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1、第十一章第十一章 DNA损伤、修复和基因突变损伤、修复和基因突变 第一节 DNA损伤DNA损伤即是指在生物体生命过程中DNA双螺旋构造发生的任何改动。DNA损伤大体上可以分为两类：单个碱基改动和构造扭曲。一、自发性损伤一、自发性损伤1. 复制中的损伤复制中的损伤指复制过程中碱基配对时发生的误差再经过DNA聚合酶“校读和单链结合蛋白等综合要素作用下依然存在的DNA损伤。正常情况下，大肠杆菌复制过程中的错配率为1010左右。影响复制过程诸要素中的某一环节出现问题，错配率就会增高，如DNA本身功能和底物的改动，二价阳离子的改动等。2. 碱基的自发性化学改动这类损伤包括互变异构、碱基的脱氨基作用、自发
2、的脱嘌呤和脱嘧啶、以及细胞代谢产物对DNA的损伤。例如，腺嘌呤的互变异构体A可以与胞嘧啶配对，模板链上存在这些异构体的时候，子代链上就能够发生错误，构成损伤。细胞呼吸的副产物O2和H2O2都能呵斥DNA的氧化损伤。二、物理要素引起的损伤二、物理要素引起的损伤1. 紫外线引起的DNA损伤紫外线UV照射引起的DNA损伤主要是构成嘧啶二聚体。2. 电离辐射引起的DNA损伤电离辐射对DNA的损伤有直接效应和间接效应两种途径。前者指辐射对DNA直接堆积能量，并引起理化改动；后者是指电离辐射在DNA周围环境的其它成分上堆积能量，而引起DNA分子的变化。电离辐射的结果可以引起DNA的碱基损伤、链断裂以及DN
3、A的交联。三、化学要素引起的三、化学要素引起的DNA损伤损伤1.烷化剂对DNA的损伤烷化剂是一类亲电子的化合物，极容易与生物体内的有机物大分子的亲核位点起反响烷化剂核DNA作用时，就可以将烷基加到核酸的碱基上去。DNA链上的磷酸二酯键被烷化那么构成不稳定的磷酸三酯键，能够在糖与磷酸间发生水解作用，导致DNA链的断裂。2. 碱基类似物对DNA的损伤碱基类似物是一类构造与碱基类似的人工合成的化合物，它们进入细胞以后，便能替代正常的碱基而掺入到DNA链中，干扰了DNA的正常合成。最常见的碱基类似物是5-溴尿嘧啶5-BU。第二节第二节 DNA修复修复n n为了保证遗传信息的高度稳定性，生物细胞在进化过
4、程中构成了一系列多步骤的修复机制。n n目前对DNA损伤和修复的研讨还不多，仅限于辐射生物反响方面。一、切除修复一、切除修复1. 碱基切除修复base excise repair，BERBER可以去除因脱氨基或碱基丧失，无氧射线辐射或内源性物质引起的环氮类的甲基化等要素产生的DNA损伤。BER是维持DNA稳定的重要修复方式，其步骤是N-糖苷键水解，从而切除发生变化的碱基。碱基释放过程是由DNA糖苷酶催化的。2. 核苷酸切除修复nucleotide excise repair, NERNER可以修复UV照射构成的嘧啶二聚体以外，还能消除体内产生的各种嘌呤和嘧啶加合物。NER的关键特征是对损伤的D
5、NA链的两端进展切割。NER在已研讨过的真核生物中都很类似，阐明其在进化过程中高度保守。二、直接回复修复二、直接回复修复 直接修复即简单地把损伤的碱基回复到原来形状的修复，可分为以下几种：1. O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶直接修复 经过从O6-甲基鸟嘌呤上把甲基直接转移到酶的半胱氨酸残基上来直接回复DNA的损伤。2. 光解酶复活酶学光复活过程是修复UV导致的环丁烷嘧啶二聚体的直接机制，这种修复具有高度的专注性。3. 单链断裂修复DNA单链断裂是损伤的一种常见方式，可以经过DNA衔接酶的重接而修复。三、错配修复三、错配修复n n错配修复可以纠正几乎一切的错配。此外对于对于插入或删除引起的D
6、NA遗传信息的改动也有作用。n n错配修复是以底物链上的信息为模板进展的，因此这个系统有区分底物链和新合成链的机制，细胞经过识别DNA链的甲基化形状来区分底物链和新合成的链。整个修复过程可以分为识别、切除和修补等步骤。四、交联修复链间交联是由多种多样的致癌剂和化疗药物等引起的。大肠杆菌和哺乳动物细胞内都存在这种修复机制，但细节还不清楚。五、双链断裂修复双链断裂DSB发生在体细胞重组和转座的生理条件下，也是电离辐射和氧化应激的主要损伤方式。依赖DNA的蛋白激酶对哺乳动物细胞中的双链断裂重接是必需的。六、转录和修复从目前的研讨来看，修复发生于转录的整个过程，如激活、起始和延伸都与修复有关。在转录激
7、活过程中，主要是AP-1和NF-KB两种转录因子能够参与转录偶联修复。在转录起始过程中转录辅助因子TFII H也是一种修复因子。转录的延伸过程中，转录的序列修复比非转录的序列更迅速。七、大肠杆菌的挽回系统挽回系统retrieval system也称“复制后修复post-replication repair由于它们在复制后起作用，也称为“重组修复recombination-repair。此系统在处置复制含有损伤碱基模板后产生的子代二倍体的缺陷中起作用。八、SOS系统许多损伤DNA或抑制大肠杆菌复制的手段引起一系列综合的表现型改动，称为SOS反响。这是由RecA蛋白和LexA抑制物相互作用而引起的。SOS反响表现为修复损伤DNA的才干加强, 这是经过诱导长补丁修复系统和RecA重组修复系统组分的合成来实现的。第三节第三节 基因突变基因突变n n一切生物基因组中的DNA并不稳定，很容易发生各种各样的、可以遗传的改动，即基因突变mutation。n n按突变的方式，可以将突变分为碱基交换base substitution、缺失deletion和插入insertion等。基因突变的后果功能丧失 功能丧失能够是部分的或全部的。功能获得 很多机制可以产生功能获得的显性表现型。癌症发生 并非一切的突变都会导致疾病，一个正常细胞转变成恶性肿瘤需求以多种特异性的突变同时发生为条件。
