CompanyLOGO新型注射给药系统的研究进展新型注射给药系统的研究进展新型注射给药系统的研究进展新型注射给药系统的研究进展及发展趋势及发展趋势及发展趋势及发展趋势华北制药集团华北制药集团 内 容新型注射剂研究进展新型注射剂研究进展1新型注射给药技术研究进展新型注射给药技术研究进展2注射给药系统发展趋势注射给药系统发展趋势3 新型注射剂研究进展v近年来，随着新型制剂技术的快速发展，微球技 术、纳米技术、脂质体技术、微乳技术、包合技 术等应用于注射剂中，相关产品不断推出，下面 将从几个方面对应用于注射剂中的新技术及产品 进行简要介绍 新型注射剂研究进展包合物注射剂聚乙二醇长效注射剂微乳及亚微乳注射剂脂质体注射剂纳米粒注射剂新型新型注射剂注射剂微球注射剂 微球注射剂v微球(microsphere)是指药物溶解或者分散在高分 子材料基质中形成的微小球状实体，属于基质型 骨架微粒v微球注射剂是将药物结合于微球载体中，通过皮 下或肌肉给药，使药物缓慢释放，延长在体内的 作用时间（可达1～3个月），大大减少了用药 次数，明显提高了病人用药的依从性微球注射 剂给药剂量有限，一般选择日剂量小的药物。
微球注射剂v缓释、控释微球注射剂一般以可被生物降解的材 料作为药物载体，既可以注射给药，又可以植入给药体内药物被控制释放后，载体可被生物降解，被机体吸收，既减少了药物的不良反应，又避免了采用手术取出载体的麻烦v新型微球注射剂根据靶向性原理，可分为四类：普通注射微球、栓塞性微球、磁性微球、生物靶 向性微球 微球注射剂上市产品简介通用名商品名上市时间上市公司适用症注射用醋酸亮丙瑞林微球抑那通，Enantone1995年日本武田制药 子宫内膜异位症 ，子宫肌瘤，前列腺癌，中枢性性早熟症注射用醋酸奥曲肽微球善龙SandostatinLAR1998年瑞士诺华公司肢端肥大症，血管活性肠肽瘤，胰高糖素瘤胃泌素瘤，胰岛素瘤 注射用利培酮微球 恒德Risperdal Consta 2002年瑞士杨森公司 精神分裂症注射用纳曲酮长效制剂 Vivitrol2006年美国Alkermes 公司治疗酒精依赖羟萘酸曲普瑞林长效注射液Trelstar LA 2010年美国华生制药公司晚期前列腺癌注射用醋酸亮丙瑞林微球注射用醋酸奥曲肽微球注射用利培酮微球羟萘酸曲普瑞林长效注射液注射用纳曲酮长效制剂 脂质体注射剂v脂质体 (liposome): 系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。
类脂双分子层厚度约4nm 脂质体结构图脂质体载药及结构修饰图 脂质体注射剂v脂质体具有如下特点： 1、靶向性和淋巴定向性：在肝、脾网状内皮系 统具有被动靶向性 2、缓释作用：缓慢释放，延缓肾排泄和代谢， 从而延长作用时间 3、降低药物毒性：如多柔比星脂质体可降低 心脏毒性 4、提高稳定性：如胰岛素脂质体、疫苗等可提 高主药的稳定性 脂质体注射剂 脂质体因具有良好的组织相容性、安全性、靶向性、缓释性、制备条件温和等特点而受到广泛关注，存在的主要问题是靶向性差且易发生药物泄漏近年来不断改良处方工艺得到了柔质体、醇质体、长循环脂质体、pH 敏感脂质体、多囊泡脂质体等新型脂质体，但由于制备复杂，尚少见相应上市产品目前国外有Alza、Elan、Inex 等十几家公司致力 于 脂 质 体 的 制 剂 研 究 ， 开 发 的 主 要 对 象为抗肿瘤药、疫苗和核酸类药物 脂质体注射剂上市产品简介通用名商品名上市时间上市公司适用症柔红霉素脂质体注射剂DaunoXome1996年NeXstar制药公司治疗与艾滋病毒有关的卡氏肉瘤 阿糖胞苷脂质体注射剂Depocyt1999年Skye制药公司 治疗淋巴瘤引起的脑膜炎 盐酸多柔比星脂质体注射剂楷莱 Caelyx 2002年Ben Venue 制药公司用于低CD4及有广泛皮肤粘膜内脏疾病的与艾滋病相关的卡波氏肉瘤病人 硫酸吗啡长效脂质体注射剂DepoDur2004 年Pacira制药公司可持续48 h 解除术后疼痛米伐木肽脂质体注射剂Mepact2009 年IDM Pharma 公司用于非转移性可切除的骨肉瘤的术后化疗阿糖胞苷脂质体盐酸多柔比星脂质体米伐木肽脂质体 纳米粒注射剂纳米粒注射剂v纳米粒是粒径在1～1000nm的固态胶体微粒，可 分为骨架实体型的纳米球和膜壳药库型的纳米囊 两类。
v纳米粒可以增加药物的溶解度，改善药物的吸收 和提高生物利用度，改变药物的药动学性质，改 变药物的靶向性等；纳米粒可在组织和细胞中长 期驻留并释放药物，静注后主要集中在单核巨噬 细胞丰富的器官纳米粒上市品种主要有纳米结 晶、载体纳米粒和磁性纳米粒 近年上市的纳米粒注射剂近年上市的纳米粒注射剂20092009年年20072007年年20082008年年20092009年年棕榈酸棕榈酸帕潘立帕潘立酮注射酮注射剂剂载基载基因纳米因纳米粒注射粒注射剂剂紫杉醇紫杉醇pHpH敏感敏感纳米注纳米注射剂射剂超顺磁超顺磁氧化铁氧化铁纳米粒纳米粒注射剂注射剂20052005年年白蛋白白蛋白紫杉醇紫杉醇纳米粒纳米粒注射剂注射剂 纳米粒注射剂v白蛋白紫杉醇纳米粒注射剂 白 蛋 白 结 合 紫 杉 醇 纳 米 粒 注 射 混 悬 液 （paclitaxel） 2 0 0 5年 1月 美 国F D A批 准 上 市 ，本 品 采 用 纳 米 粒 技 术 ， 可 以 高 出50%的 剂 量3 0分钟采用普通静脉插管将紫杉醇释至体内接受本品治 疗 的 病 人 疗 效 几 乎 是 含Cremophor-EL溶 媒 紫杉 醇 制 剂 的2倍。
因本品不含有毒溶媒，用药剂量比Taxol大，故可增强抗肿瘤作用此外，白蛋白是正常向细胞输注营养的蛋白质，研究显示它在快速生长的肿瘤中积蓄因而，白蛋白结合的紫杉醇可定 向 释 放 至 肿 瘤 细 胞 ， 提 高 药 物 的 疗 效 纳米粒注射剂v载基因纳米粒注射剂 突变细胞周期控制基因纳米粒注射剂(Rexin-G®)是首个载基因纳米粒药品，静脉输注给药，可治疗各种顽固癌症由Epeius生物技术公司研发，于2007年12月在菲律宾上市，目前此药已被美国FDA 批准为治疗胰腺癌的罕用药本品由逆转录病毒载体外壳、突变细胞周期G1控制基因、胶原基质和多种酶组成，纳米粒粒径100nm，可释放基因选择性杀死肿瘤细胞本品对其它药品治疗失败的病例有较高的疗效 纳米粒注射剂v紫杉醇pH敏感纳米注射剂 2008年1月Dabur Pharma公司的紫杉醇纳米混悬剂(商品名：Nanoxel®) 在印度上市，用于治疗卵巢癌、非小细胞肺癌和艾滋病相关的卡波济肉瘤本品以pH敏感的N-异丙基丙烯酰胺-乙烯吡咯烷酮共聚物为载体材料，粒径为80～100nm由于肿瘤细胞pH 显著低于正常细胞，本品可靶向作用于肿瘤细胞。
临床研究表明本品体内释药行为符合零级动力学模型 纳米粒注射剂v棕榈酸帕潘立酮注射剂 棕榈酸帕潘立酮(paliperidone palmitate) 注射剂(Invega sustenna®) 用于成人精神分裂症的紧急救治和维持治疗，是首个每月1次肌注给药的纳米结晶长效注射剂，于2009年7月在美国上市本品采用Elan药物技术公司纳米结晶技术制备，即先将药物研磨成约400nm的微粒，然后吸附在吐温80表面制成稳定的水性分散体本品共有4种规格，注射后药物在体内水解成活性母体帕潘立酮发挥药效 纳米粒注射剂v超顺磁氧化铁纳米粒注射剂 2009 年6 月AMAG制药公司的超顺磁氧化铁纳米粒静脉注射剂(Feraheme®) 在美国上市，用于治疗所有阶段慢性肾病成人患者的缺铁性贫血该公司还在开发此产品用作核磁共振造影剂，以检查心血管疾病及癌症本品为多链羧甲基葡聚糖包裹的超顺磁氧化铁复合物纳米粒，粒径17～31nm，该复合物在巨噬细胞囊泡内将活性铁释出后协助机体生成血红蛋白本品为黑至红棕色胶束溶液，17s即可完成静脉注射 微乳及亚微乳静脉注射剂v微乳(microemulsion)是由乳化剂、助乳化剂、 油相和水相组成的澄明或带乳光的热力学稳定体系，其粒径多在10~100nm之间，当粒径在100~ 1 0 0 0 n m之 间 时 ， 称 之 为 亚 微 乳( s u b m i c r o e m u l s i o n )v微乳及亚微乳具有提高药物溶解度、易制备、靶向和缓控释等优点，近年来亚微乳上市的品种主要有地西泮、丙泊酚、依托咪酯、前列腺素、维生 素K等 ， 多 以 脂 肪 乳 注 射 液 改 进 制 得 。
微乳及亚微乳静脉注射剂v 2007年Daewon制药公司在韩国上市的丙泊酚微乳 (Aquafol®)，主要成分为：聚乙二醇硬脂酸酯、四 氢呋喃聚乙二醇醚和泊洛沙姆188本品通过激活 GABA受体—氯离子复合物，发挥镇静催眠作用临床剂量时，丙泊酚增加氯离子传导，大剂量 时使GABA受体脱敏感，从而抑制中枢神经系统 ， 产生镇静、催眠效应，其麻醉效价是硫喷妥钠 的1.8倍主要用于诱导和静脉全身麻醉的维持 微乳及亚微乳静脉注射剂v 2008 年8 月美国FDA 批准Medicines 公司的丁酸 氯维地平(clevidipine butyrate)静脉注射用乳剂 (Cleviprex®)上市，用于不宜口服治疗或口服治疗 无效的高血压本品采用两步高压乳匀法制备， 粒径50～100nm，以大豆油为油相，卵磷脂为乳 化剂，含药量为0.5mg/ml，使用时不可稀释，对 急性及重度高血压疗效显著，但对豆类和鸡蛋过 敏或脂质代谢异常的患者不得使用 包合物注射剂v包合技术是指在一定条件下，一种分子被包嵌于 另一种分子的空穴结构内，从而形成一类独特形 式 的 络 合 物 ， 这 种 络 合 物 被 称 为 包 合 物(Inclusion Compound)。
将包合技术应用于药学领域始于上 世 纪50年 代Higuchi和Zuck的 药 剂 学 研 究v环糊精（cyclodextrin）是制备包合物时最常用的 包合材料，有α、β和γ3种类型目前环糊精应 用的热点是对其进行结构修饰，以增加药物的 溶解度和生物利用度 包合物注射剂环糊精结构示意图包合物示意图 包合物注射剂v舒更葡糖注射剂 Schering-Plough公司采用化学修饰的γ-环糊精为包合材料制备的舒更葡注射剂(Bridion®)于2008 年经欧盟批准上市本品注射后选择性螯合血浆中游离型罗库溴铵或维库溴铵分子，使与乙酰胆碱受体结合的罗库溴铵或维库溴铵在浓度梯度作用下迅速游离出来，逆转其肌松作用由此麻醉师可更好地控制患者的肌肉松弛度以提高手术质量目前该药在日本已经申请上市 包合物注射剂v盐酸氨碘酮注射剂 2009年1月美国FDA批准Prism制药公司的盐酸胺碘酮注射剂(Nexterone®) 上市，用于治疗和预防心室颤动和室性心动过速本品采用磺丁基醚化的β-环糊精钠盐成功克服了胺碘酮长期存在的溶解度问题，去除了原制剂中的吐温80和苯甲醇。
由于本品不含苯甲醇，不会诱发新生儿致死的喘息综合征 聚乙二醇长效注射剂v某些药物与聚乙二醇共价结合后形成新的分子实 体，在体内可保护原形药物免受降解，延长其在 体内的作用时间目前已有干扰素α-2b(Pegas- ys®)、促红细胞生成素(Mircorn®)、单克隆抗体 (Lekine®)、门冬氨酸酶(Oncaspar®) 等10余种产品 上市作为蛋白类药物二次开发的重点，PEG 化产品有望占到全球蛋白产品的50％ 聚乙二醇长效注射剂v聚乙二醇化干扰素α-2b注射剂 2000年1月美国批准Schering-Plough公司的聚乙二醇化干扰素α-2b注射剂上市，它是首个用于治疗丙肝的聚乙二醇化药物2004年2月其预填充笔包装（Peg-Intron Redipen®）上市，每周1次皮下注射，是患者可自行操作的单剂量给药系统本品与利巴韦林胶囊合用能有效治疗慢性丙肝，治疗过程中最常见的不良反应为“流感样症状”，发生率高达50％ ， 但 其 严 重 程 度 随 着 治 疗 的 进 程 减 轻 聚乙二醇长效注射剂v聚乙二醇化抗肿瘤坏死因子注射剂 2008年4月美国FDA批准UCB公司的聚乙二醇化抗肿瘤坏死因子制剂(Cimzia®) 上市，每月1次用于治疗中重度局限性回肠炎。
本品由马来酰亚胺修饰的PEG与活性蛋白共价结合而成，包装为冻干粉末安瓿瓶和预填充空白注射液1ml的注射器，使用时混悬后进行皮下注射，初始剂量为400mg，间隔2周或4周后剂量减半研究显示，本品治疗中至重度局限性回肠炎6个月内不复发的患者例数显著多于安慰剂组 传统传统针头注射针头注射技术技术微针微针微针微针技术技术液体药物液体药物预填充注射预填充注射技术技术无针注射无针注射技术技术新型注射给药技术研究进展 微针技术研究进展v微针(microneedles)给药技术 微针一般指通过微细加工工艺制作的，直径在30~80μm，长度100μm以上呈针状的结构微针可在皮肤上创造微米级药物运送通道， 这些通道要比分子的三维结构大，因此可以允许大分子药物甚至超级复合物或者微粒通过微针融汇了注射给药和经皮给药的双重优点，具有给药效率高、无痛、患者顺应性强、不良反应少等诸多优点，近年来已成为国内外制剂学家研究的热点目前各种微针制剂大都处于研究阶段，相信随着微机电加工 微针技术研究进展技术的不断发展， 微针经皮给药的相关产品必将逐步进入市场，解决现有给药方式的诸多难题 液体药物预填充注射技术v液体药物预填充注射(PFS)系统 PFS系采用一定的工艺将药液预先灌装于注射器中以便患者直接使用的一种给药形式。
预填充注射器同时具有贮存和注射药物的功能生产过程中，企业通过灌装机在针管(带有护帽) 内灌装一定量的药物，并将活塞压入或旋入，将药液密封，再进行包装；对于不带注射针的产品，还要配上相应的冲洗针 液体药物预填充注射技术 液体药物预填充注射技术vPFS上市品简介 近年来液体药物PFS上市品种逐渐增多，如2011 年6 月Amgen公司在美国上市的狄诺塞麦PFS(Prolia®) 和Merck Serono公司于2011 年7 月上市的3 种用于人工受孕期间激素治疗的储库型促性腺激素PFS(促滤泡素、促黄体素和绒毛膜促性腺激素)国外目前使用的预填充注射剂品种达140多种许多已上市的普通注射剂也改用预填充注射器，如以色列Teva公司的乙酸格拉替雷注射剂(Copaxone®) 无针注射技术v无针注射技术是指以药学相关学科理论为基础， 综合运用计算机设计、数控机电加工技术、物理 化工技术和药剂成型技术，设计研制无针头射流 喷射给药的新技术利用此项新技术，针对皮内 、皮下、黏膜或创口部位给药，形成不使用传统 注射器针头的无针注射新剂型 无针注射技术v无针注射剂具有无针、无痛、无交叉感染、使用 方便等优点，医护人员或自我给药病人都能很方 便地学会使用，尤其适用于有恐针感病人和小儿 患者 ，可显著提高患者的顺应性。
v无针注射剂的起源可追溯到1933年——无针注射 剂之父Robert Hingson的发明Sutermeister与 Robert Hingson医生共同研制了最早的无针注射器, 并进行了临床研究 无针注射技术v无针注射剂在第2次世界大战期间曾用于军队的大 规模预防接种，但由于药剂无菌、包装、定量以 及递送效率等关键技术上的缺陷，上世纪80年代 之前的产品未得到广泛的认可和重视随着临床 需要和科学技术发展的推动，无针注射剂的开发 呈现出蓬勃发展的态势，美国和欧洲已经有不同 类型的商品面世 无针注射剂的分类液态药物的无针注射液；微球、微囊和微粒等粉末型无针注射剂机械动力无针注射剂；高压气体动力无针注射剂；弹药激发无针注射剂机械动力、高压气体动力液体无针注射剂；弹簧压缩粉末、高压气体喷射粉末无针注射剂按动力分类按药物形态分类综合分类 无针注射技术v液体无针注射剂 液体无针注射液即采用机械或高压气体为动力源，经能量转换，将液态药物由喷射孔喷出，形成喷射液流，渗透到皮下或肌肉层发挥药效无针注射液可分为：机械动力和高压气体动力无针注射液 v粉末无针注射剂 药物以粉末状态存在，经气体喷射，将粉末药物加速到一定速度，能穿透皮肤外层屏障，粉末微粒被递送到皮下、皮内、黏膜、甚至细胞内，例如基因药物和基因疫苗。
无针注射技术上市品简介v无针注射剂上市品简介 2008年美国FDA批准Anesiva公司的盐酸利多卡因一水合物粉末透皮喷射注射剂(Zingo®) 上市，用于3～18岁未成年患者快速局部镇痛，并于2009年获批扩用于成年患者Zingo®含无菌利多卡因粉末0.5mg，以压缩氦气为动力源，给药后1～3min 后即可进行相应的静脉滴注或肌肉注射治疗，较之前需20min的局麻方法是一重大进步 无针注射技术上市品简介 2009年7月美国FDA批准Zogenix公司的舒马普坦(sumatriptan)无针注射剂(Sumavel DosePro®)上市，用于治疗有或无征兆的急性偏头痛和束状头痛，对某些患者治疗10min 即可解除偏头痛本品是装有舒马普坦注射液的单剂量给药装置(DoseProT M)，规格为6mg∶ 0. 5ml，以压缩氮气为动力源，0.1s 即可完成注射，小巧便携本品不良反应为注射部位暂时性潮红，与其针剂对比疗效无显著差异 注射给药系统发展趋势v注射给药药效迅速、剂量准确、作用可靠，是不 可替代的一种给药途径，随着制药设备和新型制 剂技术的发展，注射剂的制备过程以及作用特点 也将取得不同程度的发展。
注射给药系统发展趋势v注射剂生产过程的发展趋势 对于非最终灭菌的注射剂，在其生产过程中要尽可能的进行无菌化作业，并使生产环境始终保证在无菌状态，才可能生产出合格的产品，将风险降到最低要达到这种无菌化要求，提高整个生产过程的自动化程度，使整个生产过程处于可控状态，做到保证生产过程中的安全性、可追溯性、可重复性在一个能够接受的风险水平国内现有注射剂设备在上述无菌化方面还存在相当差距 注射给药系统发展趋势 我国注射剂生产在未来几年的发展趋势为：（1）采用隔离化技术杜绝人直接接触产品，提高设备自动化，使生产过程向无菌化、无人化、高度自动化方向发展；（2）发展监测系统，实现整个生产过程中工艺参数的实时记录与监控（3）发展称重与装量自动调整技术、检测异物技术、检漏技术、条形码识别与追踪技术等，减少人为因素对产品质量所造成的影响 注射给药系统发展趋势v中药注射剂未来发展趋势： 中药品种的整顿，注射剂的再评价会给中药优势品种带来机遇开发副作用小，风险低，物质基础清楚的中药注射剂品种是今后的发展趋势；而有副作用，物质基础研究不清楚的品种及复方注射剂的开发不被看好开发单味药且疗效确切的中药注射剂品种，也是中药注射剂的发展方向。
注射给药系统发展趋势v缓控释注射给药系统的研究： 近年来，缓释、控释制剂越来越受到人们的青睐，其中对于一些在胃肠道内不稳定又需长期给药的药物就必须制成非胃肠道给药制剂，缓释、控释注射剂具有减少注射次数，消除频繁注射给患者带来烦恼和疼痛的显著优点 注射给药系统发展趋势 近20多年缓释、控释注射剂取得了显著的进展，不少品种已应用于临床主要包括微球、纳米粒、凝胶、脂质体、纳米乳和亚纳米乳等新型注射剂上市的品种有亮丙瑞林微球、生长激素微球、曲普瑞林微球、阿糖胞苷缓释注射剂、透明质酸注射剂、盐酸多西环素凝胶等相信随着各新型制剂技术的发展，新型缓控释性注射剂将继续成为今后注射剂的开发热点 注射给药系统发展趋势v预填充注射给药系统(PFS)的发展趋势 PFS尤适于稳定性差的肽类和蛋白质类药物目前应用PFS的药品包括疫苗、血液兴奋剂、治疗用白蛋白、干扰素和抗类风湿性关节炎药等 对于必须注射的药物，装入预注射器内可确保其安全性预计到2015年销量最高的药品中超过半数的药品都将是生物制品而生物制品本身的性质决定了其大部分须采用注射方式给药。
随着PFS的日益发展成熟，PFS 必将成为生物制品注射剂的首选给药系统 注射给药系统发展趋势 PFS因其安全便捷得以迅猛发展，但也存在一些不足如玻璃针管生产过程中钨的引入，以及针管硅化过程中硅油的引入，都会引起相容性和安全性问题另外，预填充注射器的高价也是当前制 约 其 应 用 的 主 要 因 素 之 一 P F S的 未 来发展趋势是开发新型注射器材料、优化制备工艺，从而将相容性问题降到最低，并且将预填充注射器和药物的生产线联合成一体，这样不仅可减少生产环节，节省成本，同时也提高了药品的安全性 注射给药系统发展趋势 此外，随着治疗各重大疾病的水溶性差的化合物的发现，水不溶性或难溶性药物的可注射给药系统的研究仍是今后研究的热点 结 语v新型注射剂的应用前景广阔，可用于免疫治疗、 抗精神病、抗肿瘤等方面，并可用作多肽蛋白类 及基因药物的给药系统，在提高药物的稳定性和 疗效的同时，还可减少给药次数，稳定血药浓度 ，提高患者顺应性新型的给药器具如无针注射 器、微针注射器、预填充注射器推动了注射剂的 发展 结 语v目前新型注射型仍存在的问题主要有：①缓控释 制剂中药物长时间滞留在体内可能会增强毒性。
②注射器具及制剂中的辅料易引发注射部位疼痛 及炎症③微球、纳米粒等给药系统制备工艺复 杂，较难工业生产等因此，研究人员仍需针对 上述不足，开发出更安全可靠的注射剂新品 结 语v相信随着科技进步的步伐，随着新型注射技术的 不断完善，上述问题会逐步解决，注射剂会成为 人类更加有力的健康保证 CompanyLOGO 。