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1、Draft偏头痛的病理生理杨晓苏杨晓苏中南大学湘雅医院中南大学湘雅医院2目录目录偏头痛概况及诱因偏头痛概况及诱因偏头痛的遗传基础偏头痛的遗传基础偏头痛发病机制的学说偏头痛发病机制的学说血管源学说血管源学说神经源学说神经源学说偏头痛的外周事件偏头痛的外周事件敏化与偏头痛敏化与偏头痛痛觉信号的调节痛觉信号的调节3什么是偏头痛？什么是偏头痛？慢性发作性疾病慢性发作性疾病多种发病机制和复杂的病理生理多种发病机制和复杂的病理生理发作期发作期 头痛头痛伴随症状伴随症状功能致残功能致残发作间期发作间期 再发的恒定诱因再发的恒定诱因焦虑焦虑脑功能改变脑功能改变, 如如感觉迟钝或超敏感觉迟钝或超敏伤（害）感阈下
2、降伤（害）感阈下降Bigal ME et al. Neurology. 2008;71:848855; Brandes JL. Headache. 2008;48:430441; Coppola G et al. Cephalalgia. 2007;27:14291439; Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257270; Haut SR et al. Lancet Neurol. 2006;5:148157; Lovati C et al. Headache. 2008;48:272277; Pietrobon D. Neuroscientis
3、t. 2005;11:373386. 皮质事件皮质事件脑干脑干神经肽类神经肽类三叉神经节三叉神经节脑膜和其他外周结构脑膜和其他外周结构三叉神经脊束尾核三叉神经脊束尾核4偏头痛发作的症候谱：偏头痛发作的症候谱：Cady R et al. Headache. 2002;42:204216.Linde M. Acta Neurol Scand. 2006;114:7183.Linde M. Cephalgia. 2006; 26; 712721.头痛头痛头痛后期头痛后期时间时间头痛前期头痛前期中度中度轻度轻度重度重度前驱期情绪改变疲劳认知改变肌肉疼痛食物渴求完全可逆神经功能改变:视觉、躯体感觉先兆期
4、头部钝痛鼻塞肌肉疼痛头痛早期单侧搏动样恶心，呕吐畏光，畏声，惧嗅失能头痛晚期疲乏认知改变肌肉疼痛头痛后期5偏头痛头痛偏头痛头痛:并非总是逐渐加重并非总是逐渐加重Cady R et al. Headache. 2002;42:204216. Linde M. Acta Neurol Scand. 2006;114:7183.Linde M. Cephalgia. 2006; 26; 712721.头痛期头痛期头痛后期头痛后期时间时间头痛前期头痛前期严重严重单侧单侧搏动样搏动样恶心恶心呕吐呕吐畏光畏光畏声畏声严重头痛严重头痛6偏头痛诱因：提示神经起源偏头痛诱因：提示神经起源偏头痛易感者偏头痛易感者
5、正常生活事件诱发正常生活事件诱发或伴随易感者的发作或伴随易感者的发作Coppola G et al. Cephalalgia. 2007;27:14291439; Kelman L. Cephalalgia. 2007; 27:394402; Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386398. 脱水脱水 饮食饮食环境刺激环境刺激女性雌激素水平改变女性雌激素水平改变压力压力饥饿饥饿睡眠障碍睡眠障碍7多数症状具有神经起源多数症状具有神经起源Cady R et al. Headache. 2002;42:204216; Goadsby PJ. Tr
6、ends Mol Med. 2007;13:3944. 疲劳疲劳认知障碍认知障碍感觉过敏感觉过敏饮食冲动饮食冲动头痛后期头痛后期疲劳疲劳厌食厌食饮食冲动饮食冲动认知障碍认知障碍情绪改变情绪改变感觉过敏感觉过敏前驱期前驱期头痛头痛恶心和呕吐恶心和呕吐 畏光畏光畏声畏声惧嗅惧嗅头痛期头痛期暗点暗点闪光暗点闪光暗点感觉异常感觉异常无力无力眩晕眩晕先兆先兆8偏头痛的遗传基础偏头痛的遗传基础偏头痛概况及诱因偏头痛概况及诱因偏头痛的遗传基础偏头痛的遗传基础偏头痛发病机制的学说偏头痛发病机制的学说血管源学说血管源学说神经源学说神经源学说偏头痛的外周事件偏头痛的外周事件敏化与偏头痛敏化与偏头痛痛觉信号的调节痛
7、觉信号的调节9Stewart WF et al. Neurology. 2006;66:344348; Russell MB et al. Neurology. 1993:43:136973.流行病学：部分偏头痛患者具有遗传基础流行病学：部分偏头痛患者具有遗传基础与双卵双生相比，偏头痛更多见于单卵双生偏头痛先证者一级亲属的发病率增高 家族聚集家族聚集(%)10已确定部分偏头痛亚型基因已确定部分偏头痛亚型基因FHM: 偏头痛罕见的遗传类型 常染色体显性遗传Pietrobon D. Neurotherapeutics. 2007;4:274284. Sanchez-del-Rio M et al.
8、 Curr Opin Neurol. 2006;19:294298. 基因基因蛋白蛋白结果结果FHM-1CACNA1AP/Q Ca2+ 通道 突触前 Ca2+FHM-2ATP1A2Na+/K+-ATPase K+ and 谷氨酸盐清除率FHM-3SCN1ANa+通道持续Na+ 内流11偏头痛发病机制的学说偏头痛发病机制的学说偏头痛概况及诱因偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的学说偏头痛发病机制的学说血管源学说血管源学说神经源学说神经源学说偏头痛的外周事件偏头痛的外周事件敏化与偏头痛敏化与偏头痛痛觉信号的调节痛觉信号的调节12血管源学说血管源学说Ray BS, Wolff
9、 HG. Arch Surg. 1940;41:813-856；Goadsby PJ,et al. 7th ed. New York, NY: Oxford University Press; 2001:57-72.偏头痛是由于原发性脑血偏头痛是由于原发性脑血管功能障碍引起管功能障碍引起偏头痛多呈现为与脉搏一偏头痛多呈现为与脉搏一致的搏动样头痛致的搏动样头痛血管性头痛？血管性头痛？13血管源学说血管源学说“血管性头痛”是医师对门诊原发性头痛病人作出的最多的一种诊断。1988年后，国际头痛学会(IHS)就推荐不再使用将偏头痛诊断为“血管性头痛”、“神经性头痛”或“血管神经性头痛”。14血管源学说
10、血管源学说15血管源学说血管源学说16血管源学说血管源学说17神经炎症血管源学说血管源学说:偏头痛是一种血管性头痛偏头痛是一种血管性头痛诱因脑血管收缩血管反应性扩张先兆头痛畏光畏声恶心/呕吐前驱期症状(?)局部脑血流下降(?)(?)(?)激活血管周围感觉神经Ray BS, Wolff HG. Arch Surg. 1940;41:813-856；Goadsby PJ,et al. 7th ed. New York, NY: Oxford University Press; 2001:57-72.18神经源学说：神经源学说：原发因素存在于脑部原发因素存在于脑部脑功能失调脑功能失调背侧桥脑活化背侧
11、桥脑活化CSD = 皮层扩散抑制.Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373386; Goadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S14S24.Right image reproduced with permission from Afridi SK et al. Arch Neurol. 2005;62:12701275.脑过度兴奋脑过度兴奋?CSD 起源于视觉皮层19Hadjikhani N et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:4687; Pietrobon.D Neuro
12、scientist. 2005;11:373386. 神经源学说：神经源学说：皮层扩散抑制皮层扩散抑制皮层神经元强烈的活动波随后被神经元抑制速度: 2-3 mm/min 可能是视觉先兆的基础发生于临床上的皮质静区?无先兆偏头痛20神经源学说：神经源学说： CSD皮层神经元强烈的活动波 rCBF随后被神经元抑制 rCBF常与头痛发作同时发生速度: 2-3 mm/min 可能是视觉先兆的基础发生于临床上的皮质静区?无先兆偏头痛Adapted with permission from Hadjikhani N, Sanchez del-Rio M, et al. Mechanisms of migr
13、aine aura revealed by functional MRI in human visual cortex. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:4687-4692. Copyright 2001 National Academy of Sciences, U.S.A.Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257386; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373270. 时间时间(s)血氧血氧1 min枕叶皮质枕叶皮质21神经源学说：神经源学说：CSD激活三叉血管系统
14、激活三叉血管系统CSD在皮层扩散在皮层扩散H+, K+ 和其他物质和其他物质, 包括包括 AA and NO, 释放在皮层释放在皮层向局部血管弥散及血管周围三叉向局部血管弥散及血管周围三叉神经末梢去极化神经末梢去极化激活的三叉神经系统激活的三叉神经系统 激活脑干激活脑干三叉神经脊束核尾端三叉神经脊束核尾端 疼痛易感疼痛易感TG 侧枝轴突释放促炎症肽类到脑侧枝轴突释放促炎症肽类到脑膜及血管膜及血管局部炎症反应局部炎症反应 更加疼痛更加疼痛?Adapted with permission from Iadecola C. Nat Med. 2002;8:110112; Bolay H et al.
15、 Nat Med. 2002;8:136142.K+AAH+NOCSD脑膜脑膜皮层皮层三叉神经节三叉神经节三叉神经脊束尾核三叉神经脊束尾核疼痛疼痛神经炎症神经炎症偏头痛是一种神经血管性头痛偏头痛是一种神经血管性头痛22神经源学说：神经源学说：脑干功能失调脑干功能失调PAG =导水管周围灰质导水管周围灰质; CGRP =降钙素基因相关肽降钙素基因相关肽.Goadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S14S24.丘脑三叉神三叉神经节皮层导水管周围灰质导水管周围灰质三叉神经三叉神经脊束尾核脊束尾核脑部突触部突触5-HT1D受体受体23神经源学说：神经源学说：脑干功能
16、失调脑干功能失调:外周感觉传入过滤缺损外周感觉传入过滤缺损与早期痛觉与早期痛觉状态有关状态有关 (1)引起外周和中枢感觉传入引起外周和中枢感觉传入过滤过滤缺损缺损 (2) 不能抑制三叉神经脊束核不能抑制三叉神经脊束核尾端尾端三叉神经自主反射可充当三叉神经自主反射可充当前馈系统，引起外周血管前馈系统，引起外周血管扩张扩张 (3)Goadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S14. Image adapted with permission from Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386398; 硬脑膜硬脑
17、膜血管血管软脑膜软脑膜血管血管至丘脑至丘脑导水管导水管周围灰质周围灰质VIPNOAChCGRP P物质物质三叉神经节三叉神经节涎核中缝背核三叉神经三叉神经脊束尾核脊束尾核蓝斑蓝斑蝶腭神经节疼痛疼痛24神经源学说：神经源学说：偏头痛发作期偏头痛发作期 导水管周围灰质被激活导水管周围灰质被激活Reproduced with permission from Weiller C et al. Nat Med. 1995;1:658660.-25 mm-23 mm-20 mm-18 mm-16 mm-14 mm-11 mm-9 mm25神经源学说：神经源学说： 脑干功能失调脑干功能失调脑干核团功能失调可
18、能促进中枢三叉神经系统过度兴奋Reproduced with permission from Bahra A et al. Lancet. 2001;357:1016-1017.26神经源学说：神经源学说： 偏头痛是一种涉及感觉敏感性感觉敏感性的发作性疾病其基础可能是中枢不正常处理正常信号三叉神经自主反射可促进急性发作，但偏头痛的根本问题在脑偏头痛的根本问题在脑中央后回中央后回上行通路上行通路丘脑丘脑A- 脊髓脊髓CGoadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S14S24;Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257
19、270.;Goadsby PJ. Trends Mol Med. 2007;13:3944.27神经源学说：神经源学说：尽管一直争论尽管一直争论CSD是否引起疼痛是否引起疼痛CSD 的确发生了，并被认为是偏头痛先兆的基础的确发生了，并被认为是偏头痛先兆的基础Hadjikhani N, Sanchez del-Rio M, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:46874692.28神经源学说：神经源学说：尽管争论脑干功能失调是否是偏头痛的主要问题尽管争论脑干功能失调是否是偏头痛的主要问题Goadsby PJ. Headache. 2005;45(su
20、ppl 1):S14S24; May A et al. Curr Opin Neurol. 2007;20:306309; Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386398; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373386. Afridi SK et al. Arch Neurol. 2005;62:12701275.已有记录脑干功能失调可引起已有记录脑干功能失调可引起已有记录脑干功能失调可引起已有记录脑干功能失调可引起早期痛觉状态早期痛觉状态早期痛觉状态早期痛觉状态三叉神经脊束尾核三叉神经节三叉神经节
21、导水管导水管周围灰质周围灰质疼痛疼痛29Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257-270; Edvinsson L et al. Brain Res Rev. 2005;48:438456; Moulton EA et al. PLoS ONE. 2008;3:e3799; Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386398; Storer RJ et al. Br J Pharmacol. 2004;142:11711181.神经源学说：神经源学说：脑的突触的突触丘脑三叉神经节三叉神经节皮层(C
22、) 脑动脉脉脑内异常处理的信息（所有的伤害感受和感觉信息） (A)TNC促进三叉神经信号（疼痛）传递 (B)TGS激活可引起血管扩张，可能伴有水肿和 (C)脑干导水管导水管周围灰质周围灰质(A)(B) )三叉神经三叉神经尾侧核尾侧核三叉神三叉神经30偏头痛的外周事件偏头痛的外周事件偏头痛概况及诱因偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的争论偏头痛发病机制的争论血管源学说血管源学说神经源学说神经源学说偏头痛的外周事件偏头痛的外周事件敏化与偏头痛敏化与偏头痛痛觉信号的调节痛觉信号的调节31丘脑三叉神三叉神经节皮层导水管周水管周围灰灰质三叉神经三叉神经脊束尾核三叉神经脊束尾核硬脑
23、膜Longoni M et al. Neurol Sci. 2006;27(suppl 2):S107S110; Moskowitz M. Neurology. 1993;43(suppl 3):S16S20.偏头痛的外周事件：偏头痛的外周事件：神经源性炎症神经源性炎症脑干5-HT1D受体受体5-HT1B受体受体(D)硬脑膜32脑膜血管扩张脑膜血管扩张:三叉神经末梢释放血管活性神经肽三叉神经末梢释放血管活性神经肽Brain SD et al. Nature. 1985;313:54-56; Edvinsson L et al. Brain Res Rev. 2005;48:438456; Mc
24、Culloch J et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1986;83:57315735; Moskowitz MA. Neurol Clin. 1990;8:801815. CGRPP物质物质 NO伤害性感受器害性感受器5-HT1D受体受体5-HT1B受体受体激活的神经末梢释放激活的神经末梢释放CGRP ，P物质，NO引起引起 血管扩张血管扩张血浆蛋白外渗血浆蛋白外渗33炎症应答：炎症应答：形成神经源性炎症形成神经源性炎症Edvinsson L et al. Brain Res Rev. 2005;48:438456; Goadsby PJ. Trends Mol
25、Med. 2007;13:3944; Levy D et al. Headache. 2006;46(suppl 1):S13S16; Levy D et al. Pain. 2007;130:166176; Longoni M et al. 2006;27(suppl 2):S107S110; Moskowitz M. Neurology. 1993;43(suppl 3):S16-S20; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373386; Theoharides TC et al. Brain Res Rev. 2005;49:6578. 伤害性感受
26、器降钙素基因相关蛋白P物质物质 NO肥大细胞可以开始炎症应答可以开始炎症应答可以致敏疼痛感受器可以致敏疼痛感受器肥大细胞脱颗粒肥大细胞脱颗粒组胺组胺5-羟色胺羟色胺炎性物质炎性物质TNF-a a, IL-1, IL-65-HT1D受体受体34偏头痛的外周事件偏头痛的外周事件: 副交感神经激活副交感神经激活Adapted with permission from Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257270.Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4(5):386398.TNC自身的激活也可通过源于SS
27、N通路引起脑膜血管的舒张, (E)疼痛是由TNC(三叉神经脊束尾核) 向更高级投射的纤维介导EF三叉神经三叉神经脊束尾核脊束尾核脑膜脑膜SSN三叉神经节三叉神经节SPG35敏化与偏头痛敏化与偏头痛偏头痛概况及诱因偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的争论偏头痛发病机制的争论血管源学说血管源学说神经源学说神经源学说偏头痛的外周事件偏头痛的外周事件敏化与偏头痛敏化与偏头痛痛觉信号的调节痛觉信号的调节36敏化和偏头痛敏化和偏头痛脑干功能障碍脑干功能障碍疼痛疼痛三叉神经脊束尾核三叉神经脊束尾核激活激活中枢致敏中枢致敏脑膜脑膜神经节神经节三叉神经脊束尾核三叉神经脊束尾核三叉神经系统
28、三叉神经系统激活激活外周致敏外周致敏Dodick D et al. Headache. 2006;46(suppl 4):S182S191; Goadsby PJ. Trends Mol Med. 2007;13:3944.CSD37引起高级神经元致敏 慢性偏头痛危险因素?皮肤异常疼痛发作时间延长中枢致敏 三叉神经脊束尾核神经元过度兴奋 可能由于 CGRP Ca2+ 谷氨酸盐 (NMDA) 敏化和偏头痛敏化和偏头痛NMDA = N-甲基-D-天冬氨酸.Bigal ME et al. Neurology. 2008:70:15251533; Buldyrev I et al. J Neuroch
29、em. 2006:99:13381350; Dodick D et al. Headache. 2006:46(suppl 4):S182S191; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005:11:373386. 脑干功能障碍外周致敏CSD38血管舒张/神经炎症偏头痛：一种神经血管功能紊乱性疾病偏头痛：一种神经血管功能紊乱性疾病皮层过度兴奋脑干功能失调TNC =三叉神经脊束尾核; CSD = 皮层扩散抑制; TGS = 三叉神经系统.CSDTNC激活激活(?)TGS激活(?)先兆遗传易感性疼痛的持久诱因疼痛的持久诱因头痛畏光畏声恶心/呕吐症状持续症状持续致敏致敏前驱期
30、症状下丘脑功能失调(?)Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386398。 39痛觉信号的调节痛觉信号的调节偏头痛概况及诱因偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的争论偏头痛发病机制的争论血管源学说血管源学说神经源学说神经源学说偏头痛的外周事件偏头痛的外周事件敏化与偏头痛敏化与偏头痛痛觉信号的调节痛觉信号的调节405-HT受体受体7种亚型：种亚型：5-HT 1A, 1B, 1D, 1F5-HT 2A, 2B, 2C5-HT 35-HT 45-HT 5A, 5B5-HT 65-HT 7Arch Neurol 2002; 59
31、:1084-1088 415-HT1B/1D受体在脑部的分布受体在脑部的分布Arch Neurol 2002; 59:1084-1088 ;Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257270. 丘脑三叉神经节皮层脑动脉脑干三叉神经尾侧核5-HT1D受体受体5-HT1D受体受体5-HT1B受体受体42中枢神经系统疼痛信号的调节中枢神经系统疼痛信号的调节蓝斑蓝斑脑干脑干三叉神经节三叉神经节导水管导水管周围灰质周围灰质疼痛疼痛丘脑丘脑5-HT1D受体受体Arch Neurol 2002; 59:1084-1088 ;Goadsby PJ et al. N
32、Engl J Med. 2002;346:257270. 三叉神经脊束尾核三叉神经脊束尾核5-HT1D受体受体43丘脑三叉神三叉神经节皮层三叉神经硬脑膜三叉神经脊束尾核三叉神经脊束尾核脑干5-HT1B/1D受体参与外周痛觉信号的调节受体参与外周痛觉信号的调节伤害性感受器害性感受器5-HT1D受体受体5-HT1B受体受体Arch Neurol 2002; 59:1084-1088 ;Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257270. 5-HT1D受体受体5-HT1B受体受体445-HT1B/1D受体在偏头痛中的作用受体在偏头痛中的作用5-HT1B1D受体参与偏头痛病理生理机制的许多环节1.中枢作用调节痛觉信号向三叉神经尾侧核突触传递 2.外周作用抑制神经源性炎症血管舒张12丘脑三叉神经节皮层脑动脉脑干三叉神经尾侧核5-HT1D受体受体5-HT1D受体受体5-HT1B受体受体Arch Neurol 2002; 59:1084-1088 ;Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257270. 45偏头痛：偏头痛：一种神经血管功能紊乱性疾病一种神经血管功能紊乱性疾病46THANK YOU
