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1、厄洛替尼：一线(yxin)：1226O(FASTACT-II)；1282P（TOPICAL）二线：LBA29（NVALT-10），1225O（TarvsPemvsT&P)TarcevavsGefitinib:1254P(mut+pooledanalysis)Biomarker:1662POtherTKI：Afatinib:1227ODaco:1228OSelumetinib:1233PDCrizotinib:1191P(PROFILE1001)贝伐珠单抗:Biomarker:1236PD&1239P(ABIGAIL);1194P(INNOVATION)累积暴露和生存：1278P(SAIL);1
2、279P(ARIES)脑转移：1299P（BRAIN：ML21823)Otheranti-angio:Ramucirumab(1245P)Chemo&Newdrug:S1:1234PD(TCOG0701)Pem:1235PD(PARAMOUNT)PD-1抗体:1237PD第1页/共163页第一页，共164页。声明(shngmng)本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。贝伐珠单抗在中国的适应症为1：转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。厄洛替尼在中国的适应症为2：厄洛替尼单
3、药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）。厄洛替尼单药可用于经4个周期以铂类为基础的一线(yxin)化疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗。1贝伐珠单抗注射液说明书.上海罗氏制药有限公司2011-12-16.2盐酸(ynsun)厄洛替尼片说明书.上海罗氏制药有限公司2011-6-29.第2页/共163页第二页，共164页。一线一线(yxin)化疗与厄洛替尼交替治疗晚期化疗与厄洛替尼交替治疗晚期NSCLC的的随机、安慰剂对照、随机、安慰剂对照、III期期FASTACT-II 研究研究生物标志物分析与总生存生物标志物分析与总生存(
4、CTONG0902)MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.第3页/共163页第三页，共164页。FASTACT-II：研究(ynji)设计安慰剂安慰剂厄洛替尼厄洛替尼150mg/d既往未经治疗既往未经治疗的的IIIB/IV期期NSCLC(n=451)R11PD吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂/卡铂卡铂6个周期个周期+安慰剂安慰剂吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂/卡铂卡铂6个周期个周期+厄洛替尼厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案治疗治疗治疗后治疗后筛查筛查研究后研究后主要终点：PFS(独立审查(shnch)委员会评估)次
5、要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOLMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.第4页/共163页第四页，共164页。FASTACT-II：生物(shngw)标志物分析397例患者例患者(88%)参与生物标志物分析参与生物标志物分析可获得可获得301个个(66.7%)用于分析的样本用于分析的样本283个个(62.7%)适合分析的样本适合分析的样本有生物标志物结果的患者数有生物标志物结果的患者数MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.第5页/共163页第五页，共164页。FASTACT-II
6、：EGFR突变(tbin)状态全组全组检测检测EGFR突变的患者突变的患者MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.全组全组检测检测EGFR突变的患者突变的患者厄洛替尼厄洛替尼(n=49)安慰剂安慰剂(n=48)厄洛替尼厄洛替尼(n=69)安慰剂安慰剂(n=67)1例例T790M(接受接受(jishu)安慰剂安慰剂)；1例例S768I(接受接受(jishu)安慰剂安慰剂)；6例外显子例外显子20突变突变(2例接受例接受(jishu)厄洛替尼，厄洛替尼，4例接受例接受(jishu)安慰剂安慰剂)第6页/共163页第六页，共164页。FASTACT-II全组与EGFR突变(t
7、bin)亚组基线特征MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.全组(n=451)EGFR突变型(n=97)EGFR野生型(n=136)GC+E(n=226)GC+P(n=225)GC+E(n=49)GC+P(n=48)GC+E(n=69)GC+P(n=67)性别(%)男性586243485976女性423857524124疾病分期(%)IIIB911241612IV918998968488ECOGPS(%)02626272630251747473747075吸烟状态(%)正292916153239曾222312172530不504871694331组织学(%)腺癌7775
8、92927067非腺癌2325883033第7页/共163页第七页，共164页。FASTACT-II主要(zhyo)研究终点：PFSinASCO2012(ITTpopulation)ITT=intention-to-treat;HR=hazardratio1MokT,etal.JClinOncol2012;30(Suppl30PtI):484s(Abst.7519)226EPatientsremaining223336513654681102162192225P111472111421000133157156185Patientsremaining225P1235134195179179200
9、226E43761515993114177200117310329141100PFSprobabilityTime(months)0246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28HR=0.57(0.460.70)研究者评估(pn)(2011/10/21)独立(dl)评审评估(2012/5/26)HR=0.58(0.460.72)0Time(months)0246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28GC-erlotinib(n=226)GC-placebo(n=225)GC-erlotinib(n=226)GC-placebo(n=225)第8页/共1
10、63页第八页，共164页。FASTACT-II主要(zhyo)终点PFS(2012/6/22更新)MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.00246810 12 14 16 1820 2224 26 28 3032 3436 380.20.40.60.81.0时间时间(月月)PFS6.07.6GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P0.0001第9页/共163页第九页，共164页。FASTACT-II：PFS相关标志物分析(fnx)汇总生物标志物分析PFSHR(95%CI)中位PFSGC-EvsGC-P(月)P值EGFR
11、MT(n=97)0.21(0.120.35)15.6vs6.90.0001EGFRWT(n=136)0.95(0.671.34)7.1vs5.90.7511KRASMT(n=21)0.63(0.251.58)6.0vs4.50.3169KRASWT(n=202)0.51(0.370.70)8.0vs6.80.0001EGFRWT&KRASMT(n=21)0.63(0.251.58)6.0vs4.50.3169EGFRWT&KRASWT(n=109)1.01(0.681.49)6.6vs6.50.9609ERCC1IHC+(n=70)0.51(0.300.85)9.0vs5.40.0091ERC
12、C1IHC(n=71)0.65(0.391.08)7.6vs7.20.0931EGFRWT&ERCC1IHC+(n=37)0.55(0.271.12)7.6vs4.60.0941EGFRWT&ERCC1IHC(n=38)1.10(0.562.18)7.3vs7.20.7751EGFRFISH+(n=34)0.26(0.110.64)12.9vs5.90.0017EGFRFISH(n=48)0.67(0.371.22)7.5vs6.00.1880EGFRWT&EGFRFISH+(n=11)0.69(0.182.68)7.8vs7.60.5865EGFRWT&EGFRFISH(n=31)0.90(
13、0.421.92)7.0vs5.70.7795EGFRIHC+(n=76)0.51(0.310.86)8.1vs6.00.0091EGFRIHC(n=37)0.40(0.180.88)10.2vs6.70.0179EGFRWT&EGFRIHC+(n=38)0.83(0.421.63)7.4vs5.80.5842EGFRWT&EGFRIHC(n=22)0.48(0.181.29)7.8vs7.20.1305MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.第10页/共163页第十页，共164页。FASTACT-II：OS(2012/6/22更新(gngxn)MokT,etal.20
14、12ESMOAbstract1226O.00246810 12 14 16 1820 2224 26 28 3032 34 36 380.20.40.60.81.015.218.3GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.7995%CI=0.64-0.99P=0.0420OS时间时间(月月)第11页/共163页第十一页，共164页。FASTACT-II：厄洛替尼作为(zuwi)后续治疗MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.二线二线(rxin)二线二线(rxin)全组GC-E(n=226)GC-P(n=225)任何4882TKI479厄洛替尼177抗代谢类2
15、01紫杉类192铂类100EGFRMut+(n=49)(n=48)任何4785TKI685厄洛替尼283抗代谢类182紫杉类180铂类80注：由于患者可免费注：由于患者可免费得到二线厄洛替尼，得到二线厄洛替尼，GC-P组交叉率很高组交叉率很高第12页/共163页第十二页，共164页。FASTACT-II：EGFR突变型的PFS与OSMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.HR=0.25(0.16-0.39)P0.0001RR:83.7%vs14.6%HR=0.48(0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432时间时间(月月)PFS
16、GC-E(n=49)GC-P(n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436时间时间(月月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOS第13页/共163页第十三页，共164页。FASTACT-II：EGFR突变型PFS与OS的亚组分析(fnx)MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.0.050.10.250.51.02.55.00.25(0.16-0.39)全组全组(EGFRM+)KRASM+KRASWTERCCIHC-ERCCIHC+EGFRFISH-EGFRFISH+EGFRIHC
17、-EGFRIHC+0.23(0.14-0.38)0.31(0.13-0.77)0.31(0.13-0.75)0.31(0.07-1.30)0.20(0.06-0.66)0.39(0.10-1.57)0.23(0.10-0.56)HR(95%CI)0.050.10.250.51.02.55.00.48(0.27-0.84)0.55(0.30-1.010.45(0.14-1.47)0.72(0.26-2.00)0.95(0.21-4.26)0.38(0.12-1.23)0.57(0.11-2.97)0.48(0.18-1.26)HR(95%CI)-9785262512211229n0PFSOSGC
18、-E更好更好GC-P更好更好HRGC-E更好更好GC-P更好更好HR第14页/共163页第十四页，共164页。FASTACT-II：EGFR野生型的PFS与OSMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.1.00.80.60.40.2005.9162434401.00.80.60.40.200816243440时间时间(月月)时间时间(月月)PFSOSGC-E(n=69)GC-P(n=67)HR=0.97(0.69-1.36)P=0.8467RR:26.1%vs19.4%GC-E(n=69)GC-P(n=67)HR=0.77(0.53-1.11)P=0.161214.96.
19、712.28PFSOS第15页/共163页第十五页，共164页。FASTACT-II：EGFR野生型PFS与OS亚组分析(fnx)HR(95%CI)n0.63(0.251.58)0.96(0.651.41)211090.97(0.691.36)1361.06(0.552.03)0.55(0.271.12)0.87(0.421.78)0.69(0.182.68)0.43(0.161.14)0.92(0.481.78)383731112238All(EGFRWT)KRASMut+KRASWTERCC1IHCERCC1IHC+EGFRFISHEGFRFISH+EGFRIHCEGFRIHC+HR(95
20、%CI)0.50(0.191.28)0.78(0.521.18)0.77(0.531.11)0.83(0.401.72)0.32(0.140.69)0.50(0.231.10)0.20(0.021.70)0.35(0.121.01)0.52(0.251.11)PFSOSFavoursGC-TarcevaFavoursGC-placeboHRHRMokT,etal.AnnOncol2012;23(Suppl.9):ix400(Abs.1226O)FavoursGC-TarcevaFavoursGC-placebo第16页/共163页第十六页，共164页。0Time(months)PFSproba
21、bility0Time(months)PFSOSOSprobability0482432GC-erlotinib(n=20)GC-placebo(n=17)HR=0.32(0.140.69)GC-erlotinib(n=20)GC-placebo(n=17)HR=0.55(0.271.12)016284812242012162028E2013732210P178200000E20161515138630P17139631000EGFR野生型野生型ERCC1IHC+PFS与与OS（2012/6/22）第17页/共163页第十七页，共164页。GC-erlotinib(n=226)n(%)GC-p
22、lacebo(n=222)n(%)AEsofanycause,allgradesAEsofanycause,grade5Treatment-relatedAEs,allgradesTreatment-relatedAEs,grade3225(100)12(5)220(97)128(57)221(100)7(3)214(96)108(49)AnyseriousAEsTreatment-relatedseriousAEs69(31)37(16)76(34)48(22)Dosemodification/interruptionduetoAEDosemodification/interruptiond
23、uetotreatment-relatedAE137(61)128(57)140(63)125(56)DiscontinuationduetoAEsDiscontinuationduetotreatment-relatedAE16(7)5(2)13(6)11(5)FASTACT-II：安全性总结(zngji)AE=adverseevent第18页/共163页第十八页，共164页。FASTACT-II：研究(ynji)结论更新了ITT人群的PFS和OS，都具有统计学差异一线化疗与厄洛替尼交替治疗模式在EGFR突变人群中PFS和OS均有显著获益交替治疗模式在EGFR野生人群中并无获益（ERCC1I
24、HC+亚组中OS有统计学差异）交替治疗模式可以(ky)耐受一线化疗与厄洛替尼交替治疗为EGFR突变未知的患者中提供了一种可行的治疗模式MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.第19页/共163页第十九页，共164页。比较厄洛替尼与安慰剂治疗不适合比较厄洛替尼与安慰剂治疗不适合一线一线(yxin)化疗的晚期化疗的晚期NSCLC患者的患者的随机、随机、III期研究期研究(TOPICAL)：结果更新：结果更新LeeSM,etal.2012ESMOAbstract1282P.第20页/共163页第二十页，共164页。TOPICAL：研究(ynji)设计IIIB/IV期期NSCL
25、CECOGPS2/3或或ECOGPS0/1且有多个伴且有多个伴发疾病，不适合化疗发疾病，不适合化疗N=670安慰剂安慰剂(n=320)厄洛替尼厄洛替尼150mg/d(n=350)R治疗直至治疗直至疾病进展或疾病进展或不可耐受的毒性不可耐受的毒性治疗直至治疗直至疾病进展或疾病进展或不可耐受的毒性不可耐受的毒性研究终点：OS、PFS、不良事件、生活质量预设亚组分析：开始厄洛替尼治疗(zhlio)28天出现皮疹EGFR突变两组基线特征分布均衡可比，中位年龄77岁LeeSM,etal.2012ESMOAbstract1282P.第21页/共163页第二十一页，共164页。TOPICAL：研究(ynji
26、)结果(1)厄洛替尼vs.安慰剂HR95%CIPOS0.940.81-1.100.46PFS0.830.71-0.970.02全组开始厄洛替尼治疗(zhlio)28天出现皮疹亚组(59%)多因素*分析后，厄洛替尼皮疹28天是OS的唯一独立预测因素厄洛替尼vs.安慰剂HR95%CIPOS0.760.63-0.920.01PFS0.660.54-0.800.01LeeSM,etal.2012ESMOAbstract1282P.*包括包括(boku)皮疹、年龄、性别、组织学、皮疹、年龄、性别、组织学、ECOG评分与分期评分与分期第22页/共163页第二十二页，共164页。TOPICAL：研究(ynj
27、i)结果(2)厄洛替尼vs.安慰剂HRECOGPS3亚组IV期亚组OS0.580.66PFS0.410.56中位中位PFS(月月)厄洛替尼治疗后无皮疹患者(hunzh)的中位OS最短，且在男性、ECOGPS3亚组最差LeeSM,etal.2012ESMOAbstract1282P.第23页/共163页第二十三页，共164页。TOPICAL：研究(ynji)结果(3)390例患者可提供EGFR与KRAS突变信息EGFR突变率：7%(27/390)厄洛替尼治疗获益与EGFR状态无关KRAS突变率：19%(73/390)KRAS突变既非预后因素，也非厄洛替尼获益的预测因素厄洛替尼3/4级腹泻显著多于
28、安慰剂(8.4%vs.1.3%,P0.001)，两组其他不良事件发生情况(qngkung)相似研究研究(ynji)结论：对于不适合化疗的晚期结论：对于不适合化疗的晚期NSCLC患者，厄洛患者，厄洛替尼可延长替尼可延长PFS与与OS，但获益仅出现在厄洛替尼治疗，但获益仅出现在厄洛替尼治疗28天内发天内发生皮疹的患者中生皮疹的患者中LeeSM,etal.2012ESMOAbstract1282P.第24页/共163页第二十四页，共164页。比较厄洛替尼与厄洛替尼联合不同化疗治疗比较厄洛替尼与厄洛替尼联合不同化疗治疗复发复发(ff)NSCLC的随机、的随机、II期研究：期研究：NVALT-10Aer
29、tsJG,etal.2012ESMOAbstractLBA29.第25页/共163页第二十五页，共164页。NVALT-10：研究(ynji)背景培美曲塞、多西紫杉醇和厄洛替尼都被批准为晚期(wnq)NSCLC在经过一线铂类为基础化疗失败以后的单药治疗。NVALT显示培美曲塞-卡铂联合方案较培美曲塞单药疗效更优1。在临床前研究和探索性研究中，EGFR-TKI和化疗具有协同作用2，3。SmitEF,etal.JCO2009VonPawelJ,ASCO2011GiovanettiE,MolPharm,2008第26页/共163页第二十六页，共164页。NVALT-10：2L厄洛替尼+/化疗(hul
30、io)主要终点：PFS计划在双侧下，有80%的效力检测到联合组的进展风险降低33%(HR=0.67)次要(cyo)终点：OS、ORR、毒性、缓解持续时间分层因素：WHOPS(0/1vs.2)既往治疗疗效(CR+PRvs.SD+PD)铂类治疗后的无治疗间期(6个月)组织学(鳞癌vs.非鳞癌)-为预设亚组分析局部晚期或转移性局部晚期或转移性NSCLC一线化疗失败一线化疗失败WHOPS0-2联合组：厄洛替尼联合组：厄洛替尼150mgd2-16+（鳞癌）（鳞癌）多西他赛多西他赛75mg/m2 2d1q3w或或（非鳞癌）（非鳞癌）培美曲塞培美曲塞500mg/m2 2d1q3w单药组：无论鳞癌还是非鳞癌单
31、药组：无论鳞癌还是非鳞癌厄洛替尼厄洛替尼150mgRN=231AertsJG,etal.2012ESMOAbstractLBA29.第27页/共163页第二十七页，共164页。NVALT-10：主要(zhyo)终点PFSAertsJG,etal.2012ESMOAbstractLBA29.0.00.20.40.60.81.0024681012时间时间(月月)PFS厄洛替尼厄洛替尼+化疗：中位化疗：中位6.1个月个月厄洛替尼：中位厄洛替尼：中位4.9个月个月对分层因素进行调整对分层因素进行调整HR=0.7895%CI=0.59-1.04P=0.09第28页/共163页第二十八页，共164页。NV
32、ALT-10：组织学类型(lixng)与PFSAertsJG,etal.2012ESMOAbstractLBA29.0.00.20.40.60.81.0024681013160.00.20.40.60.81.002468101316时间时间(月月)PFS厄洛替尼厄洛替尼+化疗：中位化疗：中位4.1个月个月厄洛替尼：中位厄洛替尼：中位4.9个月个月P=NS厄洛替尼厄洛替尼+化疗：中位化疗：中位7.0个月个月厄洛替尼：中位厄洛替尼：中位4.9个月个月P=0.10PFS时间时间(月月)鳞癌亚组鳞癌亚组非鳞癌亚组非鳞癌亚组第29页/共163页第二十九页，共164页。NVALT-10：OSAertsJG
33、,etal.2012ESMOAbstractLBA29.0.00.20.40.60.81.0024681012时间时间(月月)OS厄洛替尼厄洛替尼+化疗：中位化疗：中位7.8个月个月厄洛替尼：中位厄洛替尼：中位5.5个月个月对分层因素进行调整对分层因素进行调整HR=0.6795%CI=0.50-0.93P=0.02第30页/共163页第三十页，共164页。NVALT-10：组织学类型(lixng)与OSAertsJG,etal.2012ESMOAbstractLBA29.0.00.20.40.60.81.0024681013160.00.20.40.60.81.002468101316时间时间
34、(月月)OS厄洛替尼厄洛替尼+化疗：中位化疗：中位6.1个月个月厄洛替尼：中位厄洛替尼：中位6.2个月个月P=NS厄洛替尼厄洛替尼+化疗：中位化疗：中位7.9个月个月厄洛替尼：中位厄洛替尼：中位5.5个月个月P=0.02OS时间时间(月月)鳞癌亚组鳞癌亚组非鳞癌亚组非鳞癌亚组第31页/共163页第三十一页，共164页。NVALT-10：肿瘤缓解(hunji)情况AertsJG,etal.2012ESMOAbstractLBA29.厄洛替尼(n=115)单药化疗+厄洛替尼(n=116)PR(%)614SD(%)3137PD(%)4326NE(%)1721缺失(%)23第32页/共163页第三十二
35、页，共164页。NVALT-10：不良(bling)事件AertsJG,etal.2012ESMOAbstractLBA29.发生率(%)厄洛替尼(n=113)单药化疗+厄洛替尼(n=114)3级毒性1955血红蛋白04白细胞013中性粒细胞07血小板04乏力512皮疹715腹泻410中性粒细胞减少性发热06感染04第33页/共163页第三十三页，共164页。NVALT-10：药物(yow)暴露与进展后的治疗AertsJG,etal.2012ESMOAbstractLBA29.厄洛替尼(n=115)单药化疗+厄洛替尼(n=116)未开始(%)22厄洛替尼减量(%)916化疗减量(%)7中位厄洛
36、替尼周期(范围)2.0(0-29)3.0(0-39)化疗周期(%)0-41-222-203-74-47三线治疗(%)4239第34页/共163页第三十四页，共164页。NVALT-10：中止治疗原因(yunyn)分析AertsJG,etal.2012ESMOAbstractLBA29.厄洛替尼(n=115)单药化疗+厄洛替尼(n=116)仍在研究中(%)38疾病进展(%)6652临床进展(%)98死亡(%)96不良事件(%)914患者拒绝(%)49违反研究方案(%)3其他(%)0.9缺失(%)39第35页/共163页第三十五页，共164页。NVALT-10：研究(ynji)结论厄洛替尼(d21
37、6of3-weeklycycle)二线和化疗交替治疗在总体人群中有更多的OS获益主要获益来自于非鳞癌患者，培美曲塞联合厄洛替尼较厄洛替尼单药改善OS对于(duy)鳞癌患者，多西他赛联合厄洛替尼的疗效不优于厄洛替尼单药联合治疗增加毒性，安全谱与现有数据一致进一步开展关于分子标志物的研究AertsJG,etal.2012ESMOAbstractLBA29.第36页/共163页第三十六页，共164页。比较比较(bjio)厄洛替尼联合培美曲塞与厄洛厄洛替尼联合培美曲塞与厄洛替尼替尼或培美曲塞二线治疗不吸烟晚期非鳞或培美曲塞二线治疗不吸烟晚期非鳞NSCLC的的II期随机研究期随机研究LeeDH,etal
38、.2012ESMOAbstract1225O.第37页/共163页第三十七页，共164页。研究(ynji)设计多中心、开放、平行(pngxng)、II期研究(n=237)分层因素：ECOGPS0-1vs.2；组织学：腺癌vs.非腺癌主要终点：PFS次要终点：ORR、DCR、安全性/不良事件、OS、生物标志物(EGFR突变状态)统计学设定为80%的效力拒绝各组的疗效相当，共需入组237例患者，发生213个事件假设组间最大的HR为，总体双侧在的显著性水平下，删失率10%LeeDH,etal.2012ESMOAbstract1225O.局部晚期或转移性非局部晚期或转移性非鳞癌鳞癌NSCLC不吸烟不吸
39、烟ECOGPS0-2既往一次化疗失败既往一次化疗失败培美曲塞培美曲塞(500mg/m2d1)+厄洛替尼厄洛替尼(150mgd2-14),q21d厄洛替尼厄洛替尼(150mg/day)培美曲塞培美曲塞(500mg/m2d1),q21dR治疗持续直至发生中止治疗条件之一治疗持续直至发生中止治疗条件之一培美曲塞的两组同时补充维生素培美曲塞的两组同时补充维生素B12、叶酸与地塞米松、叶酸与地塞米松第38页/共163页第三十八页，共164页。主要(zhyo)终点：PFSLeeDH,etal.2012ESMOAbstract1225O.390.20.40.60.81.0时间时间(月月)PFS培美曲塞培美曲
40、塞+厄洛替尼：中位厄洛替尼：中位7.4个月个月厄洛替尼：中位厄洛替尼：中位3.8个月个月0.03633302724211815129630培美曲塞：中位培美曲塞：中位4.4个月个月培美曲塞培美曲塞+厄洛替尼厄洛替尼vs.厄洛替尼：厄洛替尼：P=0.002培美曲塞培美曲塞+厄洛替尼厄洛替尼vs.培美曲塞：培美曲塞：P=0.005培美曲塞培美曲塞vs.厄洛替尼：厄洛替尼：P=0.959总体总体P=0.003第39页/共163页第三十九页，共164页。LeeDH,etal.2012ESMOAbstract1225O.培美曲塞培美曲塞+厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼培美曲塞培美曲塞培美曲塞培美曲塞+
41、厄洛替尼厄洛替尼vs.厄洛替尼：厄洛替尼：HR=1.09;P=0.747培美曲塞培美曲塞+厄洛替尼厄洛替尼vs.培美曲塞：培美曲塞：HR=0.75;P=0.168培美曲塞培美曲塞vs.厄洛替尼：厄洛替尼：HR=1.44;P=0.094总体总体P=0.1940.20.40.60.81.0OS0.00612182430364248(删失率：删失率：45.8%？)时间时间(月月)次要(cyo)终点：OS第40页/共163页第四十页，共164页。肿瘤(zhngli)缓解情况培美曲塞联合(linh)厄洛替尼较厄洛替尼单药或培美曲塞单药显著提高TRR联合(linh)组vs.厄洛替尼单药：联合(linh)组
42、vs.培美曲塞单药：厄洛替尼单药较培美曲塞显著提高TRR(P=0.004)三组的DCR无显著性差异LeeDH,etal.2012ESMOAbstract1225O.培美曲塞+厄洛替尼(n=76)厄洛替尼(n=82)培美曲塞(n=80)TRR(%)44.729.310.095%CI(33.3,56.6)(19.7,40.4)(4.4,18.8)DCR(%)64.552.456.395%CI(52.7,75.1)(41.1,63.6)(44.7,67.3)第41页/共163页第四十一页，共164页。3-5级治疗(zhlio)相关不良事件LeeDH,etal.2012ESMOAbstract1225
43、O.培美曲塞+厄洛替尼(n=75)厄洛替尼(n=83)培美曲塞(n=76)治疗相关不良事件60.0%12.0%28.9%中性粒细胞减少24.0%013.2%贫血10.7%09.2%白细胞减少12.0%07.9%淋巴细胞减少12.0%06.6%皮疹8.0%6.0%0腹泻9.3%005级不良事件(死亡)2.7%03.9%第42页/共163页第四十二页，共164页。EGFR突变(tbin)状态分析240例满足条件的ITT人群中，22%(53/220)的提供了样本，43个样本可用于检测EGFR状态在该组经临床(lnchun)选择的人群中，EGFR突变率为55.8%(24/43)在EGFR可分析人群中，
44、东亚裔与女性略多LeeDH,etal.2012ESMOAbstract1225O.第43页/共163页第四十三页，共164页。EGFR亚组分析(fnx)：PFS&OSLeeDH,etal.2012ESMOAbstract1225O.0123456HR0.5721.3230.4940.552全组全组(N=240)EGFR+(N=24)EGFR-(N=19)EGFR未知未知(N=197)0123HR0.5770.1590.4050.634培美曲塞联合厄洛替尼更好培美曲塞联合厄洛替尼更好厄洛替尼更好厄洛替尼更好培美曲塞联合厄洛替尼更好培美曲塞联合厄洛替尼更好培美曲塞更好培美曲塞更好0123456HR
45、1.0750.1151.0581.2250123HR7460.0950.6270.802全组全组(N=240)EGFR+(N=24)EGFR-(N=19)EGFR未知未知(N=197)培美曲塞联合厄洛替尼更好培美曲塞联合厄洛替尼更好厄洛替尼更好厄洛替尼更好培美曲塞联合厄洛替尼更好培美曲塞联合厄洛替尼更好培美曲塞更好培美曲塞更好PFSOS第44页/共163页第四十四页，共164页。按临床特征(tzhng)PFS与OS的亚组分析LeeDH,etal.2012ESMOAbstract1225O.0123培美曲塞联合厄洛替尼更好培美曲塞联合厄洛替尼更好厄洛替尼更好厄洛替尼更好0.5720.4810.6
46、220.6310.5110.5541.5860.5520.865HR0123培美曲塞联合厄洛替尼更好培美曲塞联合厄洛替尼更好培美曲塞更好培美曲塞更好0.5770.4000.7490.5900.5630.5960.0890.6560.374HR0123培美曲塞联合厄洛替尼更好培美曲塞联合厄洛替尼更好厄洛替尼更好厄洛替尼更好全组全组(n=240)东亚裔东亚裔(n=133)非东亚裔非东亚裔(n=107)男性男性(n=83)女性女性(n=157)PS0,1(n=223)PS2(n=17)65岁岁(n=178)65岁岁(n=62)1.0750.8261.4241.1110.8731.0306.0571.
47、0851.193HR0123培美曲塞联合厄洛替尼更好培美曲塞联合厄洛替尼更好培美曲塞更好培美曲塞更好0.7460.5290.9970.7620.6280.7400.5120.7730.702HR全组全组(n=240)东亚裔东亚裔(n=133)非东亚裔非东亚裔(n=107)男性男性(n=83)女性女性(n=157)PS0,1(n=223)PS2(n=17)65岁岁(n=178)65岁岁(n=62)PFSOS第45页/共163页第四十五页，共164页。研究(ynji)结论培美曲塞联合厄洛替尼（d214of3-weeklycycle）较厄洛替尼单药或培美曲塞单药显著改善PFS和TRR；OS未成熟，但
48、组间无差异厄洛替尼单药较培美曲塞显著提高TRR，但PFS和OS均无显著性差异培美曲塞联合厄洛替尼的毒性大于培美曲塞单药与厄洛替尼单药，也高于其他单药方案，但临床可控EGFR突变状态分析(fnx)将有助于了解和预测哪类患者从这种联合疗法中获益最多LeeDH,etal.2012ESMOAbstract1225O.第46页/共163页第四十六页，共164页。NSCLC中中EGFR突变患者突变患者临床结局的汇总分析临床结局的汇总分析(fnx)更新更新Paz-AresL,etal.2012ESMOAbstract1254P.第47页/共163页第四十七页，共164页。研究(ynji)背景：2010年的汇
49、总分析汇总的中位汇总的中位PFS(95%CI)13.2(12.014.7)9.8(9.210.4)5.9(5.36.5)厄洛替尼厄洛替尼(n=365)化疗化疗(n=375)吉非替尼吉非替尼(n=1,069)PFS(月月)061218化疗治疗未选择人群：化疗治疗未选择人群：3-4个月个月Paz-Ares,etal.JCMM2010.本次更新本次更新(gngxn)纳入更多大型随机对照纳入更多大型随机对照III期研究，符合条件的患者数翻倍期研究，符合条件的患者数翻倍第48页/共163页第四十八页，共164页。研究(ynji)方法研究方法：检索公布了化疗、厄洛替尼或吉非替尼治疗EGFR突变(tbin)
50、阳性NSCLC患者PFS数据的II期、III期与回顾性分析的大会报告与文献研究数：研究数：N=103患者数：超过患者数：超过3500例数例数吉非替尼吉非替尼厄洛替尼厄洛替尼化疗化疗Paz-AresL,etal.2012ESMOAbstract1254P.化疗化疗(hulio)包括单药化疗包括单药化疗(hulio)或多药化疗或多药化疗(hulio)第49页/共163页第四十九页，共164页。PFSPaz-AresL,etal.2012ESMOAbstract1254P.中位中位PFS(月月)(n=735)(n=1802)(n=984)(n=381)(n=1099)(n=116)(n=354)(n
51、=703)(n=868)第50页/共163页第五十页，共164页。研究(ynji)结论对于EGFR突变阳性NSCLC患者的各线治疗，厄洛替尼的PFS长于吉非替尼与化疗(个月)排列检验显示厄洛替尼组的中位PFS显著更长(P=0.00045)与之前报告的汇总分析结果一致个月)一线治疗时，厄洛替尼的中位PFS更长个月)PFS数据与近期公布的III期研究结果相似(OPTIMAL/EURTAC/W3405/NEJ002)本汇总分析纳入了EGFR突变阳性的不同种族、年龄、吸烟史与性别的患者，EGFR-TKI在不同临床亚组患者中的明显获益说明EGFR突变检测的重要性本汇总分析的局限性：回顾性分析检索研究以组
52、成一个完整的数据库，而非根据(gnj)数据/设计的质量所有研究中PFS的评估方法不尽相同本项扩大的汇总分析强化了EGFR突变阳性NSCLC患者应首选EGFR-TKIPaz-AresL,etal.2012ESMOAbstract1254P.第51页/共163页第五十一页，共164页。MCPH1(BRIT1)与与厄洛替尼治疗厄洛替尼治疗(zhlio)EGFR突变突变NSCLC的的预后预后Garcia-CampeloMR,2012ESMOAbstract1662P.第52页/共163页第五十二页，共164页。研究(ynji)背景厄洛替尼治疗(zhlio)EGFR突变NSCLC患者的PFS可从数月到超
53、过2年不等，但遗传学对缓解持续时间的影响仍不清楚厄洛替尼的细胞毒作用与一些调节DNA破坏反应的蛋白(如BRCA1,BRCA2)等相关MCPH1包含了3种保存在参与DNA破坏信号传导重要分子的BRCT域，包括BRCA1、MDC1和53BP1MCPH1结合BRCA2，并调节DNA破坏部位的BRCA2与Rad51的定位，也调节了DNA修复期间ATP依赖型SWI-SNF的染色体重建的复杂过程Garcia-CampeloMR,2012ESMOAbstract1662P.第53页/共163页第五十三页，共164页。DNA修复(xif)通路与MCPH1的动态位置Garcia-CampeloMR,2012ES
54、MOAbstract1662P.MCPH1BARD1BRCA1RNF8RNF16-8M40PALB2MCPH1MDC153BP1RAP80YH2AXEyappppppRod50MRE11NBS1NBS1Ubc9PIAS1HERC2Ubc13PIAS4Ubc13Ubc9UbUbUbUbUbUbUbsususususuPCNARPABPCC36BPCC45BRCA2BRD7RAD51Sre2USP3AbraxasUBE2TSIAH2CuP依赖型信号传导通路依赖型信号传导通路DNA破坏点破坏点H2Ax-非依赖型通路非依赖型通路厄洛替尼厄洛替尼MDC-1非依赖型通路非依赖型通路第54页/共163页第五
55、十四页，共164页。研究方法(fngf)与结果55例接受厄洛替尼治疗的NSCLC患者中分析了44种经选择基因，其中很多参与了DNA破坏反应评价了MCPH1的表达水平与临床(lnchun)结局的相关性Garcia-CampeloMR,2012ESMOAbstract1662P.010203040501.00.80.60.40.20.0PFSMCPH1高：中位未达到高：中位未达到时间时间(月月)MCPH1中：中位中：中位19个月个月MCPH1低：中位低：中位9个月个月PFSP=0.01010203040501.00.80.60.40.20.0OSMCPH1高：中位未达到高：中位未达到MCPH1中：
56、中位中：中位31个月个月时间时间(月月)MCPH1低：中位低：中位17个月个月OSP=0.004研究结论：研究结论：在在MCPH1升高患者中观察升高患者中观察(gunch)到的厄洛替尼作用增强的现象可能是由于到的厄洛替尼作用增强的现象可能是由于MCPH1可干扰可干扰MDC1和和53BP1的功能的功能MCPH1作为厄洛替尼疗效的预测标志物值得进一步研究作为厄洛替尼疗效的预测标志物值得进一步研究第55页/共163页第五十五页，共164页。阿法替尼联合西妥昔单抗治疗阿法替尼联合西妥昔单抗治疗(zhlio)EGFR突变突变且且EGFR抑制剂获得性耐药的抑制剂获得性耐药的NSCLC的活性的活性Janji
57、gianYY,etal.2012ESMOAbstract1227O.第56页/共163页第五十六页，共164页。研究(ynji)设计与2011ASCO公布的结果EGFR突变的晚期突变的晚期NSCLC吉非替尼或厄洛替尼进展吉非替尼或厄洛替尼进展阿法替尼：阿法替尼：40mg西妥昔单抗：西妥昔单抗：500mg/m2q2w疗效终点疗效终点ORR、PFS706050403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10001648122024283236404448自基线减小的最大比例自基线减小的最大比例(%)T790M+T790M-无突变无突变无价值无价值JanjigianYY
58、,etal.2011ASCOAbstract7525.第57页/共163页第五十七页，共164页。研究(ynji)结果(n=100)EGFR突变情况N=100外显子19(%)63外显子21L858R(%)31T790M(%)53不良事件N=1001/2级皮疹(%)653级皮疹(%)121/2级腹泻(%)633级腹泻(%)6疗效N=90DCR(%)94PFS(%)3个月706个月429个月18入组的前60例可评估疗效患者N=60ORR(%)40T790M+38-47中位PFS(月)4.7中位缓解持续(月)7.7JanjigianYY,etal.2012ESMOAbstract1227O.第58页
59、/共163页第五十八页，共164页。研究(ynji)结论对于既往厄洛替尼或吉非替尼治疗获得性耐药患者，阿法替尼联合西妥昔单抗的疗效令人鼓舞，证明许多EGFR突变NSCLC患者的生存持续(chx)依赖于ErbB信号传导通路阐述机制的努力正在进行之中，更新的临床数据将被公布计划进一步开展研究以建立本联合策略在治疗EGFR突变NSCLC中的作用JanjigianYY,etal.2012ESMOAbstract1227O.第59页/共163页第五十九页，共164页。Dacomitinib(PF-00299804)，一种一种(yzhn)不可逆泛不可逆泛HERTKI，一线治疗一线治疗EGFR突变或突变或H
60、ER2突变或扩增肺癌突变或扩增肺癌KrisM,etal.2012ESMOAbstract1228O.第60页/共163页第六十页，共164页。研究(ynji)设计Dacomitinib：一种抑制EGFR、HER2与HER4的不可逆TKI主要终点(zhngdin)：4个月PFS率次要终点(zhngdin)：PFS、PRR、安全性KrisM,etal.2012ESMOAbstract1228O.IIIB/IV期腺癌期腺癌EGFR突变患者既往未接受全身治疗突变患者既往未接受全身治疗吸烟吸烟C(CT)10044OR=1.531.03-2.280.036PFSVEGFR-1rs955431610093H
61、R=1.361.04-1.780.024OSVEGFR-1rs955431610073HR=1.401.02-1.900.035第88页/共163页第八十八页，共164页。ABIGAILVEGFR-1rs9554316多态性与PFSPallaudC,etal.2012ESMOAbstract1239P.GG(n=167)：中位：中位7.2个月个月GT(n=74)：中位：中位5.8个月个月TT(n=4)：中位：中位4.8个月个月HR=1.3695%CI=1.04-1.78P=0.0241.00.80.60.40.20.005101520253035时间时间(月月)PFS第89页/共163页第八十
62、九页，共164页。ABIGAILVEGFR-1rs9554316多态性与OSPallaudC,etal.2012ESMOAbstract1239P.GG(n=167)：中位：中位13.2个月个月GT(n=74)：中位：中位11.9个月个月TT(n=4)：中位：中位6.6个月个月HR=1.4095%CI=1.20-1.90P=0.0351.00.80.60.40.20.005101520253035时间时间(月月)OS第90页/共163页第九十页，共164页。ABIGAIL：基因(jyn)多态性分析结果小结最佳治疗缓解率最佳治疗缓解率增加增加50%相关的相关的基因表型基因表型VEGFA:c.+4
63、05/c.-634(CG)VEGF:c.-1498TC(CT)VEGFA:c.-2578CA(AC)进展风险增加进展风险增加30%及死亡风险及死亡风险40%相关的基因表型相关的基因表型VEGFR-1rs9554316(GT)高血压风险升高高血压风险升高相关的基因表型相关的基因表型VEGF:c.+936CT(CT)OR=1.88;95%CI=1.05-3.35;P=0.032对治疗及预后因素进行调整后，对治疗及预后因素进行调整后，没有发现与高血压风险显著升高没有发现与高血压风险显著升高的的SNPPallaudC,etal.2012ESMOAbstract1239P.第91页/共163页第九十一页
64、，共164页。ABIGAIL：研究(ynji)结论1239P一种SNP与进展/死亡风险升高相关，三种其他SNP与最佳治疗缓解率的改善相关然而，多重检验调整后没有发现有统计学显著性差异的P值本研究中分析的SNP已经在既往的其他研究中显示了潜在的预测价值乳腺癌(E2100)与NSCLC(E4599)中的VEGFASNPs胰腺癌(AVITA)中的VEGFR1SNP本研究及其他贝伐珠单抗研究中的更多探索性分析或可提供(tgng)更多信息PallaudC,etal.2012ESMOAbstract1239P.第92页/共163页第九十二页，共164页。NSCLCII期期INNOVATIONS研究中研究中
65、组织组织(zzh)与血清生物标志物的结果与血清生物标志物的结果ReinmuthN,etal.2012ESMOAbstract1194P.第93页/共163页第九十三页，共164页。INNOVATIONS：研究(ynji)设计主要(zhyo)终点：PFS(预期两组的PFS相似)次要终点：RR、6周DCROS、EGFR突变型与野生型患者的OSPFS初治初治IIIB/IV期期非鳞癌非鳞癌ECOGPS0-1可接受顺铂治疗可接受顺铂治疗顺铂顺铂/吉西他滨吉西他滨/贝伐珠单抗贝伐珠单抗(PGB)厄洛替尼厄洛替尼/贝伐珠单抗贝伐珠单抗(EB)RPD或不可或不可耐受的毒性耐受的毒性PD或不可或不可耐受的毒性耐
66、受的毒性顺铂：顺铂：80mg/m2d1qd22吉西他滨：吉西他滨：2d1+8qd22最多最多6周期周期(zhuq)贝伐珠单抗：贝伐珠单抗：15mg/kgd1qd22厄洛替尼：厄洛替尼：150mg/dThomasM,etal.2011ASCOAbstract7504.第94页/共163页第九十四页，共164页。INNOVATIONS：主要(zhyo)终点PFS1218600.000.250.500.751.002430PFS时间时间(月月)PGB(n=113)EB(n=111)HR=1.77(1.33-2.36)P中位中位)HR=0.55(0.372-0.824)P=0.0036PFS第96页/
67、共163页第九十六页，共164页。INNOVATIONS：基线(jxin)FLT4表达水平与PFSReinmuthN,etal.2012ESMOAbstract1194P.00.250.500.75时间时间(月月)基线低基线低FLT4( 中位中位)基线高基线高FLT4(中位中位)HR=0.50(0.335-0.737)P=0.0005PFS1.00061218第97页/共163页第九十七页，共164页。INNOVATIONS：基线(jxin)IL8表达水平与OSReinmuthN,etal.2012ESMOAbstract1194P.00.250.500.751.00061218243036时
68、间时间(月月)基线低基线低IL8( 中位中位)基线高基线高IL8(中位中位)HR=0.65(0.413-1.0385)P=0.0698OS第98页/共163页第九十八页，共164页。INNOVATIONS：基线(jxin)FLT4表达水平与OSReinmuthN,etal.2012ESMOAbstract1194P.时间时间(月月)基线基线FLT4低低( 中位中位)基线基线FLT4高高(中位中位)HR=0.65(0.412-1.008)P=0.0542OS00.250.500.751.00061218243036第99页/共163页第九十九页，共164页。INNOVATION：生物标志物分析(
69、fnx)与结果生物标志物人群占ITT人群的88%，组间基线特征分布均衡组织样本：n=198血清样本：d0,n=184;d43,n=151;未评估(pn)可溶性VEGFA结果：血清学分析EB组基线IL8与FLT4低表达患者的PFS更长，且PGB组有一致的趋势PGB组基线FLT1低表达患者的PFS更长低表达vs.高表达(PGB/EB)HRPIL80.550.05FLT40.500.05低表达vs.高表达(PGB)HRPFLT10.530.05)以下肿瘤或血清标志物之间存在显著相关性(P0.05)tVEGFR1与tVEGFR2/tVEGFtVEGFR2与tVEGFsFLT1与sTIE2sKDR与sI
70、CAM1sFLT4与sICAM1研究结论：研究结论：血清基线候选生物标志物显示与血清基线候选生物标志物显示与PFS有显著相关性有显著相关性（FLT4/IL8）贝伐珠单抗的治疗贝伐珠单抗的治疗(zhlio)搭档搭档(厄洛替尼厄洛替尼/吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂)可能影响生物标志物可能影响生物标志物进一步对本项及其他贝伐珠单抗研究数据进行分析可提供更多有用信息进一步对本项及其他贝伐珠单抗研究数据进行分析可提供更多有用信息ReinmuthN,etal.2012ESMOAbstract1194P.第101页/共163页第一百零一页，共164页。晚期晚期NSCLC诱导治疗后贝伐珠单抗诱导治疗后贝伐珠单抗
71、维持维持(wich)治疗的累积暴露与生存期：治疗的累积暴露与生存期：来自来自SAIL研究的一项时间依赖性分析研究的一项时间依赖性分析ThatcherN,etal.2012ESMOAbstract1278P.第102页/共163页第一百零二页，共164页。SAIL(贝伐珠单抗治疗(zhlio)肺癌的安全性)研究设计OS估计值估计值*SAiL试验中试验中86%患者为腺癌患者为腺癌Bev+任何化疗任何化疗(SAiLITT人群人群)*Bev+CP(E4599腺癌分析结果腺癌分析结果)CP(E4599腺癌分析结果腺癌分析结果)14.61.00.80.60.40.200612182430364210.31
72、4.2时间时间(月月)Crin,LancetOncol2010;ThatcherN,etal.2012ESMOAbstract1278P.生存患者生存患者(n=1625)58%男性男性13% 70岁岁32%不吸烟不吸烟4%ECOGPS 2一线晚期一线晚期非鳞癌非鳞癌NSCLC(n=2212)贝伐珠单抗贝伐珠单抗(7.5mg/kg或或15mg/kg)每每3周一周期周一周期+标准化疗标准化疗(最多最多6周期周期)PD诱导化疗后诱导化疗后贝伐珠单抗贝伐珠单抗(n=1047)第103页/共163页第一百零三页，共164页。SAIL研究(ynji)的时间依赖性分析ThatcherN,etal.2012E
73、SMOAbstract1278P.第104页/共163页第一百零四页，共164页。进行(jnxng)诱导治疗和诱导治疗后45天内贝伐时间依赖性分析的患者特征ThatcherN,etal.2012ESMOAbstract1278P.第105页/共163页第一百零五页，共164页。研究(ynji)结果：诱导治疗后45天内持续贝伐珠单抗治疗显著延长OSThatcherN,etal.2012ESMOAbstract1278P.0.00.20.40.60.81.00510152025自诱导治疗后自诱导治疗后45天起的时间天起的时间(月月)OSHR=0.6695%CI=0.55-0.78有贝伐珠单抗：中位
74、有贝伐珠单抗：中位14个月个月无贝伐珠单抗：中位无贝伐珠单抗：中位8.4个月个月第106页/共163页第一百零六页，共164页。研究结果：诱导(yudo)治疗后45天内持续贝伐珠单抗治疗的OS获益亚组分析ThatcherN,etal.2012ESMOAbstract1278P.第107页/共163页第一百零七页，共164页。研究(ynji)结果诱导化疗后接受贝伐珠单抗与未接受贝伐珠单抗的患者特征相似随访(sufn)期间，每增加一个周期(q21d)贝伐珠单抗治疗，死亡风险7%45天界标敏感性分析支持诱导化疗后贝伐珠单抗治疗与更长的OS相关死亡风险显著34%(HR=0.66;95%CI=0.55-
75、0.78)Bev累积周期数患者数OS:HR(95%CI)死亡风险降低110060.91(0.89-0.93)9%28840.82(0.79-0.86)18%37580.75(0.70-0.80)25%46430.68(0.62-0.74)32%55300.62(0.55-0.69)38%64470.56(0.49-0.64)44%73700.51(0.44-0.59)49%83150.46(0.39-0.55)54%ThatcherN,etal.2012ESMOAbstract1278P.第108页/共163页第一百零八页，共164页。研究(ynji)结论来自时间依赖性分析结果( jigu)提
76、示诱导阶段后累积贝伐珠单抗暴露与OS的改善相关，界标分析也得到相似结果( jigu)时间依赖性分析：HR=0.55(95%CI=0.48-0.62)诱导阶段后贝伐珠单抗治疗6个周期界标分析：HR=0.66(95%CI=0.55-0.78)45天界标分析诱导阶段后持续贝伐珠单抗治疗的OS获益见于不同性别、年龄与吸烟状态亚组这些分析的局限性包括：分析为回顾性以及在累积暴露模型中假设的诱导阶段后持续贝伐珠单抗使用与生存期存在线性关系这些数据与NSCLCARIES观察性研究的回顾性分析结果( jigu)一起支持了对于既往未接受治疗的晚期非鳞癌NSCLC患者在化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后，使用贝伐珠单抗
77、维持治疗的价值ThatcherN,etal.2012ESMOAbstract1278P.第109页/共163页第一百零九页，共164页。疾病进展后贝伐珠单抗累积暴露疾病进展后贝伐珠单抗累积暴露与与NSCLC的生存相关：来自的生存相关：来自ARIES观察性队列研究观察性队列研究(ynji)的一项时间依赖性的一项时间依赖性分析分析LynchTJ,etal.2012ESMOAbstract1279P.第110页/共163页第一百一十页，共164页。ARIES(贝伐珠单抗安维汀登记研究(ynji):研究(ynji)疗效与安全性)研究(ynji)设计贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗一线晚期非鳞癌一线晚期非
78、鳞癌NSCLC(n=1967)PD贝伐珠单抗贝伐珠单抗Kosty,ESMOECCO2011.LynchTJ,etal.2012ESMOAbstract1279P.总体PFS(诱导后+4.1个月)9.2个月vs,7.9个月总体OS(诱导后+4.1个月)19.8个月vs.15.3个月1.00.80.60.40.20时间时间(诱导后的月数诱导后的月数)PFS估计值估计值0612182430364248HR(校正校正)=0.77p0.0011.00.80.60.40.20OS估计值估计值HR(校正校正)=0.71p0.001时间时间(诱导后的月数诱导后的月数)0612182430364248Bev维持
79、(n=540)无bev维持(n=675)第111页/共163页第一百一十一页，共164页。ARIES研究(ynji)的时间依赖性分析LynchTJ,etal.2012ESMOAbstract1279P.第112页/共163页第一百一十二页，共164页。经历了首次PD和进行进展(jnzhn)后30天内贝伐时间依赖性分析的患者特征LynchTJ,etal.2012ESMOAbstract1279P.第113页/共163页第一百一十三页，共164页。研究结果：进展后30天内持续贝伐珠单抗治疗(zhlio)显著延长OS进展后1个月内持续贝伐珠单抗治疗(zhlio)的OS获益见于所有亚组LynchTJ,
80、etal.2012ESMOAbstract1279P.进展后时间进展后时间(月月)OSHR=0.7595%CI=0.65-0.86有贝伐珠单抗有贝伐珠单抗(n=351)：中位中位9.4个月个月无贝伐珠单抗无贝伐珠单抗(n=1007)：中位：中位6.5个月个月0.00.20.40.60.81.006121824303642485424第114页/共163页第一百一十四页，共164页。研究结果：进展后30天内持续(chx)贝伐珠单抗治疗的OS获益亚组分析LynchTJ,etal.2012ESMOAbstract1279P.第115页/共163页第一百一十五页，共164页。研究(ynji)结果接受贝
81、伐珠单抗治疗的患者中，平均累积贝伐珠单抗暴露时间为116天每增加一次q21d的贝伐珠单抗治疗，患者的死亡风险(fngxin)4%累积贝伐珠单抗持续治疗与改善进展后OS相关(P3例脑出血或BE组出现2例脑出血时研究(ynji)即中止贝伐珠单抗贝伐珠单抗15mg/kgq3w直至进展直至进展/不可接受的毒性不可接受的毒性卡铂卡铂AUC6q3w 6周期周期紫杉醇紫杉醇200mg/m2q3w 6周期周期贝伐珠单抗贝伐珠单抗15mg/kgq3w直至进展直至进展/不可接受的毒性不可接受的毒性厄洛替尼厄洛替尼150mg/d直至进展直至进展/不可接受不可接受的毒性的毒性一线一线(n=67)二线二线(n=24)B
82、CPBEBesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.IV期非鳞癌期非鳞癌NSCLCPS0-1既往未接受任何治疗既往未接受任何治疗无症状的脑转移无症状的脑转移不适合手术不适合手术/放疗放疗无咯血史无咯血史未经过抗凝治疗未经过抗凝治疗病理无鳞状细胞成分混杂病理无鳞状细胞成分混杂第119页/共163页第一百一十九页，共164页。BRAIN：基线(jxin)人口学与疾病特征BCP(n=67)BE(n=24)性别：男/女(%)68.7/31.345.8/54.2中位年龄范围(岁)61.0(40-79)54.0(34-70)ECOGPS0/1(%)55.2/44.854.2/45.
83、8组织学类型：腺/大细胞(%)88.1/11.995.8/4.2复发：是/否(%)91.0/9.054.2/45.8吸烟状态：不/正/曾(%)20.9/29.9/49.312.5/16.7/70.8转移部位(%)淋巴结53.754.2肝25.420.8肾上腺20.937.5胸膜6-骨50.733.3其他23.916.7BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.第120页/共163页第一百二十页，共164页。BRAIN：结果(jigu)汇总BCP(n=67)BE(n=24)6个月PFS(%)56.558.0中位PFS(月)6.76.3中位OS(月)15.113.6OS(
84、%)12个月62.850.718个月41.140.5ORR(%)62.712.5CR00PR62.712.5SD26.962.5PD/缺失9.0/1.516.7/8.3RR：颅内/颅外(%)61.2/64.220.8/12.5BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.第121页/共163页第一百二十一页，共164页。BRAIN：不良(bling)事件BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.发生率(%)BCP(n=67)BE(n=24)贝伐珠单抗相关不良事件(3级)颅内出血1.50.0出血(其他)0.04.2高血压3.08.3蛋白尿4.58.
85、3血栓事件(动脉)1.54.2血栓事件(静脉)10.44.2脓肿/瘘1.50.0伤口愈合并发症1.50.0厄洛替尼治疗相关(1/2级)皮疹-79.2腹泻-62.5厄洛替尼没有发生3级的不良事件第122页/共163页第一百二十二页，共164页。BRAIN：总结(zngji)与结论一线贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇以及二线贝伐珠单抗联合厄洛替尼治初治无症状脑转移(zhuny)NSCLC患者达到了预先设定的主要终点6个月PFS的标准原发肿瘤、脑转移(zhuny)与其他转移(zhuny)部位患者的缓解率相似与历史对照相比，颅内出血发生率低本研究的总体安全性与以往无症状初治脑转移(zhuny)NSCLC的研
86、究结果一致两组的疗效数据与无脑转移(zhuny)患者的历史对照数据可比本研究进一步提示含贝伐珠单抗方案治疗CNS转移(zhuny)患者的安全性可接受BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.第123页/共163页第一百二十三页，共164页。Ramucirumab(IMC1121B;RAM)联合含铂联合含铂化疗治疗化疗治疗复发或晚期复发或晚期(wnq)NSCLC的一项随机的一项随机II期开期开放研究：放研究：非鳞癌患者的结果非鳞癌患者的结果(NCT01160744)DoebeleR,etal.2012ESMOAbstract1245P.第124页/共163页第一百二十四
87、页，共164页。研究(ynji)设计RAM：一种(yzhn)抑制VEGFR-2结合与信号传导的完全人源化单克隆抗体主要终点：PFS次要终点：ORR、DCR、安全性、肿瘤大小变化、OS、缓解持续时间、安全性与毒性、RAM的免疫原性与药代动力学DoebeleR,etal.2012ESMOAbstract1245P.组织学组织学/细胞学确认细胞学确认的的IV期非鳞癌期非鳞癌NSCLC(n=140) 18岁岁ECOGPS 2足够血液肝肾功能足够血液肝肾功能培美曲塞培美曲塞+卡铂卡铂/顺铂顺铂q3w，最多，最多6个周期个周期RAM+培美曲塞培美曲塞+卡铂卡铂/顺铂顺铂q3w，最多，最多6个周期个周期R培
88、美曲塞：培美曲塞：500mg/m2；卡铂：；卡铂：AUC6顺铂：顺铂：75mg/m2；RAM：10mg/kg培美曲塞培美曲塞维持治疗维持治疗RAM+培美曲塞培美曲塞维持治疗维持治疗第125页/共163页第一百二十五页，共164页。主要(zhyo)终点PFSDoebeleR,etal.2012ESMOAbstract1245P.1.00.80.60.40.20.0012345678910111213时间时间(月月)PFSRAM+PEM(n=69)：中位中位6.3个月个月PEM(n=71)：中位：中位4.3个月个月HR=0.4890%CI=0.31-0.74P10%的不良事件(1)DoebeleR
89、,etal.2012ESMOAbstract1245P.非鳞癌亚组PEM/P(n=69)PEM/P+RAM(n=67)发生率(%)所有级别3级所有级别3级任何治疗相关不良事件98.673.9100.077.6乏力60.917.462.711.9贫血55.115.938.810.5恶心55.17.250.710.4呕吐36.24.332.87.5便秘30.41.426.90.0食欲减退26.11.426.93.0腹泻26.12.926.91.5中性粒细胞减少23.217.432.817.9血小板减少23.218.831.322.4呼吸困难18.84.320.96.0第128页/共163页第一百二
90、十八页，共164页。任何一组发生率10%的不良(bling)事件(2)DoebeleR,etal.2012ESMOAbstract1245P.非鳞癌亚组PEM/P(n=69)PEM/P+RAM(n=67)发生率(%)所有级别3级所有级别3级周围性水肿18.82.926.91.5脱水17.44.311.94.5头晕17.40.09.00.0瘙痒15.90.010.40.0咳嗽13.00.016.40.0低镁血症13.00.013.40.0体重减轻13.00.011.90.0头痛11.60.023.91.5低钠血症11.64.37.51.5失眠11.60.020.90.0高血压5.81.419.4
91、10.4第129页/共163页第一百二十九页，共164页。发生率10%且与RAM相关(xinggun)的不良事件所有级别3级乏力(%)499恶心(%)306食欲减退(%)223高血压(%)1910呕吐(%)195贫血(%)163鼻出血(%)120头痛(%)122中性粒细胞减少(%)128RAM组两例患者(hunzh)出现5级不良事件，均可能与RAM治疗相关心肌梗死：1例突然死亡：1例DoebeleR,etal.2012ESMOAbstract1245P.第130页/共163页第一百三十页，共164页。严重(ynzhng)不良事件DoebeleR,etal.2012ESMOAbstract124
92、5P.任何级别PEM/PPEM/P+RAM恶心(%)66呕吐(%)46肺炎(%)72给药错误(%)410疾病进展(%)40给药过量(%)06给药不足(%)16血小板减少(%)36脱水(%)35呼吸困难(%)45第131页/共163页第一百三十一页，共164页。特别(tbi)关注的不良事件DoebeleR,etal.2012ESMOAbstract1245P.非鳞癌所有级别发生率(%)PEM/P(n=69)PEM/P+RAM(n=67)高血压5.822.4肝毒性13.09.0输注相关反应2.91.5出血事件17.432.8动脉血栓事件2.99.0心衰0.01.5消化道穿孔0.01.5伤口愈合并发
93、症0.03.0蛋白尿4.36.0静脉血栓事件7.27.5第132页/共163页第一百三十二页，共164页。研究(ynji)结论中期疗效分析结果令人鼓舞，培美曲塞/铂类化疗联合RAM的疾病控制率高达87%，中位PFS达到个月RAM联合培美曲塞/铂类化疗的安全性与既往RAM的临床研究一致，最常见不良事件(shjin)包括乏力、恶心、食欲减退、高血压、呕吐、鼻出血、头痛、中性粒细胞减少与贫血该联合方案治疗晚期或转移性NSCLC值得深入研究与评估DoebeleR,etal.2012ESMOAbstract1245P.第133页/共163页第一百三十三页，共164页。比较比较S-1联合顺铂与多西他赛联合
94、顺铂治疗联合顺铂与多西他赛联合顺铂治疗晚期晚期NSCLC的随机的随机(suj)III期研究期研究(TCOG0701)SakaiH,etal.2012ESMOAbstract1234PD.第134页/共163页第一百三十四页，共164页。TCOG0701：研究(ynji)设计分层因素：性别(男vs.女)分期(IIIB期vs.IV期vs.术后)组织学(腺癌vs.非腺癌)主要终点：OS统计学设定为非劣效性研究(ynji)，即95%CI上限次要终点：PFS、ORR、安全性与QOL*根据根据(gnj)体表区域体表区域(BSA)：80mg/d：100mg/d：120mg/d晚期晚期NSCLCECOGPS0
95、或或120-74岁岁既往未接受化疗既往未接受化疗N=608S-1：80mg/m2/d（40mg/m2b.i.d.）（）（d1,d21）+顺铂：顺铂：60mg/m2d8q5w多西他赛：多西他赛：60mg/m2d1+顺铂：顺铂：80mg/m2d1q3wRSakaiH,etal.2012ESMOAbstract1234PD.第135页/共163页第一百三十五页，共164页。TCOG0701：主要(zhyo)终点OSSakaiH,etal.2012ESMOAbstract1234PD.1007550250012243648544230186时间时间(月月)OS(%)S1+顺铂顺铂(n=301)：中位：
96、中位16.1个月个月多西他赛多西他赛+顺铂顺铂(n=295)：中位：中位17.1个月个月HR=1.10396.14%CI=0.837-1.2271.322第136页/共163页第一百三十六页，共164页。TCOG0701：组织学类型(lixng)与OSSakaiH,etal.2012ESMOAbstract1234PD.组织学类型与中位OS非鳞癌鳞癌SP(n=251)DP(n=247)SP(n=50)DP(n=48)中位OS(月)(95%CI)17.4(14.6-20.7)19.1(14.6-21.4)12.3(8.1-15.8)11.7(8.9-17.7)HR(95%CI)0.973(0.7
97、97-1.187)1.239(0.819-1.874)第137页/共163页第一百三十七页，共164页。TCOG0701：PFS中位中位PFS(月月)P=NSSakaiH,etal.2012ESMOAbstract1234PD.第138页/共163页第一百三十八页，共164页。TCOG0701：QOLSakaiH,etal.2012ESMOAbstract1234PD.S-1+CDDP多西他赛多西他赛+CDDPS-1+CDDP多西他赛多西他赛+CDDP总体总体QOLANOVA重复测量重复测量,p0.0001EORTCQOL-LCIS60更好更好402001023时间点时间点QOL评分评分201
98、5100123均值均值SEQOL评分评分更差更差时间点时间点1.治疗前治疗前2.首剂顺铂治疗首剂顺铂治疗1周后周后3.第二疗程治疗结束时第二疗程治疗结束时LC-13评分越高代表肺癌相关评分越高代表肺癌相关症状、治疗相关副反应与疼症状、治疗相关副反应与疼痛状况更差痛状况更差第139页/共163页第一百三十九页，共164页。TCOG0701：S-1不良事件(shjin)的发生率显著低于多西他赛S-1+顺铂多西他赛+顺铂发热性中性粒细胞减少(%)1.07.43/4级中性粒细胞减少(%)22.973.43/4级感染(%)5.314.51/2级脱发(%)12.359.3SakaiH,etal.2012E
99、SMOAbstract1234PD.第140页/共163页第一百四十页，共164页。TCOG0701：研究(ynji)结论根据预设标准，S-1联合顺铂的OS非劣效于多西他赛联合顺铂两组间PFS与RR的无差异S-1联合顺铂的耐受性好于多西他赛联合顺铂尤其是发热性中性粒细胞减少与生活质量S-1联合顺铂是晚期NSCLC新的一线(yxin)标准化疗方案SakaiH,etal.2012ESMOAbstract1234PD.第141页/共163页第一百四十一页，共164页。PARAMOUNT:比较晚期比较晚期(wnq)非鳞癌非鳞癌NSCLC诱导治疗诱导治疗后培美曲塞维持与安慰剂维持治疗的后培美曲塞维持与安
100、慰剂维持治疗的III期研期研究究最终总生存的描述性亚组分析最终总生存的描述性亚组分析ReckM,etal.2012ESMOAbstract1235PD.第142页/共163页第一百四十二页，共164页。PARAMOUNT：研究(ynji)设计随机、安慰剂对照、双盲III期研究培美曲塞500mg/m2;顺铂75mg/m2两组均给予叶酸(ysun)和维生素B12分层因素:PS(0vs1)诱导治疗前的疾病分期(IIIBvsIV)诱导治疗的疗效(CR/PRvsSD)诱导治疗诱导治疗4周期周期,q21d持续维持治疗持续维持治疗q21d直至疾病进展直至疾病进展既往未接受过治疗既往未接受过治疗PS0/1II
101、IB-IV期非鳞癌期非鳞癌NSCLC培美曲塞培美曲塞+BSC安慰剂安慰剂+BSC根据根据RECIST评价为评价为CR/PR/SDR2:1培美曲塞培美曲塞+顺铂顺铂ReckM,etal.2012ESMOAbstract1235PD.第143页/共163页第一百四十三页，共164页。PARAMOUNT：最终患者(hunzh)分布939例患者入组例患者入组539例患者接受随机例患者接受随机(按按2:1的比例的比例)培美曲塞组培美曲塞组N=359安慰剂安慰剂组组N=18083例患者筛选失败例患者筛选失败诱导治疗阶段诱导治疗阶段维持治疗阶段维持治疗阶段筛选了共筛选了共1022例患者例患者400例患者未接
102、受随机例患者未接受随机217例患者出现疾病进展例患者出现疾病进展62例出现不良事件例出现不良事件(AE)56例死亡例死亡29例死于研究疾病例死于研究疾病15例死于例死于AE11例死于药物相关例死于药物相关AE1例死于流程相关例死于流程相关AE65例其他原因例其他原因548例符合维持治疗入组条件例符合维持治疗入组条件8例因患者决定终止治疗例因患者决定终止治疗1例因医师决定终止治疗例因医师决定终止治疗数据截止日发生数据截止日发生256例例(71%)的事件的事件350例例(97%)中止治疗中止治疗数据截止日发生数据截止日发生141例例(78%)的事件的事件178例例(99%)中止治疗中止治疗主要终点
103、主要终点OSReckM,etal.2012ESMOAbstract1235PD.第144页/共163页第一百四十四页，共164页。PARAMOUNT：自随机(suj)起的最终OSReckM,etal.2012ESMOAbstract1235PD.培美曲塞培美曲塞(n=359)安慰剂安慰剂(n=180)Log-rankP =0.0195未校正未校正HR:0.78(95%CI:0.640.96)生存概率生存概率自随机之日起的时间自随机之日起的时间(月月)03 6912151821 24273033361.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0第145页/共163页第一百四十
104、五页，共164页。PARAMOUNT：OS的亚组分析(fnx)所有随机患者所有随机患者(n=539)IV期期(n=490)IIIB期期(n=49)诱导治疗后为完全缓解诱导治疗后为完全缓解/部分缓解部分缓解(n=234)诱导治疗后为疾病稳定诱导治疗后为疾病稳定(n=285)随机前随机前ECOGPS1(n=363)随机前随机前ECOGPS0(n=173)不吸烟不吸烟(n=117)吸烟吸烟)n=418)男性男性(n=313)女性女性(n=226)年龄年龄70岁岁(n=92)年龄年龄65岁岁(n=189(其他组织学类型其他组织学类型(n=32)大细胞癌大细胞癌(n=36)腺癌腺癌(n=471HR(95
105、%CI)培美曲塞更好培美曲塞更好安慰剂更好安慰剂更好HR0.780.790.820.810.760.820.700.750.830.820.730.750.890.820.710.810.440.800.00.51.01.52.02.5生存(shngcn)数据内部一致，所有亚组均有获益ReckM,etal.2012ESMOAbstract1235PD.第146页/共163页第一百四十六页，共164页。PARAMOUNT不同生存时间亚组与诱导治疗(zhlio)疗效在PEM组中，实现CR/PR与SD的患者比例随时间(shjin)变化而保持稳定肿瘤缩小比例与最终OS之间没有相关性(P=0.674)R
106、eckM,etal.2012ESMOAbstract1235PD.至少生存达以下时间患者的诱导治疗结果基线6个月12个月18个月24个月培美曲塞组诱导治疗疗效(%)CR/PR4444454847SD5355545051安慰剂组诱导治疗疗效(%)CR/PR4240424952SD5355544743第147页/共163页第一百四十七页，共164页。PARAMOUNT：诱导(yudo)治疗疗效与OSCR/PR与SD组均从培美曲塞维持治疗中获益诱导治疗后的肿瘤缓解并不决定( judng)OS预后ReckM,etal.2012ESMOAbstract1235PD.1.00.80.60.40.20.00
107、61218243036培美曲塞培美曲塞CR/PR培美曲塞培美曲塞SD安慰剂安慰剂CR/PR安慰剂安慰剂SDLogrankP=0.950LogrankP=0.676时间时间(月月)OS第148页/共163页第一百四十八页，共164页。PARAMOUNT诱导治疗疗效(lioxio)与维持治疗周期ReckM,etal.2012ESMOAbstract1235PD.随机患者接受的维持治疗周期数N平均中位范围培美曲塞组CR/PR1598.560-44SD1907.540-37安慰剂组CR/PR754.740-38SD955.140-36第149页/共163页第一百四十九页，共164页。PARAMOUNT
108、不同生存时间(shjin)亚组与体力状态至少达到以下生存时间患者的ECOGPS0-1基线3个月6个月12个月18个月24个月培美曲塞组(%)CR/PR323739424653SD686361595447安慰剂组(%)CR/PR333133353544SD666966656557ReckM,etal.2012ESMOAbstract1235PD.第150页/共163页第一百五十页，共164页。PARAMOUNT：体力(tl)状态与OSReckM,etal.2012ESMOAbstract1235PD.1.00时间时间(月月)OS0.80.60.40.20.061218243036培美曲塞培美曲塞
109、PS0(n=113)：中位中位17.2个月个月培美曲塞培美曲塞PS1(n=245)：中位：中位12.9个月个月安慰剂安慰剂PS0(n=60)：中位：中位12.9个月个月安慰剂安慰剂PS1(n=118)：中位：中位10.7个月个月Log rank P=0.023Log rank P=0.423第151页/共163页第一百五十一页，共164页。PARAMOUNT：研究(ynji)结论本分析提示所有亚组患者都能从培美曲塞维持治疗获得OS改善PS是唯一与OS改善相关的基线特征维持治疗的选择应根据患者个体情况而定点评：本分析中没有看到有用的患者选择情况迫切需要发现维持治疗疗效的生物标志物化疗每21天的周
110、期不适用于所有患者PARAMOUNT研究中没有报告生活(shnghu)质量数据没有关于致癌驱动基因(EGFRM；EML4/ALK等)的报告ReckM,etal.2012ESMOAbstract1235PD.第152页/共163页第一百五十二页，共164页。抗程序性死亡抗程序性死亡-1(PD-1)*治疗晚期治疗晚期(wnq)NSCLC的的临床活性与安全性：临床活性与安全性：CA209-003GettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.*BMS-936558/MDX-1106/ONO-4538第153页/共163页第一百五十三页，共164页。CA209-003：研
111、究(ynji)背景PD-1抗体(kngt)：完全人源化IgG4抗人体PD-1阻断抗体(kngt)对PD-1具有高亲和力；阻断PD-L1(B7-H1)和/或PD-L2(B7-DC)的结合阻断PD-1/PD-L1的相互作用使得抗肿瘤效果得以持续GettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.Ribasetal.NEJM2012;366:2517-2519.第154页/共163页第一百五十四页，共164页。CA209-003研究背景抗-PD1抗体(kngt)的I期临床研究Topalianetal,NEJM2012;366;2443-2454.总人群可评价疗效人群有效人群
112、（%）黑色素瘤1049426（28）NSCLC1227614（18）肾癌34339（27）抗PD-1所有治疗相关不良事件70%3/4级治疗相关不良事件14%肺1%腹泻1%自身免疫1%因不良事件中止治疗5%5级不良事件(肺)N=3第155页/共163页第一百五十五页，共164页。CA209-003：研究(ynji)设计1期、多剂量方案研究(ynji)NSCLC的剂量：1、3、10mg/kg入组：既往接受1-5次全身治疗后进展的晚期黑色素瘤、肾癌、NSCLC、CRC或CRPCGettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.快速快速PD或临床恶化或临床恶化不可接受的毒性
113、不可接受的毒性CR/PR/SD或或PD但临床稳定但临床稳定IV.q2w每每8周周/周期周期退出研究退出研究每每8周随访周随访6(48周周)治疗直至确认治疗直至确认CR、恶化的、恶化的PD或或不可接受的毒性或不可接受的毒性或12周期周期(96周周)D115294357检查检查中位年龄中位年龄(ninlng)65岁、男性岁、男性61%、鳞癌、鳞癌42%、非鳞癌、非鳞癌57%、ECOGPS0-195%、ECOGPS22%第156页/共163页第一百五十六页，共164页。CA209-003：在NSCLC中的活性GettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.人群剂量(mg
114、/kg)NORR(%)(95%CI)SD24周(%)24周PFS(%)所有NSCLC1-1012216NE范围：1.9+-30.8+933NSCLC1316NE11.0+102533327NE2.3+,3.7+,5.5+,6.7+,9.2+,9.4+,13.3+,15.8,30.8+9441058179.8(4.2-NE)1.9+,1.9+,3.7,4.2,5.6+,6.7,7.4+,9.8,13.0+,18.5+931第157页/共163页第一百五十七页，共164页。CA209-003在NSCLC中的活性与组织学类型(lixng)GettingerS,etal.2012ESMOAbstrac
115、t1237PD.剂量(mg/kg)1310ORR(%)鳞癌0n=1327n=1525n=20非鳞癌1n=1828n=1814n=37SD24周(%)鳞癌151710非鳞癌811824周PFS(%)鳞癌374451非鳞癌194423第158页/共163页第一百五十八页，共164页。CA209-003：治疗相关不良(bling)事件GettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.药物相关不良事件所有级别3-4级全组NSCLC全组NSCLC发生率(%)任何7266159乏力26622皮疹145腹泻12711瘙痒1070.3恶心870.3食欲89血红蛋白680.3发烧53
116、第159页/共163页第一百五十九页，共164页。CA209-003：在NSCLC中的不良(bling)事件GettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.所有级别3-4级全组NSCLC全组NSCLC发生率(%)皮疹15500腹泻12711瘙痒11700ALT4311肺炎3612输注反应0.3200TSH420.30白癜风3000AST4412第160页/共163页第一百六十页，共164页。CA209-003：研究(ynji)结论BMS-936558可安全地应用(yngyng)于既往接受过多次治疗的NSCLC门诊患者鳞癌与非鳞癌患者中都观察到了临床获益这些发现支持
117、PD-1通路作为不同组织学类型NSCLC治疗靶点的重要性将进一步在既往治疗过的肿瘤活检中探索PD-L1表达与临床结局相关性的初步数据比较BMS-936558与多西他赛二线治疗晚期鳞癌NSCLC的临床注册研究正在进行中(nCT01642004)今年将计划进行BMS-936558治疗晚期非鳞癌NSCLC的注册研究(nCT01673867,CA209-507:vs.多西他赛)GettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.第161页/共163页第一百六十一页，共164页。谢谢谢！谢！第162页/共163页第一百六十二页，共164页。感谢您的观看(gunkn)！第163页/共163页第一百六十三页，共164页。内容(nirng)总结厄洛替尼：。EGFRMT(n=97)。KRASMT(n=21)。交替治疗模式在EGFR野生人群中并无获益（ERCC1IHC+亚组中OS有统计学差异）。多因素*分析后，厄洛替尼皮疹28天是OS的唯一独立预测因素。培美曲塞、多西紫杉醇和厄洛替尼都被批准为晚期NSCLC在经过一线铂类为基础(jch)化疗失败以后的单药治疗。吸烟10包年(入组前15年内不吸烟)或。(-0.90.9)。c.+405/c.-634第一百六十四页，共164页。
