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1、临床试验监查CRF统计分析统计分析统计与临床总结统计与临床总结报告报告SFDA/CDESFDA/CDE批准与上市批准与上市计划和安排数据管理数据管理临床试验过程临床试验过程数据管理的目的数据管理的目的v以及时、有效的方式为支持新药获批提供与预期以及时、有效的方式为支持新药获批提供与预期结果一致、精确、正确的临床试验数据，以便对结果一致、精确、正确的临床试验数据，以便对此数据按预先制定的统计分析计划书进行统计分此数据按预先制定的统计分析计划书进行统计分析。析。临床试验数据管理示意图临床试验数据管理示意图疑问表疑问表答疑表答疑表研究者研究者原始资料原始资料CRCCRFsCDM编写核查程序找出疑问Q
2、uery System DBCRA完成病例数的审查完成病例数的审查原始资料的核对原始资料的核对CRF填写情况与数据逻辑性核查填写情况与数据逻辑性核查基地基地数据管理数据管理CRFs双份录入双份录入DB1DB2Master ClinicalData DBEpidata , Oracle Clinical, Clintrial, Inform, in-house CDMS 偏离方案和违反方案（偏离方案和违反方案（PDVPDV）v定义：定义：“the definitions of deviations and violations is that a deviation is a small vio
3、lation and a violation is a big deviation” 即认为偏离方案即认为偏离方案只是轻微的违反方案，而违反方案却是比较严重只是轻微的违反方案，而违反方案却是比较严重的偏离方案。的偏离方案。vPDV分类分类数据核查的内容数据核查的内容v随机化（随机化（PV）各中心病例入组日期是否符合随机序列各中心病例入组日期是否符合随机序列v主要疗效指标主要疗效指标基线值及各次访视的数值是否缺失，如有缺失得找出原因，是漏基线值及各次访视的数值是否缺失，如有缺失得找出原因，是漏填填?未查？样品丢失？样品污染？未查？样品丢失？样品污染？测定方法是否按规定的方法？测定方法是否按规定的
4、方法？基线值是否符合方案入排标准（如有规定）？基线值是否符合方案入排标准（如有规定）？v次要疗效指标次要疗效指标v重要的安全性指标重要的安全性指标v入排标准（入排标准（PV）仔细核对入选受试者的资料是否符合入排标准中的每一项规定仔细核对入选受试者的资料是否符合入排标准中的每一项规定尤其是与疗效和安全性评价有重要关系的指标是否符合入排标准比如：E4II期临床试验方案在入选标准第6条中规定“糖化血红蛋白（HbA1c）在7.511.0% 之间； ”以及排除标准中规定“慢性肝脏疾病患者或ALT、AST高于正常上限的1.5倍者；”数据核查的内容数据核查的内容v依从性核查依从性核查核查实发药量、应服药量、
5、漏用量与收回药量的关系是否有逻辑核查实发药量、应服药量、漏用量与收回药量的关系是否有逻辑矛盾：实发药量收回药量应服药量漏用量实服药量矛盾：实发药量收回药量应服药量漏用量实服药量计算依从率是否在计算依从率是否在80120%之间，依从率之间，依从率%实服药量实服药量/应服药量应服药量100%。v时间窗核查时间窗核查 每次访视是否在规定的时间窗内（每次访视是否在规定的时间窗内（PD）安全性指标的检查日期是否在规定的时间窗内（安全性指标的检查日期是否在规定的时间窗内（PV）血常规、血生化、电解质、尿常规血常规、血生化、电解质、尿常规心电图、心电图、CT、体格检查等、体格检查等非安全性指标的检查日期是否
6、在规定的时间窗内（非安全性指标的检查日期是否在规定的时间窗内（PD）v空缺值空缺值未做未做(ND)不适合不适合(NA)不详不详(NK)数据核查的内容数据核查的内容v生命特征生命特征收缩压和舒张压是否填反收缩压和舒张压是否填反心率和呼吸是否填反心率和呼吸是否填反每次访视的生命体征指标的变化是否不合常理每次访视的生命体征指标的变化是否不合常理身高，不同访视期间的变化是否过大身高，不同访视期间的变化是否过大体重体重心率心率v心电图、心电图、CT等等对缺失的值得确定是未做，还是未填对缺失的值得确定是未做，还是未填治疗前后治疗前后2次的判断，同样的症状疗前疗后临床意义判次的判断，同样的症状疗前疗后临床意
7、义判断是否一致，断是否一致，判断为异常有临床意义的需注明异常原因，异常原因的判断为异常有临床意义的需注明异常原因，异常原因的字迹是否能够准确辨识字迹是否能够准确辨识数据核查的内容数据核查的内容v实验室检查（血常规、血生化、尿常规、电解质）实验室检查（血常规、血生化、尿常规、电解质）检查医生填写的数值是否和化验单上一致；检查医生填写的数值是否和化验单上一致；根据各自医院的正常值范围核查医生对临床意义的判断根据各自医院的正常值范围核查医生对临床意义的判断是否有明显出入；是否有明显出入；在正常范围之内的指标判断为异常的在正常范围之内的指标判断为异常的明显超出正常范围的指标判断为正常的明显超出正常范围
8、的指标判断为正常的各次访视期间前后变化不大，前后临床意义判断不一致的各次访视期间前后变化不大，前后临床意义判断不一致的比如Hb（男性正常范围是120160），疗前是118，研究者判断为正常，而疗后是119判断为异常无临床意义的异常有临床意义的需注明异常原因，异常原因的文字是异常有临床意义的需注明异常原因，异常原因的文字是否能看清楚否能看清楚数据核查的内容数据核查的内容v合并用药合并用药合并用药有无违背方案规定；合并用药有无违背方案规定；合并用药表的数据是否和各访视所填数据有矛盾；合并用药表的数据是否和各访视所填数据有矛盾；药物名称、适应症用语是否规范；药物名称、适应症用语是否规范；用药的次数及
9、剂量是否正确完整的填写，剂量需写上单用药的次数及剂量是否正确完整的填写，剂量需写上单位位qd 每日一次每日一次 bid 一日两次一日两次tid 一日三次一日三次qid 一日四次一日四次qod 隔日一次隔日一次q4h 每每4小时一次小时一次q6h 每每6小时一次小时一次试验期间合并用药结束时间和是否继续的关系试验期间合并用药结束时间和是否继续的关系 数据核查的内容数据核查的内容v不良事件不良事件用语是否规范、填写是否完整用语是否规范、填写是否完整不良事件表中的记录是否和前面的记录有矛盾不良事件表中的记录是否和前面的记录有矛盾例如：在访视例如：在访视2中，有无发生不良事件那里打了勾，而不良事中，有
10、无发生不良事件那里打了勾，而不良事件记录表中却没有记录不良事件件记录表中却没有记录不良事件时间不一致时间不一致v脱落剔除病例脱落剔除病例 中止日期、中止原因是否填写完整中止日期、中止原因是否填写完整法规和指导原则法规和指导原则vGuideline and GuidanceICH E2: Data management E2a- clinical safety data management: definitions and standards for expedited reporting临床安全性数据管理：加速报告的定义与标准E2b- guidance on data elements fo
11、r transmission of individual case safety reports: availability个例安全性报告传递的数据要素E2c-clinical safety data management: periodic safety update reports for marked drugs临床安全性数据管理：上市药品定期安全性更新报告E2d-post-approval safety data management: definitions and standards for expedited reporting上市后安全性数据管理：快速报告的定义与标准E2e-p
12、harmacovigilance planning药物警戒计划Guidance for industry: computerized systems used in clinical trials (April 1999)21 CFR part 11 electronic records; electronic signatures; final rule (March 1997)数据管理参考资料数据管理参考资料Take good care of your data, Svend Juul, 2004 (epidata.dk/downloads/takecare.pdf)vVery wise,
13、 excellent practical suggestionsExamples for EpiData, SPSS, Stata but useful for any data management and analysis environmentGood Clinical Data Management PracticesVersion 4, September, 2007Society of Clinical Data Management(scdm.org/GCDMP)vExcellent reference for entire fieldvRecommendations for B
14、est Practices and Standard Operating Proceduress (SOPs)Management of data in clinical trials (2rd edition)临床试验数据的管理临床试验数据的管理Data monitoring in clinical trials (A case studies approach)临床试验数据方面的监查临床试验数据方面的监查Practical guide to clinical data management by Susanne Prokscha临床数据的实用指导临床数据的实用指导论坛论坛Clinical
15、research forum (clinicalresearchforum/index.php)中国临床研究专业网中国临床研究专业网 (acrp/index.php)药物临床试验网及论坛药物临床试验网及论坛 (druggcp/; druggcp/bbs/)生物统计生物统计v相关的法规及指导原则相关的法规及指导原则v常用的软件常用的软件v基本的统计分析方法介绍基本的统计分析方法介绍统计分析统计分析非劣效性检验、优效性检验以及等效性检验非劣效性检验、优效性检验以及等效性检验样本量的估算样本量的估算相关规范相关规范vGeneral Related GuidancesSFDA：化学药物和生物制品临床试
16、验的生物统计学技：化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则术指导原则ICH E9：Statistical Principles for Clinical TrialsICH E3：Structure and Content of Clinical Study ReportsFDA：Clinical Studies Section of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products Content and FormatvDisease Specific GuidancesDiabetes Mellitus: D
17、eveloping Drugs and Therapeutic Biologics for Treatment and Prevention 统计分析软件统计分析软件SAS (Statistical Analysis Software)SPSS (Statistical Package for the Social Science )S-plusStatisticaDPS (Data Processing System)Matlab (Matrix Laboratory)Minitab描述统计和推断统计v描述统计描述统计 主要是指在获得数据之后，通过分组、有关图表、统计主要是指在获得数据之后，
18、通过分组、有关图表、统计指标等对现象加以描述，指标等对现象加以描述， 对于计量资料，常需列出均值及标准差、极小极大值、对于计量资料，常需列出均值及标准差、极小极大值、中位数及中位数及P25P25和和P75P75 对于分类资料，常需列出各类别的例数及百分比对于分类资料，常需列出各类别的例数及百分比v推断统计推断统计 指通过抽样调查等非全面调查，在获得样本数据的基础指通过抽样调查等非全面调查，在获得样本数据的基础上，以概率论和数理统计为依据，对总体的情况进行科上，以概率论和数理统计为依据，对总体的情况进行科学推断；学推断； 通过建立回归模型对现象的依存关系进行模拟、对未来通过建立回归模型对现象的依
19、存关系进行模拟、对未来情况进行预测；情况进行预测； 统计推断常需列出统计量、统计推断常需列出统计量、P P值及可信区间值及可信区间统计分析方法统计分析方法vII/III期统计分析主要内容期统计分析主要内容受试者分配、脱落剔除情况描述及分析对每个中心的病例完成情况进行描述统计描述不同治疗组间的脱落率并对组间的脱落率进行比较描述脱落病例的信息：脱落原因等描述统计FAS、PP和SS数据集的病例数情况受试者基本情况及可比性分析对人口学资料、生命体征、实验室检查、体格检查等基线资料进行统计分析依从性分析有效性分析对主要疗效及次要疗效指标进行统计分析安全性分析对不良事件、实验室检查等进行描述统计，必要时做
20、统计学比较不同变量类型的数据分析方法选择因变量自变量数值变量分类变量有序变量数值变量相关分析，多元回归分析t检验,方差分析，协方差分析，多元回归分析相关分析，多元回归分析分类变量t检验,方差分析，logistic回归分析,判别分析，聚类分析c2检验，logistic回归分析c2检验有序变量方差分析，logistic回归分析,判别分析，聚类分析c2检验，logistic回归分析相关分析，c2检验生存时间生存分析不同研究设计和数据类型的数据分析方法选择研究设计类型变量类型两组比较两组以上比较实验前后比较重复测量两变量间的联系重 复 测 量的方差分析线 性 回 归 ，Pearson相关系数 数值变量
21、 t检验方差分析配对t检验 分类变量 c2检验c2检验配对c2检验列联表相关系数 有序变量Mann-Whitney秩和 检验Kruskal-Wallis分析Wilcoxon秩和检验Spearman相关系数 生存时间生存分析统计分析的步骤统计分析的步骤统计分析的步骤统计分析的步骤优效性、非劣效性与等效性检验优效性、非劣效性与等效性检验统计学差异Test for Equality非劣效性检验Test for Non-Inferiority优效性检验Test for Superiority等效性检验Test for Equivalence样本量的估算样本量的估算vI类错误和类错误和II类错误类错误I
22、类错误类错误()：弃真，即拒绝实际上成立的：弃真，即拒绝实际上成立的H0，错误地，错误地判断为有差别，一般取判断为有差别，一般取=0.05II类错误类错误()：取伪，即接受实际上不成立的：取伪，即接受实际上不成立的H0 ，错，错误地判为无差别，一般取误地判为无差别，一般取=0.20Power = 1- ，翻，翻译为势、检验效能等，即确有存在差效能等，即确有存在差别客观客观实际实际假设检验结果假设检验结果拒绝拒绝H0接受接受H0H0成立成立型错误型错误推断正确推断正确1-H0不成立不成立推断正确推断正确1-错误错误样本量的估算样本量的估算比较两种抗生素治疗呼吸道感染时的有效率时，假设阳性对照药的有效率为65%，试验药的有效率为85%，设定 =0.05, = 0.20，两组样本为1：1，则每组所需样本量为：做出统计学差异需要的样本量为：当非劣效性界值=10%当优效性界值=5%
