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1、学习目的学习目的本演讲结束时，医生们将:描述微血管疾病对1型及2型糖尿病患者的影响列出筛查视网膜病变、肾病及神经病变的原因探讨推迟糖尿病相关并发症的发生或进展的外科、药理及生活方式干预概述概述微血管并发症（视网膜病变、肾病、神经病变）可于2型糖尿病诊断之前出现，最早达7年这在一定程度上是由于很多2型糖尿病患者高血糖的发生是隐匿的微血管疾病的影响微血管疾病的影响视网膜病变视网膜病变: 20-74岁成年人新发失明的最常见原因。肾病肾病: 以尿白蛋白排泄率增高、高血压、肾功能不全为特征，占终末期肾病新发病例(ESRD)的40%神经病变神经病变: 糖尿病患者中发病率很高。60%70% 的糖尿病患者患有
2、不同形式的神经病变，通常为末梢对称性感觉神经病变。视网膜病变视网膜病变视网膜病变的病理生理学视网膜病变的病理生理学同时出现微血管阻塞和毛细血管漏出:小血管闭塞可导致视网膜缺血，动静脉吻合，和新生血管形成。毛细血管漏出导致视网膜内出血，局部或弥漫性水肿糖尿病视网膜病变的临床分期糖尿病视网膜病变的临床分期 糖尿病视网膜病变是由于供血视网膜组织的血管的进展性破坏引起的早期临床表现为小动脉瘤，可能不引起视觉改变在早期，特征性改变为血管渗透性增高1型和型和2型糖尿病患者的视网膜病变型糖尿病患者的视网膜病变Wisconsin州糖尿病视网膜疾病流行病学研究 (WESDR) 随访1型和2型糖尿病患者 Fong
3、 DS et al. Diabetes Care 2004;27(Suppl 1):S84-S87.1型糖尿病患者型糖尿病患者2型糖尿病患者型糖尿病患者患者诊断糖尿病到发生视网膜病变的时间在糖尿病最初的 3 5 年内很少多达 21%出现任何视网膜病变的糖尿病患者在20年内几乎100%在20年内60%糖尿病视网膜病变患者失明3.6% (86% 可归因于糖尿病)1.6% (33% 可归因于糖尿病)糖尿病视网膜病变的自然史糖尿病视网膜病变的自然史分为两类: 非增殖性病变 (NPDR) 增殖性(PDR)NPDR 进一步分为轻度，中度和重度糖尿病黄斑水肿 (DME) 可发展包括NPDR和PDR新血管的失
4、控增长 (新生血管形成)和 DME是1型和2型糖尿病患者视觉丧失的主要原因。糖尿病视网膜病变的自然史糖尿病视网膜病变的自然史轻度非增殖性糖尿病视网膜病变 (NPDR)中度NPDR重度NPDR极重度 NPDR (增殖前期 DR)增殖性糖尿病视网膜病变 (PDR)正常眼底检查正常眼底检查 视网膜病变的早期征象视网膜病变的早期征象进展性毛细血管阻塞进展性毛细血管阻塞更广泛的毛细血管阻塞更广泛的毛细血管阻塞 增殖性视网膜病变增殖性视网膜病变 增殖性视网膜病变期的纤维组织增生增殖性视网膜病变期的纤维组织增生 黄斑水肿的临床征象黄斑水肿的临床征象 糖尿病视网膜病变的危险因素糖尿病视网膜病变的危险因素其发生
5、和进展与高血糖的持续时间和严重性有关高血压和其他血管危险因素（如肥胖，高血脂）可参与视网膜病变的发生/进展妊娠期偶尔可与DR的快速进展有关视网膜病变的诊断视网膜病变的诊断 Fong DS et al. Diabetes Care 2004;27(Suppl 1):S84-S87.视网膜病变的症状视网膜病变的症状可采用的实验室检查可采用的实验室检查视物模糊或复视扩大的间接的检眼镜检查联合组织显微镜检查环状、闪光或空白斑七-标准野立体30眼底照相暗点或浮动的斑点一只或双眼疼痛或压力增高周边视觉损失无散瞳照相降低视网膜病变发生或进展的危险性降低视网膜病变发生或进展的危险性血糖控制 1型糖尿病糖尿病控
6、制和并发症研究糖尿病控制和并发症研究 (DCCT) DCCT对1441名采用强化及常规高血糖治疗的1型糖尿病患者进行了比较受试者在进入研究时没有视网膜病变，与常规治疗组相比，随机接受强化治疗的受试者DR发生危险性下降76%进入研究时已发生DR的受试者中，随机接受强化治疗的受试者视网膜病变进一步加重的危险性较常规治疗组下降 54%血糖控制 2型糖尿病英国前瞻性糖尿病研究英国前瞻性糖尿病研究 (UKPDS) UKPDS对3867名采用强化及常规高血糖治疗的新诊断2型糖尿病患者进行了比较随机接受强化治疗的受试者发生微血管并发症，包括需要视网膜成像的危险性较常规治疗组下降流行病学分析显示A1C每下降1
7、%，微血管并发症的危险性下降35%。降低视网膜病变发生或进展的危险性降低视网膜病变发生或进展的危险性血压控制血压控制UKPDS同样观察了血压控制的影响，1148名受试者随机接受严格血压控制（目标血压BP 150/85 mmHg)和一般血压控制（目标BP 180/105 mmHg)严格和一般血压控制的血压达标：144/82 vs 154/87 mmHg随机接受严格血压控制的受试者视网膜病变加重减少34%，视觉减退的危险性下降47%降低视网膜病变发生或进展的危险性降低视网膜病变发生或进展的危险性阿司匹林治疗是否有效阿司匹林治疗是否有效?糖尿病视网膜病变早期治疗研究 (ETDRS) 对阿司匹林650
8、 mg/天是否可延缓视网膜病变的进展进行了观察结果显示阿司匹林治疗无效1型糖尿病 诊断后3-5 年2型糖尿病 诊断时妊娠 已确诊糖尿病妇女应在怀孕前和妊娠前三个月进行筛查随访检查每年如果有异常情况需要更频繁随访一次或更多次眼底检查正常可考虑减少筛查次数 (每23年一次)American Diabetes Association. Diabetes Care 2009;32(Suppl 1):S6-12. 视网膜病变筛查的推荐指南视网膜病变筛查的推荐指南?是否需要筛查视网膜病变是否需要筛查视网膜病变?是一个重要的健康问题有比较明确的自然史早期检查可有效治疗筛查是:易于操作患者可接受有效花费是的，
9、因为视网膜病变是的，因为视网膜病变谁可以操作视网膜病变筛查谁可以操作视网膜病变筛查?首选首选眼科医师 配镜师视网膜成像/照相工作人员可选择的可选择的*糖尿病医师/内分泌医师医院基础的糖尿病中心临床医生全科医师*Training required检眼镜的作用检眼镜的作用眼科医师工作的标准眼科医师工作的标准常规常规: DR眼底伴有大量渗出或视力减退早期早期: DR眼底伴有硬性渗出物或出血，任何黄斑或增殖前期病变重度重度: 增殖性病变，视网膜前或玻璃体出血、视网膜剥离、黄斑水肿糖尿病视网膜病变治疗糖尿病视网膜病变治疗: 外科手术外科手术激光照射凝血激光照射凝血: 有效延缓疾病进展和降低失明危险性，但
10、不能恢复已丧失的视力玻璃体切割术玻璃体切割术 (高危手术): 移除积血、碎片和瘢痕组织，减轻视网膜牵引力糖尿病视网膜病变的治疗糖尿病视网膜病变的治疗: 药物干预药物干预黄斑变性的超剂量维生素疗法?实验性药物如生长抑素类似物（如奥曲肽）和蛋白激酶C（PKC）抑制剂可能有效噻唑烷二酮治疗与黄斑水肿的发生有关未治疗的未治疗的DR导致失明导致失明 Fong DS et al. Diabetes Care 2004;27(Suppl 1):S84-S87.血管渗透性增加血管渗透性增加轻度非增殖性病轻度非增殖性病变变中重度非增殖性糖尿病中重度非增殖性糖尿病视网膜病变视网膜病变增殖性糖尿病视网膜病变增殖性糖
11、尿病视网膜病变失明失明神经血管性神经血管性青光眼青光眼血管阻塞血管阻塞黄斑水肿黄斑水肿, 血管渗漏血管渗漏导致视网膜增厚导致视网膜增厚糖尿病视网膜病变的进展糖尿病视网膜病变的进展视网膜和玻璃体视网膜和玻璃体新生血管增长新生血管增长视网膜前视网膜前和玻璃体出血和玻璃体出血纤维组织收缩纤维组织收缩和视网膜剥离和视网膜剥离预防糖尿病视网膜病变相关失明需要预防糖尿病视网膜病变相关失明需要严格血糖控制严格控制血压 (130/80肾小球滤过率逐渐下降 糖尿病肾病的自然史糖尿病肾病的自然史1型糖尿病和型糖尿病和2型糖尿病相似型糖尿病相似20-30% 的1型糖尿病患者在诊断后15内出现微量白蛋白尿，2型糖尿病
12、为10年2型糖尿病患者微量白蛋白尿通常在诊断时出现约50%白蛋白尿患者将发展为明确的肾病其他肾病发展的危险因素：老年、合并血管疾病、高血压http:/www.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_ckd/p4_class_g1.htm慢性肾病的分期慢性肾病的分期分期分期描述描述GFR (mL/min/1.73 m21肾脏损伤伴 GFR正常或 902肾脏破坏伴轻度 GFR60-893中度 GFR30-594重度 GFR15-295肾衰15 (或透析)CKD五期五期1期期 超过滤, 或出现肾小球滤过率 (GFR); 肾脏体积增大2期期肾小球开始出现破坏
13、，伴微白蛋白尿发生3期期 白蛋白排泄率 (AER)超过200 mcg/min; 血肌酐和尿素氮升高; 这一时期血压可能升高 CKD 5期期4期期 GFR 下降至 60 ml/min, 蛋白尿增加; 高血压常见; 血肌酐和 BUN进一步升高5期期 肾衰竭，或终末期肾病 (ESRD); GFR 10 ml/min 平均进展时间:1型糖尿病患者1-4期 CKD 17 年到第五期 5 23 年糖尿病肾病筛查糖尿病肾病筛查对5年病程的1型糖尿病患者和新诊断2型糖尿病患者每年检测尿白蛋白: 肌酐比 (UACR)尿微量白蛋白 30 mg/G 肌酐肌酐微量白蛋白尿开始治疗1年后复查年后复查是是否否尿微量白蛋白
14、 30 mg/24h1年后复查年后复查可使可使 UACR升高的因素升高的因素:高蛋白饮食运动发热感染月经期微量白蛋白尿筛查微量白蛋白尿筛查三种方法三种方法:随机一次尿液测量的白蛋白/肌酐比 *24小时尿白蛋白一定时间内收集的尿液 (4小时或过夜)*首选微量白蛋白尿定义微量白蛋白尿定义Stage 24h Timed Spot collection collection collection时期24h 尿液一定时间内尿液随机正常蛋白尿正常蛋白尿30 mg/24h20g/min300 mg/24h200g/min300g/mg creat随机点收集随机点收集首次排尿或晨尿首次排尿或晨尿一定时间的收集
15、一定时间的收集易于操作易于操作; 一般可提供准确的信息一般可提供准确的信息可消除白蛋白排泄的昼夜差异可消除白蛋白排泄的昼夜差异金标准金标准众所周知的劳动众所周知的劳动/时间时间患者操作困难患者操作困难微量白蛋白尿分析方法微量白蛋白尿分析方法: 优点和缺点优点和缺点糖尿病肾病糖尿病肾病 筛查筛查 原理原理微量白蛋白尿筛查为早期干预提供唯一可能，尤其是使用ACE抑制剂应每年进行以下检查:一次尿液白蛋白/肌酐比血肌酐测定GFR估测 (MDRD 计算)肾病饮食改变（肾病饮食改变（MDRD）GFR 计算计算Fadem SZ. MDRD Calculator. Fadem SZ. MDRD Calcula
16、tor. 肾病饮食改变（肾病饮食改变（MDRD）GFR 计算计算代谢控制的重要性代谢控制的重要性强化血糖控制严格控制血压控制目标控制目标American Diabetes Association. Diabetes Care 2004;27(Suppl 1):S79-S83.检查时间正常值血压每次就诊130/80 mmHg尿白蛋白2型: 诊断后每年一次1型: 诊断5年后，每年一次30 mg/day20 g/min30 g/mg 肌酐糖尿病肾病的血糖控制糖尿病肾病的血糖控制1型糖尿病 DCCT1441 名1型糖尿病, 半数伴有轻度肾病, 随机接受强化 (A1C 7%) 或常规(A1C 9%) 胰
17、岛素治疗强化治疗使大量蛋白尿危险性下降56% 2型糖尿病 UKPDS为了确定:2型糖尿病患者严格控制血压是否可降低发病率和死亡率1148 名新诊断2型糖尿病患者随机接受强化或常规血压治疗 随机接受严格BP控制的受试者随机选用ACE抑制剂（卡托普利）或beta-阻滞剂（阿替洛尔)血压控制与糖尿病肾病血压控制与糖尿病肾病UKPDS 严格严格vs常规常规BP控制选择终点的事控制选择终点的事件发生率件发生率UKPDS Study Group. BMJ 1998;317(7160):703-13.任何糖尿病相关终点 糖尿病相关死亡中风微血管并发症每每1000 患者患者-年事件年事件P=0.005P=0.
18、02P=0.01P=0.009常规常规 (n=390) 平均达到平均达到 BP 154/87 mmHg严格严格(n=758) 平均达到平均达到 BP 144/82 mmHg807060504030201001375名在1993年完成DCCT研究的受试者随访 7年(688 名常规组和 687 名强化组)由患者自己的医生提供治疗评估:每年一次A1C每年一次眼底照相检查视网膜病变第4和第6年检查尿白蛋白排泄率和肌酐清除率以明确肾功能糖尿病干预和并发症流行病学糖尿病干预和并发症流行病学 (EDIC) DCCT 8年随访年随访DCCT/EDIC Research Group. N Engl J Med
19、2000;342:381-89.DCCT强化强化& 常规组在常规组在 EDIC 中的中的A1C分布分布 常规常规强化强化A1C (%)68101214DCCT结束结束12345678p.0001.0001 .0001.002.04.08.037.59.83EDIC研究期间平均研究期间平均 A1C 常规常规8.2% 强化强化8.0%EDIC YearP=.0019DCCT/EDIC Research Group. N Engl J Med 2000;342:381-89.Copyright restrictions may apply.DCCT/EDIC 蛋白尿患病率和发病率蛋白尿患病率和发病率
20、 ，强化治，强化治疗持续获益疗持续获益Writing Team for the DCCT/EDIC Research Group. JAMA 2003:290:2159-67.EDICYears1-2Years3-4Years5-6Years7-8DCCT结束结束常规常规强化强化Log-Rank P0.001Years1-2Years3-4Years5-6Years7-8累积发生率累积发生率 (%)EDIC强化强化常规常规653666高危人数高危人数常规常规 强化强化64366161566060765812患病率患病率 (%)1086420121086420结果显示早期强化血糖控制对微血管并发
21、症，心梗和全因死亡率的长期效果Holman RR et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89.UKPDS强化血糖控制强化血糖控制: 1997 vs 20070-5-10-15-20-25-30-35心梗微血管病变任何DM 终点死亡率19972007二甲双胍 ADVANCE 糖尿病和血管疾病糖尿病和血管疾病研究问题研究问题强化治疗 (A1C 6.5%) 降低 BG 是否可改善预后?研究人群研究人群:年龄55，伴有已知血管疾病或 1 个CVD 危险因素平均年龄 66 进入研究时平均 A1C 7.2%DM病程 8 years主要治疗主要治疗强化治疗: 格列齐特 vs 无
22、格列齐特而根据需要添加其他药物标准治疗:无格列齐特而根据需要添加其他药物.N Engl J Med 2008;358:2560-2572Advance Study Group. N Engl J Med 2008;358:2560-72 ADVANCE 基线时和研究中的基线时和研究中的A1CAdvance Study Group. N Engl J Med 2008;358:2560-72.A1C 6.5% 7.3%p0.001标准控制标准控制强化控制强化控制随访月随访月06121824303642485460660.05.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0主要结
23、果主要结果联合微血管事件 (肾病, DR) 和大 CVD 事件(MI, CVA, CVD 死亡)强化治疗减少主要后果 (HR 0.90 CI: 0.82-0.98)强化治疗主要在微血管并发症中获益 (主要是蛋白尿) 大血管事件没有显著减少 HR 0.94 (.84 1.06)强化治疗总死亡率或 CV死亡率没有增加ADVANCE 研究研究N Engl J Med 2008;358:2560-2572Advance Study Group. N Engl J Med 2008;358:2560-72.血压研究血压研究11,140 名2型糖尿病和高血压患者随机制定:联合使用培哚普利/吲达帕胺强化治疗
24、安慰剂随访 4.3 年随访期间BP强化治疗组 135/75安慰剂组 140/77 ADVANCE 糖尿病和血管疾病糖尿病和血管疾病Patel A. Lancet 2007;370(9590):829-40.新诊断或加重的肾病新诊断或加重的肾病大量蛋白尿大量蛋白尿终末期肾病终末期肾病血肌酐加倍血肌酐加倍230162236929223136600.51.02.01 To at least 200 mol/L (2.3 mg/dl)患者事件数患者事件数强化强化(n=5571)标准标准(n=5569)危险比例危险比例强化强化标准标准相对危险度下降相对危险度下降 (95% CI)21% (7 to 34
25、)30% (15 to 43)36% (-8 to 62)-15% (-63 to 18)* P=0.006 P0.001*Patel A. Lancet 2007;370(9590):829-40.肾病肾病ADVANCE: 次要结果次要结果联合使用ACE抑制剂/利尿剂降低血压可使肾病并发症发生危险性降低20%.患者是由于药物获益还是不同组间血压控制差别获益目前仍不完全清楚。血糖控制目标: 餐前血糖 90-130 mg/dl (5-7.2mmol/l)A1C 7.0%餐后血糖峰值 180 mg/dl (10.0 mmol/l)血糖自我检测 (SMBG)营养医学治疗/生活方式干预预防肾病预防肾病
26、考虑考虑:饮食蛋白限制 RDA ：在CKD早期每天0.8-1.0 g/kg 体重，CKD进展期0.8 g/kg 体重控制血压目标: 降低血压至 130/80 mmHg 抗高血压药物血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂作为一线治疗，如 雷米普利，培哚普利，依那普利，卡托普利，及其他血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 治疗，如厄贝沙坦，氯沙坦，替米沙坦 及其他-受体阻滞剂预防肾病预防肾病什么时候需要拜访肾病专家？什么时候需要拜访肾病专家？不明原因的 CKDGFR 70 (?2 mg/dl (0.1 mmol/l)控制困难:高血压高血钾重要信息重要信息为预防糖尿病肾病 每年一次筛查微白蛋白尿维持血糖和
27、血压控制理想水平ACE抑制剂或ARB早期干预可延缓肾病的进展神经病变神经病变糖尿病神经病变糖尿病神经病变: 概述概述大约 60-70% 糖尿病患者可发生不同程度的轻到严重形式的神经系统破坏，包括 : 末梢对称多发性神经病变手或足部感觉或疼痛觉损伤自主神经病变体位性低血压静息心动过速胃轻瘫伴食物消化缓慢性功能障碍其他神经问题腕管综合症糖尿病肌萎缩单一神经病变糖尿病神经病变危险因素糖尿病神经病变危险因素血糖控制糖尿病病程血管破坏神经机械性损伤自身免疫因素遗传易感性生活方式因素，如吸烟、饮食、酗酒其他异常: B12缺乏、 甲状腺功能亢进、 类癌综合征诊断检查诊断检查症状评估症状评估 肌无力/痉挛、刺
28、痛头晕伴未知改变无意识性低血糖感觉异常、 麻木或疼痛恶心、呕吐、腹泻排尿控制障碍性功能障碍足部检查足部检查 每年一次筛查膝和踝部深腱反射、周围脉搏跳动、振动阈、本体觉和单丝检查皮肤完整性和感觉直立BP和HR的改变可选检查胃排空研究神经传导研究诊断检查诊断检查糖尿病周围神经病变治疗糖尿病周围神经病变治疗病变病变治疗方案治疗方案疼痛NSAIDs、 抗惊厥药物、局部辣椒辣素膏、抗抑郁药、神经刺激/电疗法、针灸足部溃疡祛除负荷、清创、抗生素、外科手术, 累及神经夹板固定制动、 NSAIDs、 利尿剂、外科手术Vinik AI et al. New York, NY: Medical Informati
29、on Press; 2004:221-59.警告警告: NSAIDS可与糖尿病及可与糖尿病及CKD患者高血钾和肾功能损伤有关患者高血钾和肾功能损伤有关治疗症状性治疗症状性 DPN的药物的药物ADA. Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S12-S54.种类种类举例举例剂量剂量*三环类药物阿米替林10-75 mg 睡前去甲替林25-75 mg 睡前丙米嗪25-75 mg 睡前抗惊厥剂加巴喷丁300-1200 mg 每天两次卡马西平200-400 mg每天两次普瑞巴林*100 mg每天两次5-羟色胺和去甲肾上腺素重吸收抑制剂度洛西汀*60-120 mg每天一次P物质抑制剂 辣椒辣素膏0.025%-0.075%每天一次或两次*剂量反应差异很大; 小剂量开始逐渐增加 *FDA 治疗疼痛性糖尿病神经病变指征American Diabetes Association. Diabetes Care 2008 31(Suppl 1):S12-S54.神经病变的早期识别和治疗非常重要神经病变的早期识别和治疗非常重要糖尿病患者可发生非糖尿病神经病变，这是可以治疗的症状性糖尿病神经病变有治疗方案50% 的DPN可能是无症状的。患者教育可有助于预防足部损伤和截肢未诊断的心血管自主神经病变可导致死亡
