LOGO第八章第八章 塞来克西的塞来克西的生产工艺原理生产工艺原理第一节 概述v商品名:塞来克西(商品名:塞来克西(celecoxib),西乐葆(),西乐葆(Celebrex),塞来昔布),塞来昔布v化学名称:化学名称:4-[3-(三氟甲基三氟甲基)-5-(4-甲基苯基甲基苯基)-1H-吡唑吡唑-1-基基]苯磺酰胺,苯磺酰胺,4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-benzenesulfonamidev美国美国Searle公司研制开发,于公司研制开发,于1999年年1月在美国首次上市的第一个月在美国首次上市的第一个II型型环氧化酶(环氧化酶(COX-2)抑制剂)抑制剂v本品为浅黄色结晶,无臭,味苦,不溶于水,难溶于乙醇,溶于乙本品为浅黄色结晶,无臭,味苦,不溶于水,难溶于乙醇,溶于乙醚、乙酸乙酯及丙酮等有机溶剂,熔点范围~醚、乙酸乙酯及丙酮等有机溶剂,熔点范围~℃用于治疗骨关节用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎等炎症性疾病炎和类风湿性关节炎等炎症性疾病由于本品对由于本品对II型环氧化酶型环氧化酶((COX-2)的选择性抑制作用,几乎不作用)的选择性抑制作用,几乎不作用I型环氧化酶(型环氧化酶(COX-1),),IC50分别为和,因而避免了传统非甾体抗炎药(分别为和,因而避免了传统非甾体抗炎药(Nonsteroidal antiinflammatory drugs,,NSAIDs)如阿司匹林、萘普生、布洛芬)如阿司匹林、萘普生、布洛芬等由于对等由于对COX-1 的抑制作用因而引起胃肠道副作用。
本品被的抑制作用因而引起胃肠道副作用本品被FDA以以特快程序批准上市,特快程序批准上市,1999年年12 月本品用于家族性结肠息肉的追加适月本品用于家族性结肠息肉的追加适应症获得通过,使销售额进一步上升应症获得通过,使销售额进一步上升 COX-1 COX-2 结构型结构型 诱导型诱导型 生成生成 固有的,存在于固有的,存在于 诱导产生,存在诱导产生,存在 正常组织中正常组织中 于受损伤的组织中于受损伤的组织中功能功能 稳定细胞功能,稳定细胞功能, 具有强的致炎、具有强的致炎、 保护细胞保护细胞 致痛作用致痛作用抑制抑制 不良反应不良反应 治疗作用治疗作用COX-1 和 COX-2的特性比较PGPG的生物活性及的生物活性及其代谢的调节其代谢的调节膜磷脂膜磷脂抑抑 制制甾体甾体抗炎药抗炎药PGF2PGE2TXA2前列腺素前列腺素合成酶合成酶血栓素血栓素合成酶合成酶(血小板血小板)PGI2前列环素前列环素 合成酶合成酶(血管内皮血管内皮) LT白三烯白三烯脂氧酶脂氧酶花生四烯酸花生四烯酸磷脂酶磷脂酶A2非甾体非甾体抗炎药抗炎药抑抑 制制收缩支气管收缩支气管白细胞趋化白细胞趋化诱发炎症诱发炎症参与过敏反应参与过敏反应抑制血小抑制血小 板凝集板凝集扩张血管扩张血管收缩支气管收缩支气管收缩血管收缩血管收缩子宫收缩子宫舒张支气管舒张支气管扩张血管扩张血管收缩子宫收缩子宫诱发炎症诱发炎症保护胃黏膜保护胃黏膜促进血小促进血小 板聚集板聚集收缩血管收缩血管环氧合酶环氧合酶PGHPGH2 2副作用的问题:副作用的问题:vMerck公司的罗非克西(公司的罗非克西(Rofecoxib,,8-2),又名罗非昔布,万络。
又名罗非昔布,万络2004年年9月月30日,罗非昔布因在临床试验中发现心血管风险显著增加而日,罗非昔布因在临床试验中发现心血管风险显著增加而在全球被召回,在全球被召回,可能导致全球可能导致全球6万人死亡,万人死亡,市值损失超过市值损失超过250亿美元亿美元v美国美国FDA专家咨询委员会于专家咨询委员会于2005年年2月月16到到18日举行了专家公开听证会,日举行了专家公开听证会,对所有现有数据资料进行全面回顾性审查,进行讨论分析,以评估患对所有现有数据资料进行全面回顾性审查,进行讨论分析,以评估患者用于治疗关节炎和关节疼痛药物的益处及风险国食品药品管理局者用于治疗关节炎和关节疼痛药物的益处及风险国食品药品管理局顾问委员会的顾问委员会的32名权威专家投票表决,以名权威专家投票表决,以31赞成、仅赞成、仅1票反对的压倒性票反对的压倒性优势对西乐葆的继续使用作出肯定优势对西乐葆的继续使用作出肯定西乐葆仍然是骨关节炎、类风湿西乐葆仍然是骨关节炎、类风湿关节炎治疗的重要选择关节炎治疗的重要选择 其它昔布类药物其它昔布类药物艾瑞昔布艾瑞昔布(Imrecoxib)帕瑞昔布帕瑞昔布( Parecoxib)第二节 合成路线及其选择一、一、1-(4-1-(4-甲基苯基甲基苯基)-4,4,4-)-4,4,4-三氟丁烷三氟丁烷-1,3--1,3-二酮的合成二酮的合成v1. 对甲基苯乙酮(对甲基苯乙酮(8-5)与三氟乙酸乙酯()与三氟乙酸乙酯(8-6)缩合的路线。
缩合的路线 对甲基苯乙酮(对甲基苯乙酮(8-5)在甲醇钠作用下与三氟乙酸乙酯()在甲醇钠作用下与三氟乙酸乙酯(8-6)缩合)缩合得得1-(4-甲基苯基甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷三氟丁烷-1,3-二酮(二酮(8-3),收率为),收率为94 %该路线原料价廉易得,总收率高线原料价廉易得,总收率高v2. 对甲基苯乙酮(对甲基苯乙酮(8-5)与三氟乙酸)与三氟乙酸-β-三氟乙酯(三氟乙酯(8-7)缩合的路线)缩合的路线 在在六甲基二硅叠氮锂(六甲基二硅叠氮锂(LHMDS))作用下,对甲苯乙酮(作用下,对甲苯乙酮(8-5)与三)与三氟乙酸氟乙酸-β-三氟乙酯(三氟乙酯(8-7)在四氢呋喃中缩合得()在四氢呋喃中缩合得(8-3)收率为)收率为86 %该法所用试剂昂贵,收率也低于三氟乙酸乙酯(该法所用试剂昂贵,收率也低于三氟乙酸乙酯(8-6)路线二、塞来克西(二、塞来克西(8-18-1)的合成)的合成按使用溶按使用溶剂的不同分的不同分类::v(一)乙醇(一)乙醇为环合溶合溶剂 中性条件中性条件 酸性条件酸性条件v(二)(二)酰胺胺类溶溶剂 DMAC DMPU NMPv(一)乙醇为环合溶剂(一)乙醇为环合溶剂v1. 中性条件下环合中性条件下环合v2. 酸性条件下环合酸性条件下环合yield=76.4%99.1% (HPLC)0.57% (HPLC)MTBE甲基叔丁基甲基叔丁基醚(二)(二) 酰胺类溶剂酰胺类溶剂v1-(4-甲基苯基甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷三氟丁烷-1,3-二酮(二酮(8-3)与对胺磺酰)与对胺磺酰苯肼盐酸盐(苯肼盐酸盐(8-4)在酰胺类极性非质子溶剂中,在)在酰胺类极性非质子溶剂中,在6~12 mol/L盐酸催化下,环合生成盐酸催化下,环合生成塞来克西(塞来克西(8-1)与酰胺类溶)与酰胺类溶剂的剂的1::1 共结晶物共结晶物,然后在异丙醇及水中除去结晶溶剂得,然后在异丙醇及水中除去结晶溶剂得塞来克西(塞来克西(8-1)。
按溶剂不同又有)按溶剂不同又有3种方法:种方法:Why!!!v磺酰胺的氮上有两个氢,因受磺酰基影响,具有磺酰胺的氮上有两个氢,因受磺酰基影响,具有弱酸性,可以溶于碱成盐弱酸性,可以溶于碱成盐pKa ~10δ-δ++δ-δ++v1. N, N-二甲基乙酰胺为溶剂二甲基乙酰胺为溶剂((8-3)与()与(8-4)在)在N, N-二甲基乙二甲基乙酰胺(胺(DMAC)中,)中,12mol/L盐酸催化下室温反酸催化下室温反应24 小小时,加水后于,加水后于30℃以下以下继续反反应20 小小时得得含含1 分子分子DMAC的塞来克西(的塞来克西(8-1))结晶,晶,然后在异丙醇中加然后在异丙醇中加热至至50℃,加水于室温反,加水于室温反应2 小小时,所得,所得结晶在晶在45℃干燥干燥96 小小时得塞得塞来克西(来克西(8-1)收率收率为%v2. 1,3-二甲基二甲基-3,4,5,6-四氢四氢-2(1H)-嘧啶酮为溶剂嘧啶酮为溶剂(( 8-3 )与()与( 8-4 )在)在1,3- 二甲基二甲基-3,4,5,6- 四四氢-2(1H)-嘧啶酮((DMPU)中,)中,6 mol/L盐酸催化下,室温酸催化下,室温搅拌拌16 小小时,,HPLC 检测异构体(异构体(8-8)的含量只有%。
含)的含量只有%含1 分子分子DMPU 的塞来克西的塞来克西结晶收率晶收率为83%v3. 1-甲基甲基-2-吡咯烷酮为溶剂吡咯烷酮为溶剂1-甲基甲基-2-吡咯吡咯烷酮((NMP)作溶)作溶剂,,6mol/L盐酸催化下,酸催化下,((8-3)与()与(8-4)室温)室温环合反合反应16 小小时,得含,得含1 分子分子结晶晶NMP 的塞来克西,收率的塞来克西,收率为85%,%,HPLC 测的异构体(的异构体(8-8)含量只有%含量只有%第三节第三节 生产工艺原理及其过程生产工艺原理及其过程一、对甲苯乙酮的制备v(一)醋酐为酰化剂制备对甲基苯乙酮((一)醋酐为酰化剂制备对甲基苯乙酮(8-5))v1. 工艺原理工艺原理v2. 工艺过程工艺过程 将干燥的甲苯和粉状无水三氯化铝加入反应瓶内,搅将干燥的甲苯和粉状无水三氯化铝加入反应瓶内,搅拌下滴加乙酸酐,温度逐渐升至拌下滴加乙酸酐,温度逐渐升至90℃,反应放出大量氯化,反应放出大量氯化氢气体反应至不再产生氯化氢气体,冷至室温,将反应氢气体反应至不再产生氯化氢气体,冷至室温,将反应液倒入碎冰和浓盐酸的混合物中,搅拌至铝盐全部溶解为液倒入碎冰和浓盐酸的混合物中,搅拌至铝盐全部溶解为止。
分出甲苯层,水洗,用止分出甲苯层,水洗,用10%氢氧化钠溶液洗涤至碱性,%氢氧化钠溶液洗涤至碱性,再用水洗经无水硫酸镁干燥后,减压蒸馏,收集再用水洗经无水硫酸镁干燥后,减压蒸馏,收集93-94℃/930Pa(7mmHg)馏分,得对甲基苯乙酮(馏分,得对甲基苯乙酮(8-5),收),收率率86%v3. 反应条件及影响因素反应条件及影响因素v(1) 甲苯的甲苯的Friedel-Crafts 乙酰化可在对位,也可以发生在邻乙酰化可在对位,也可以发生在邻位由于邻位的位阻效应,乙酰化优先发生在对位如果反位由于邻位的位阻效应,乙酰化优先发生在对位如果反应温度过高,会增加邻位乙酰化副产物的生成应温度过高,会增加邻位乙酰化副产物的生成v(2) 催化剂的作用在于增强乙酰基碳原子的正电性,提高其催化剂的作用在于增强乙酰基碳原子的正电性,提高其亲电能力亲电能力Lewis酸的催化能力强于质子酸常选酸的催化能力强于质子酸常选AlCl3、、BF3、、SnCl4、、ZnCl2等等Lewis酸为催化剂其中酸为催化剂其中AlCl3因价廉易因价廉易得和能溶于有机溶剂而备受青睐得和能溶于有机溶剂而备受青睐v(3) Friedel-Crafts 酰化反应常用溶剂有二硫化碳、硝基苯、酰化反应常用溶剂有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等。
其中硝基苯与三氯化铝可石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等其中硝基苯与三氯化铝可形成复合物,反应呈均相,应用较广甲苯乙酰化反应中,形成复合物,反应呈均相,应用较广甲苯乙酰化反应中,过量甲苯兼作溶剂过量甲苯兼作溶剂v(二)乙酰氯为酰化剂制备对甲基苯乙酮(二)乙酰氯为酰化剂制备对甲基苯乙酮v1. 工艺原理工艺原理v2. 工艺过程工艺过程 将等摩尔的无水三氯化铝与乙酰氯在加热情况下静置将等摩尔的无水三氯化铝与乙酰氯在加热情况下静置使之结合,再向其中滴入溶于二硫化碳的甲苯收率使之结合,再向其中滴入溶于二硫化碳的甲苯收率65%%(按乙酰氯计算)按乙酰氯计算)v3. 反应条件及影响因素反应条件及影响因素 乙酰氯极易吸湿分解形成乙酸,故严格控制无水条件乙酰氯极易吸湿分解形成乙酸,故严格控制无水条件是反应成功的关键是反应成功的关键v二、二、1-(4-甲基苯基甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷三氟丁烷-1,3-二酮的制备二酮的制备v1. 工艺原理工艺原理 对甲基苯乙酮(对甲基苯乙酮(8-5)在甲醇钠作用生成)在甲醇钠作用生成α-碳负离子,后碳负离子,后者对三氟乙酸乙酯(者对三氟乙酸乙酯(8-6)的酯基进行亲核加成-消除,得到)的酯基进行亲核加成-消除,得到1-(4-甲基苯基甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷三氟丁烷-1,3-二酮(二酮(8-3)。
Claisen(克莱森克莱森)缩合反应缩合反应v2. 工艺过程工艺过程 氩气保护下,将(氩气保护下,将(8-5)溶于甲醇中并加入)溶于甲醇中并加入25%的甲醇%的甲醇钠甲醇溶液将混合物搅拌钠甲醇溶液将混合物搅拌5 分钟,加入(分钟,加入(8-6)回流24 小时后,将混合物冷至室温并浓缩加入小时后,将混合物冷至室温并浓缩加入100mL10%盐酸%盐酸并将混合物用乙酸乙酯萃取四次,萃取液用无水硫酸镁干并将混合物用乙酸乙酯萃取四次,萃取液用无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得棕色油状物,收率燥,过滤并浓缩,得棕色油状物,收率94%产物无需进%产物无需进一步纯化,可直接投入下一步反应一步纯化,可直接投入下一步反应v3. 反应条件及影响因素反应条件及影响因素 ((8-5)的)的α-氢活性较小,在甲醇钠作用下缩合效果较氢活性较小,在甲醇钠作用下缩合效果较好甲醇钠与(好甲醇钠与(8-5)的摩尔比应为)的摩尔比应为1::1.1 左右;反应在无左右;反应在无水条件下进行水条件下进行三、塞来克西的制备三、塞来克西的制备v1. 工艺原理工艺原理v2. 工艺过程工艺过程 等摩尔的等摩尔的1-(4-甲基苯基甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷三氟丁烷-1,3-二酮(二酮(8-3)与对胺磺酰苯肼盐酸盐()与对胺磺酰苯肼盐酸盐(8-4)混合后,加入乙醇、甲)混合后,加入乙醇、甲基叔丁基醚(基叔丁基醚(MTBE)、甲醇和等摩尔的)、甲醇和等摩尔的4mol/L盐酸。
将盐酸将混合物加热回流混合物加热回流3 小时HPLC 检测反应终点然后冷却,检测反应终点然后冷却,减压浓缩,滴加水使产物结晶析出室温静置减压浓缩,滴加水使产物结晶析出室温静置1 小时后,小时后,过滤,先后用过滤,先后用60%乙醇和水洗涤滤饼,%乙醇和水洗涤滤饼,45℃真空干燥得产真空干燥得产品塞来克西(品塞来克西(8-1)白色粉末,熔点)白色粉末,熔点157-163℃,收率%含量(含量(HPLC)%异构体含量为%异构体含量为%v3. 反应条件及影响因素反应条件及影响因素 ((8-3)与()与(8-4)环合生成塞来克西()环合生成塞来克西(8-1)的反应需)的反应需稀酸催化稀酸催化8-3)结构中与三氟甲基相连的)结构中与三氟甲基相连的3 位羰基的亲位羰基的亲电活性大于与苯基相连的电活性大于与苯基相连的1 位羰基位羰基,稀酸催化剂优先使,稀酸催化剂优先使3 位位羰基活化,降低了活化能,缩短了反应历程,同时提高了羰基活化,降低了活化能,缩短了反应历程,同时提高了反应区域选择性,生成更多的(反应区域选择性,生成更多的(8-1),而异构体(),而异构体(8-8))生成量很少。
推测(生成量很少推测(8-8)的生成途径如下的生成途径如下第四节第四节第四节第四节 原辅材料的制备、综合利用与原辅材料的制备、综合利用与原辅材料的制备、综合利用与原辅材料的制备、综合利用与““““三废三废三废三废””””处理处理处理处理v一、一、 三氟乙酸乙酯(三氟乙酸乙酯(8-6)的制备)的制备v1. 工艺原理工艺原理 三氟乙酸与过量的无水乙醇在浓硫酸催化下酯化,生成三氟乙酸与过量的无水乙醇在浓硫酸催化下酯化,生成三氟乙酸乙酯(三氟乙酸乙酯(8-6)v2. 工艺过程工艺过程 将三氟乙酸冷却,在搅拌下加入无水乙醇,反应放热将三氟乙酸冷却,在搅拌下加入无水乙醇,反应放热待放热停止后,慢慢加入浓硫酸催化加热回流待放热停止后,慢慢加入浓硫酸催化加热回流0.5 小时后小时后进行分馏,收集进行分馏,收集62-64℃馏分得到(馏分得到(8-6),收率),收率94%v3. 反应条件及影响因素反应条件及影响因素 三氟乙酸的酯化属于平衡反应,使用过量的反应物乙醇三氟乙酸的酯化属于平衡反应,使用过量的反应物乙醇可使平衡向生成(可使平衡向生成(8-6)方向移动。
浓硫酸催化剂可缩短反应)方向移动浓硫酸催化剂可缩短反应进程,同时可去除反应生成的水,使反应平衡向右移动进程,同时可去除反应生成的水,使反应平衡向右移动v二、综合利用三、二、综合利用三、“三废三废”治理治理v1. 甲苯的回收套用甲苯的回收套用 在对甲苯乙酮(在对甲苯乙酮(8-5)的制备过程中使用过量甲苯兼作)的制备过程中使用过量甲苯兼作溶剂,反应结束后减压回收的甲苯经干燥后可回收套用溶剂,反应结束后减压回收的甲苯经干燥后可回收套用v2. 甲醇、乙醇和甲基叔丁基醚的回收套用甲醇、乙醇和甲基叔丁基醚的回收套用 1-(4-甲基苯基甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷三氟丁烷-1,3-二酮(二酮(8-3)制备过)制备过程中回收的甲醇经干燥后可套用程中回收的甲醇经干燥后可套用4-[3-(三氟甲基三氟甲基) -5-(4-甲甲基苯基基苯基)- 1H-吡唑吡唑-1-基基]苯磺酰胺(塞来克西,苯磺酰胺(塞来克西,8-1)制备过)制备过程中使用的甲醇、乙醇和甲基叔丁基醚可回收套用,乙醇程中使用的甲醇、乙醇和甲基叔丁基醚可回收套用,乙醇可用于三氟乙酸的酯化可用于三氟乙酸的酯化。
v三、三、“三废三废”治理治理 塞来克西(塞来克西(8-1)生产过程中生成的氯化氢气体可)生产过程中生成的氯化氢气体可用水及液碱吸收,酸、碱等废水经常规的碱、酸中和用水及液碱吸收,酸、碱等废水经常规的碱、酸中和处理开放性作开放性作业v1. 举一例一例Friedel-Crafts酰基化反基化反应在在药物合成中物合成中的的应用(注:要求是本用(注:要求是本课上未出上未出现的),指出是的),指出是在哪个在哪个药物中的第几步反物中的第几步反应中有中有应用,用,详细分析分析其反其反应机理,如有可能,机理,如有可能,请说明明该类反反应在操作在操作中需注意哪些中需注意哪些问题v2.举一例一例Claisen缩合反合反应在在药物合成中的物合成中的应用用(注:要求是本(注:要求是本课上未出上未出现的),指出是在哪个的),指出是在哪个药物中的第几步反物中的第几步反应中有中有应用,用,详细分析其反分析其反应机理,如有可能,机理,如有可能,请说明明该类反反应在操作中需注在操作中需注意哪些意哪些问题v以上作以上作业可二可二选一,不得重复!可以借助网一,不得重复!可以借助网络、、中国期刊网中国期刊网查阅相关文献,或借相关文献,或借鉴有关有关药物合成、物合成、化学制化学制药工工艺等等书籍上的例子。