失和DNA复制临床症状与缺失片临床症状与缺失片段大小有关吗？段大小有关吗？2024/9/2152 KSS临
19、床症状不取决于临床症状不取决于mtDNA缺失的大小和缺失的大小和部位，而取决于部位，而取决于组织类型组织类型和和异质性程度异质性程度。v肌细胞：带有肌细胞：带有mtDNA缺失的线粒体缺失的线粒体85%时表现时表现KSS所有临床特征，较少线粒体存在缺失时所有临床特征，较少线粒体存在缺失时，主主要表现为进行性眼外肌麻痹。要表现为进行性眼外肌麻痹。举例举例说明说明v造血干细胞：当大量线粒体存在缺失表现一种造血干细胞：当大量线粒体存在缺失表现一种更为严重的疾病，即早发的致命性疾病更为严重的疾病，即早发的致命性疾病Pearson综合征综合征(PS)。2024/9/2153第第6章章 复习题复习题1. 纯
20、质性纯质性、杂质性杂质性、阈值、遗传瓶颈阈值、遗传瓶颈(genetic bottle neck)与线粒体遗传病发生的关系。与线粒体遗传病发生的关系。2.掌握掌握mtDNA的结构特点和遗传特征。的结构特点和遗传特征。3. Leber、MERRF、MELAS遗传命名的含义。遗传命名的含义。Next2024/9/2154Mendelian Inheritance in Man 由由Victor A McKusick主编的一套有主编的一套有关人类基因的百科全书，于关人类基因的百科全书，于1966年年出版，至出版，至1998年出版至第十二版。年出版至第十二版。分为四类分为四类:Autosomal,X-linked,Y-linked及及Mitochondrial，各类型再细各类型再细分款目，每一款目都有唯一的分款目，每一款目都有唯一的MIM号码，并以号码，并以MIM号码排列。号码排列。2024/9/2155首号码首号码MIM编号范围编号范围遗传方式遗传方式1100000-199999染色体显性位点染色体显性位点2200000-299999染色体隐性位点染色体隐性位点3300000-399999X连锁位点连锁位点4400000-499999Y连锁位点连锁位点5500000-599999线粒体位点线粒体位点6600000-染色体位点染色体位点back2024/9/2156
