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1、结直肠癌疾病基础与治疗结直肠癌疾病基础与治疗医学部医学部仅供仅供Roche内部培训使用内部培训使用内容内容结直肠癌疾病概述结直肠癌疾病概述-解剖解剖-流行病学流行病学-结直肠癌的病因结直肠癌的病因-临床表现临床表现-疾病诊断疾病诊断-疾病分期疾病分期-预后预后结直肠癌的治疗结直肠癌的治疗-手术治疗手术治疗-转移性结直肠癌的化疗及靶向治疗转移性结直肠癌的化疗及靶向治疗-结肠癌的辅助化疗结肠癌的辅助化疗-直肠癌的辅助放化疗直肠癌的辅助放化疗-直肠癌的新辅助放化疗直肠癌的新辅助放化疗-转移性结直肠癌的新辅助治疗转移性结直肠癌的新辅助治疗结直肠癌疾病概述结直肠癌疾病概述大肠的解剖结构大肠的解剖结构Re
2、ctum(AnusSigmoidcolonDescendingcolonTransversecolonAscendingcolon从盲肠到肛门，全长米，分为：从盲肠到肛门，全长米，分为：结肠结肠、直肠直肠、肛管，肛管，结肠分五段：结肠分五段：盲肠盲肠（附阑尾）、（附阑尾）、升结肠升结肠、横结肠横结肠、降结肠降结肠、乙状结肠。乙状结肠。( (升结肠升结肠) )( (横结肠横结肠) )( (降结肠降结肠) )( (乙状结肠乙状结肠) )直肠直肠) )( (肛管肛管) )结直肠癌的流行病学：全球结直肠癌的流行病学：全球发病率在全身肿瘤中位列第四，死亡率在全身肿瘤中位列第四。全球每年约1,235,00
3、0新发病例，609,000死亡病例。GLOBOCAN2008结直肠癌的流行病学：中国结直肠癌的流行病学：中国GLOBOCAN2008在我国，结直肠癌发病率在全身肿瘤中位列第六，结直肠癌死亡率在全身肿瘤中位列第五。我国结直肠癌的流行病学特点我国结直肠癌的流行病学特点大肠癌已成为我国第六位常见恶性肿瘤大肠癌发病率逐年上涨，在大城市增幅更快随着生活水平的提高，我国大肠癌的发病部位也在发生改变，尤其是结肠癌的发病率正在迅速上升但目前除了少数发达城市外，直肠癌发病率仍然高于结肠癌的发病率 。结直肠癌的病因学结直肠癌的病因学饮食因素-高脂肪、高蛋白、低纤维素遗传因素-大肠癌患者中，约1525的患者有大肠癌
4、家族史。-大肠癌患者的家族成员发生结直肠癌的风险增加（RR3.5-4.0)疾病因素-慢性溃疡性结肠炎等-家族性腺瘤性息肉病（FAP）结直肠癌的临床表现结直肠癌的临床表现早期 常无特殊的临床症状进展期/晚期 局部：大便性状和习惯改变、腹痛、腹部肿块、急慢性肠梗阻表现、肠穿孔、腹膜炎等 全身：贫血、消瘦、乏力、水肿等慢性消耗性表现转移的症状 局部浸润 淋巴道转移 血行转移（肝转移最常见）结肠癌因其病灶大小、部位、病例类型不同可呈现不同的症状体征。直肠癌的临床表现直肠癌的临床表现直肠癌由于病灶位置较低，主要临床表现为大便性状和习惯的改变等便血8090的直肠癌患者可有便血，早期阶段即可出现便血。疼痛齿
5、状线以下为复层鳞状上皮，受躯体神经支配，痛觉敏锐。肿瘤侵犯骶丛神经和骶骨闭孔神经受侵或受压肿瘤侵犯后，可出现疼痛，尤其排便时加重。肛门指诊可引起剧烈疼痛。大便习惯改变早期直肠癌即可有便频、稀便和粘液便等症状。肿瘤体积增大后，可有持续性肛门坠胀感，大便次数增多等。梗阻x线可见整个结肠均有充气扩张，可与结肠癌所致梗阻鉴别结直肠癌的诊断结直肠癌的诊断肠镜检查全血细胞计数、血小板计数、生化检查、CEA胸部、腹部、盆腔CT检查病理评估肛门指诊前哨淋巴结活检（作用不明确）结直肠癌的疾病分期结直肠癌的疾病分期AJCC/UICC TNM分期Dukes 分期大肠的组织结构大肠的组织结构肌层浆膜层粘膜下层粘膜层2
6、0022002年版年版年版年版AJCC/UICCAJCC/UICC结直肠癌结直肠癌结直肠癌结直肠癌TNMTNM分期分期分期分期T代表浸润深度：代表浸润深度：TX 原发肿瘤无法评估T0 无原发肿瘤Tis 原位癌：上皮内或侵犯粘膜固有层T1 肿瘤侵犯粘膜下层粘膜下层。T2 肿瘤侵犯固有肌层固有肌层。T3 肿瘤穿透固有肌层抵达浆膜下层浆膜下层或侵犯未被腹膜覆盖的结肠周围或直肠周围组织。T4 肿瘤直接侵犯其它器官或组织结构直接侵犯其它器官或组织结构 和和/或或 穿透脏层腹膜穿透脏层腹膜N代表区域淋巴结：代表区域淋巴结：NX 区域淋巴结无法评估N0 区域淋巴结无转移N1 13个个区域淋巴结转移N2 4个
7、或个或4个以上个以上的区域淋巴结转移M代表远处转移：代表远处转移：Mx 远处转移情况无法评估M0 无远处转移M1 有远处转移大肠癌大肠癌大肠癌大肠癌DukesDukes分期系统分期系统分期系统分期系统 大肠癌常用的分期系统Dukes,1937年提出A:肿瘤只在肠壁本身(不超过肌肉层) B:肿瘤穿过肠壁(超过肌肉层) C:有淋巴结转移其后有些修改,如Dukes本人把C期又分为二: C1:只有肿瘤周围的淋巴结有转移C2:肠系膜血管结扎处的淋巴结有转移后来又有人提出D期指有远处转移的情形20022002年版年版年版年版AJCC/UICCAJCC/UICC结直肠癌结直肠癌结直肠癌结直肠癌TNMTNM分
8、期分期分期分期0期期 TisN0M0期期T1N0M0T2N0M0期期IIAT3N0M0IIBT4N0M0期期IIIAT1-2N1M0IIIBT3-4N1M0IIIC任何任何TN2M0期期任何任何T任何任何NM1AABBCCCDTNMDukes第第第第7 7版版版版AJCC/UICCAJCC/UICC结直肠癌结直肠癌结直肠癌结直肠癌TNMTNM分期分期分期分期T代表浸润深度：代表浸润深度：TX 原发肿瘤无法评估T0 无原发肿瘤Tis 原位癌：上皮内或侵犯粘膜固有层T1 肿瘤侵犯粘膜下层。T2 肿瘤侵犯固有肌层。T3 肿瘤穿透固有肌层侵犯的结直肠周围组织。T4a 肿瘤穿透脏层腹膜T4b 直接侵犯其
9、它器官或组织结构M代表远处转移：代表远处转移：Mx 远处转移情况无法评估M0 无远处转移M1 有远处转移M1a 1个器官或部位转移M1b 超过1个器官或部位转移N代表区域淋巴结：代表区域淋巴结：NX 区域淋巴结无法评估N0 区域淋巴结无转移N1 13个区域淋巴结转移N1a 1个区域淋巴结转移N1b 23个区域淋巴结转移N1c 肿瘤沉积肿瘤沉积在浆膜下层、肠系膜或无腹膜覆盖的结直肠旁，不伴区域淋巴结转移N2 4个或4个以上的区域淋巴结转移N2a 46个区域淋巴结转移N2b 7或7个以上个区域淋巴结转移第第第第7 7版版版版AJCC/UICCAJCC/UICC结直肠癌结直肠癌结直肠癌结直肠癌TNM
10、TNM分期分期分期分期0期期 TisN0M0期期T1N0M0T2N0M0期期IIAT3N0M0IIBT4aN0M0IICT4bN0M0期期IIIAT1-2T1N1/N1cN2aM0M0IIIBT3-4aT2-T3T1-T2N1/N1cN2aN2bM0M0M0IIICT4aT3-T4aT4bN2aN2bN1-N2M0M0M0A任何任何T任何任何NM1aB任何任何T任何任何NM1b结直肠癌的病因学结直肠癌的病因学饮食因素-高脂肪、高蛋白、低纤维素遗传因素-大肠癌患者中，约1525的患者有大肠癌家族史。-大肠癌患者的家族成员发生结直肠癌的风险增加（RR3.5-4.0)疾病因素-慢性溃疡性结肠炎等-家
11、族性腺瘤性息肉病（FAP）Stage (AJCC 6th Edition)5-year survival (%)IT1N0M090IT2N0M085IIaT3N0M080IIbT4N0M072IIIaT1-2N1M060-83IIIbT3-4N1M042-64IIIcT1-4N2M027-44IVAny T, Any N, M110VanCutsemE,etal.AnnalsofOncology,2008,19(suppl2):ii29-30取决于疾病分期取决于疾病分期结直肠癌的预后结直肠癌的预后结直肠癌的治疗结直肠癌的治疗以手术治疗为主的综合治疗手段以手术治疗为主的综合治疗手段2003年美国
12、和欧洲结直肠癌的发病情况年美国和欧洲结直肠癌的发病情况(n300,000)StageIStageI24%StageII26%StageIII29%StageIV22%结直肠癌治疗策略结直肠癌治疗策略StageIStageI24%StageII26%StageIII29%StageIV22%手术手术手术手术辅助治疗辅助治疗手术手术辅助治疗辅助治疗化疗化疗最佳支持治疗最佳支持治疗转移灶的切除转移灶的切除结直肠癌治疗策略结直肠癌治疗策略诊断诊断晚期晚期(IV期期)或复发或复发局部肿瘤(I,II,III期)辅助化疗辅助化疗(III期、高危期、高危II期期)手术手术治愈局部晚期局部晚期手术手术/局部治疗
13、局部治疗远处转移远处转移化疗化疗化疗化疗进展进展治愈复发辅助化疗辅助化疗新辅助新辅助新辅助新辅助手术治疗手术治疗 结直肠癌的首要治疗方法结直肠癌的首要治疗方法大肠癌外科发展史大肠癌外科发展史Littre 1710 第一次肠造瘘术Lisfranc 1826 第一次成功切除直肠Reydard 1833 第一次执行乙状结肠切除Amussat 1839 常规进行结肠造瘘术Czerny 1884 经腹会阴直肠肿瘤切除Miles 1908 规范经腹会阴切除Hartmann 1923 Hartmann术Babcock 1932 直肠经腹肛管拖出术Dixon 1939 直肠前切除肿瘤外科治疗的发展肿瘤外科治疗
14、的发展肿瘤的外科切除仍然是大肠癌治疗的最根本手段新概念、新技术、新方法可以改善治疗结果和减少对患者的损伤但进一步提高治疗效果主要靠多学科综合治疗根治的一些概念根治的一些概念根治的一些概念根治的一些概念R代表代表残留残留（Residual）R0：切缘无肉眼或显微镜下肿瘤残留（切缘阴性）R1：显微镜下肿瘤残留（切缘阳性）R2：肉眼肿瘤残留（切缘阳性）CNCCN2011CNCCN2011推荐的结肠切除术原则：推荐的结肠切除术原则：推荐的结肠切除术原则：推荐的结肠切除术原则：淋巴结切除术淋巴结切除术标示供养血管起源处的淋巴结并送病理学检查如果怀疑切除野以外的淋巴结有转移应该活检或摘除遗留阳性淋巴结被视
15、为不完全（R2）切除至少应该检查12个淋巴结以明确II期结肠癌（T3-4，N0）即使对于III期结肠癌，淋巴结数目仍与生存期相关CNCCN2011CNCCN2011：肝转移灶可手术切除重要原则肝转移灶可手术切除重要原则完整切除必须考虑到肿瘤范围和解剖学上的可行性，剩余肝脏必须能维剩余肝脏必须能维持足够的功能。持足够的功能。可切除的原发和转移灶均应行根治性切除（R0）。直肠癌手术治疗的难点直肠癌手术治疗的难点保肛膀胱性功能的损伤较高的局部复发率 全系膜切除全系膜切除（TME）直肠癌的全系膜切除全系膜切除(TME)手术最早由英国的Heald提出目前已经成为直肠癌的标准治疗术式强调完整的切除盆筋膜脏
16、层包绕的直肠及其周围淋巴、脂肪和血管，同时切除的直肠系膜达提肛肌水平或超过肿瘤下缘5CM。TME手术同时强调直视下锐性切除，保证了系膜切除的完整性和植物神经的保留。多个国家的相关研究报道，TME手术使直肠癌的局部复发率降至2.2-7.3%之间。结直肠癌的药物治疗结直肠癌的药物治疗晚期或转移性结直肠癌的化疗结肠癌术后辅助化疗直肠癌的术后辅助放化疗直肠癌的新辅助放化疗晚期或转移性结直肠癌的化疗晚期或转移性结直肠癌的化疗CRC化疗进展历程化疗进展历程中位生存时间中位生存时间35302520151050月月198019851990199520005-FU最佳支持治疗最佳支持治疗依立替康依立替康卡培他滨
17、卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂5-FU: 结肠癌化疗的基础药物结肠癌化疗的基础药物最早证实有效治疗转移性结直肠癌的药物-1956年由Duschinsky合成-1957年Heidelberg证实5-FU在临床上有明显的抗肿瘤作用，后来成为WHO的基本药品。5-FU作用机制作用机制LV增效机制增效机制抗肿瘤作用机制活化成5FUTP和5-FdUTP后分别以伪代谢物掺入RNA和DNA，干扰合成活化成5-FdUMP后抑制胸苷酸合成酶（TMPS），阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，从而干扰DNA合成5-FU增效增效单用5-FU总缓解率约1520, OS 68个月合并使用生化调节剂：亚叶酸钙(leucovorin, LV
18、, CF)本身无细胞毒作用，为生化调节剂机制：在肿瘤细胞内与5-FU活化物脱氧氟尿苷酸（FdUMP ）及胸苷酸合成酶(TMPS)结成三联复合物三联复合物，对对TMPS的抑制作用大大增加的抑制作用大大增加，从而阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，最终影响DNA的合成。用法：先用CF，后用5-FU改变5-FU给药方案剂量调节、持续输注更高的有效率，毒副反应下降，生活质量提高，避免血浆峰浓度三元复合物三元复合物=CFCF5-FdUMP5-FdUMPT TMPS S5FU/LVvs5-FU 治疗治疗 CRC5-FU5-FU/LVPORR11%21% (OR=0.53)健康组织健康组织XelodaCyDCE肿瘤内
19、肿瘤内/TP-激活的口服希罗达激活的口服希罗达Thymidinephosphorylase(TP)CE:羧酸脂酶羧酸脂酶;CyD:胞苷脱氨酶胞苷脱氨酶;TP:胸胸苷酸苷酸磷酸化酶磷酸化酶卡培他滨常用方案卡培他滨常用方案卡培他滨单药卡培他滨 + 奥沙利铂 (XELOX)卡培他滨+ 依立替康(XELIRI) 卡培他滨 + 靶向药物（Avastin，Cetuximab）卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的疗效卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的疗效5-FU/LVn=301卡培他滨卡培他滨 n=301P值值总体缓解率（总体缓解率（%）15.018.9-至疾病进展时间至疾病进展时间 (月月)4.75.20.65
20、中位总生存期中位总生存期(月月)12.113.20.33FOLFOX方方案案XELOX方案方案HR总体缓解率（总体缓解率（%）37%37%至疾病进展时间至疾病进展时间 (月月)8.581.04中位总生存期中位总生存期(月月)19.619.80.99VanCutsemetal.JCO2001Cassidyetal.JClinOncol2008卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于疗效不亚于5-FU/LV5-FU/LV单药或联合单药或联合卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗mCRC的的III期研究期研究XELOX方案方案
21、n=313FOLFOX方案方案n=314HR中位中位PFS(月月)4.74.80.97中位中位OS期期 (月月)11.912.61.03ORR15%12%Rothenbergetal.AnnOncol2008卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗转移性结直肠癌的卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于疗效不亚于5-FU/LV5-FU/LV联合奥沙利铂联合奥沙利铂靶向治疗靶向治疗晚期大肠癌的靶向药物治疗晚期大肠癌的靶向药物治疗所谓的靶向治疗，是利用肿瘤细胞或肿瘤组织中的特殊分子，锁定这些目标，用专一性的药物攻击，来达到攻击并阻断肿瘤生长的目的。抗血管内皮生成因子单克隆抗体：安维汀(Bevac
22、izumab)抗表皮生成因子受体单克隆抗体：Cetuximab (爱必妥)PanitumumabAvastin:延长延长mCRC患者的生存患者的生存35302520151050Months1980198519901995200020085-FU最佳支持治疗最佳支持治疗依立替康依立替康卡培他滨卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂AvastinSurvivalduration(median)目前需要优化目前需要优化mCRC的治疗的治疗提高疗效延长PFS和OS提高转移灶的切除率提高安全性降低毒性提高生活质量简化复杂的联合用药方案提高患者用药的灵活性 提高患者用药的方便性发展具有成本效益的化疗方案结肠癌术后辅助化
23、疗结肠癌术后辅助化疗辅助化疗的目的辅助化疗的目的减少患者复发、转移风险减少患者复发、转移风险（无疾病生存（无疾病生存DFS、无复发生存、无复发生存RFS）延长患者生存延长患者生存（总生存（总生存OS）结肠癌辅助化疗的发展历史结肠癌辅助化疗的发展历史1960 5FU被应用于CRC辅助化疗1990 术后5FU/LEV好于单独外科治疗1,2,31994 术后5FU/LV好于单独外科治疗4,5,6 1995 5FU/LV好于5FU/LEV 7, 8 1998 辅助化疗6月等于12月7 1998 LEV是不必要的7, 8 1998 HDLV =LDLV 9 1998 每周5FU/LV=每月5FU/LV1
24、9985FULV已成为结肠癌辅助化疗的标准方案已成为结肠癌辅助化疗的标准方案2005希罗达被希罗达被FDA、EMEA批准为辅助化疗药物批准为辅助化疗药物2005乐沙定为主的乐沙定为主的FOLFOX4被被FDA批准为辅助化疗方案批准为辅助化疗方案结肠癌术后辅助化疗结肠癌术后辅助化疗 辅助化疗辅助化疗的适应症的适应症结肠癌、直肠癌治疗的比较结肠癌、直肠癌治疗的比较结肠癌直肠癌术后主要的失败部位腹腔，如肝脏的转移盆腔复发较结肠癌高，局部复发是最常见的治疗失败原因术后的局部失控率结肠癌较直肠癌低较高术后辅助放（化）疗的临床研究报道较少，多为单中心回顾性分析研究结果较多术后辅助放（化）疗的地位放疗在结肠
25、癌治疗中的辅助作用仍在研究探索中。术后放化疗是标准的辅助治疗。期结肠癌的辅助化疗期结肠癌的辅助化疗 鉴于：鉴于：期结肠癌的期结肠癌的9095的的5年生存率，年生存率，化疗所获的生存率改善极小化疗所获的生存率改善极小化疗副作用化疗副作用 I I期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的III期肠癌的辅助化疗期肠癌的辅助化疗方式例数5年生存率单纯外科20110 50%外科+辅助化疗12505 70% Greene F. Ann Surg Assoc.期结肠癌术后辅助化疗得到国际公认期结肠癌术后辅助化疗得到国际公认II期患者辅助治疗的优势还没有得到共识期患者辅助治疗的优势还没有
26、得到共识一些高危一些高危 II期患者获益可能超过期患者获益可能超过III期患者期患者T4 G3 stage II 老年患者也可从治疗中获益1更好的预测因子可以帮助进行患者选择更好的预测因子可以帮助进行患者选择严格淋巴取样可以提高费效比2生物标记已经越来越多的用于正在进行的临床研究中生物标记已经越来越多的用于正在进行的临床研究中微卫星不稳定（MSI）位于18q 基因的LOH1.LeonardiSetal.JClinOncol2006;24(Suppl.18S):621s(Abst13564)2.ChenSLetal.ProcASCOGI2006(Abst370)高危高危II期结肠癌是否应该进行辅
27、助治疗？期结肠癌是否应该进行辅助治疗？具有高危因素的具有高危因素的II期患者可能从辅助治疗中获益：期患者可能从辅助治疗中获益：T4 低分化肿瘤(grade 3 or 4 lesions)脉管浸润神经侵犯肠梗阻肠穿孔切缘阳性或可疑淋巴结检测12个小于50岁不同研究高危2期涵盖范围不同，值得研究结肠癌术后辅助化疗结肠癌术后辅助化疗目前常用辅助化疗方案目前常用辅助化疗方案结肠癌辅助结肠癌辅助NCCN指南（指南（2012V3）结肠癌辅助化疗的重要研究结肠癌辅助化疗的重要研究8个随机对照临床研究个随机对照临床研究:X-ACTMOSAICNSABP C-07ACCORD-2PETACC-3NO16968N
28、SABPC-08N0147联合辅助化疗研究的重要研究联合辅助化疗研究的重要研究+CALGBC89803PETACC3ACCORD2NSABPC-07MOSAICNO16968-Bolus5FU奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂依立替康依立替康依立替康依立替康Infusional5FUXeloda1.AndrTetal.JClinOncol2009Jul1;27(19):3109-16;2.KueblerJPetal.JClinOncol.2007Jun1;25(16):2198-204;3.Halleretal.ESMO2009(abstr5LBA);4.VanCutsemEetal.JClin
29、Oncol2005;23(Suppl.16S):3s(AbstLBA8)；5.YchouMetal.JClinOncol2005;23(Suppl.16S)(Abst3502)NR=notreported 联合方案在辅助化疗中的应用联合方案在辅助化疗中的应用Oxaliplatin联合联合3年年DFSHRp-valueOSHRp-valueMOSAIC10.770.0020.840.046NSABP C-0720.790.004NRNRNO1696830.800.00450.87NRIrinotecan联合联合PETACC-340.890.091NRNRACCORD-251.190.22NRNR
30、SurvivalupdateMolecularmarkers结肠癌辅助化疗：依立替康氟尿嘧啶结肠癌辅助化疗：依立替康氟尿嘧啶依立替康的3个临床研究结果令人失望. PETACC-3 CALGB 89803 FNCLCC ACCORD-02 / FFCD 9802VanCutsemE,etal.J.Clin.Oncol.2005,23(suppl16):LBA8YchouM,etal.J.Clin.Oncol.2005,23(suppl16):Abstract3502SaltzLB,etal.J.Clin.Oncol.2004,22(suppl14):Abstract3500西妥昔单抗结肠癌辅助治
31、疗西妥昔单抗结肠癌辅助治疗III期研究期研究N0147mFOLFOX6(12个个周期周期)mFOLFOX6+西妥昔西妥昔单抗抗(12个个周期周期)III期结肠癌患者期结肠癌患者*(n=3768)RAlberts,etal.ASCO2010(abstractno.3507)mFOLFOX6mFOLFOX6+西妥昔单抗西妥昔单抗总和总和KRAS野生型患者野生型患者9099551864KRAS突变型患者突变型患者374343717总和总和128312982581PREREGISTERKRAS检测检测医医生生决决定定辅助化助化疗方案方案WTMT主要终点主要终点:DFS(3年年)N0147研究：研究：K
32、RAS突变型患者结果突变型患者结果总体人群总体人群年龄年龄=70（n92）FF+CPFF+CPFF+CP3年年DFS70.362.30.0268.063.80.0884.451.50.043年年OS86.179.10.0785.981.80.2088.065.40.103级不良事件不良事件52.768.90.00151.967.60.000257.176.70.053级腹泻腹泻7.514.80.0036.713.10.0112.225.60.104级中性粒中性粒细胞胞减少减少11.112.90.489.513.10.1820.411.60.2612个周期完成比个周期完成比例例73.768.00
33、.1174.868.50.1066.765.10.88注：注： F=FOLFOX;F+C=FOLFOX+西妥昔西妥昔单抗抗;nKRAS突变型总体人群中，结肠癌辅助治疗化疗组3年DFS明显优于联合西妥昔单抗组，而不良事件的发生率联合西妥昔单抗组明显高于单纯化疗组。n年龄亚组分析可以看到同样的结果，即化疗组疗效优于联合西妥昔单抗组，且毒性发生率低。R.M,Goldbergetal.ASCO2010(abstractno.3508)N0147研究：研究：KRAS野生型患者结果野生型患者结果总体人群总体人群年龄年龄70（n1,397）年龄年龄70（n227）FF+CPFF+CPFF+CP3年年DFS7
34、4.173.30.3373.375.20.8778.064.80.053年年OS87.382.10.0687.883.40.1983.975.40.173级不良事件级不良事件45.065.40.00143.862.80.00153.580.30.0013级腹泻级腹泻8.014.50.0016.712.00.00116.828.70.044级中性粒细胞减少级中性粒细胞减少9.09.70.628.08.30.8615.818.00.6712个周期完成比例个周期完成比例77.365.60.00177.368.60.00177.649.60.001注：注：F=FOLFOX;F+C=FOLFOX+西妥昔
35、单抗西妥昔单抗;nKRAS野生型总体人群中，结肠癌辅助治疗化疗组3年DFS绝对值上优于联合西妥昔单抗组，而不良事件的发生率联合西妥昔单抗组明显高于单纯化疗组。n年龄亚组分析可以看到同样的结果，即化疗组疗效优于联合西妥昔单抗组，且毒性发生率低。etal.ASCO2010(abstractno.3507)结肠癌术后辅助治疗：结肠癌术后辅助治疗： NCCN2011推荐总结推荐总结对象III期结肠癌患者在手术治疗后进行6个月辅助治疗II期高危患者考虑辅助治疗(II期高危患者定义为：T4肿瘤、组织学分级差、肿瘤周围淋巴血管侵犯、肠梗阻、T3伴有局部穿孔或封闭、切缘不确定或阳性、淋巴结活检数量不足12个)
36、药物和方案的选择 5-FU/LV 卡培他滨FLOX（2B类）mFOLFOX6 FOLFOX4 III期患者中，卡培他滨与5-FU推注/LV的疗效相当FOLFOX在III期患者中疗效更好，应用于高危或者中危II期也是合理的，但不适用于预后良好或者低危的II期患者，FLOX是FOLFOX的备选方案5FU推注/LV/依立替康不能用于辅助治疗，尚无资料支持FOLFIRI方案结肠癌辅助化疗的未来结肠癌辅助化疗的未来进一步提高疗效更加方便使用减少周期、减少毒性反应病人的选择指标（预后因素）药物的选择具有可预见性期待未来生物治疗能提高疗效期待未来生物治疗能提高疗效直肠癌的辅助放化疗直肠癌的辅助放化疗直肠癌辅
37、助放化疗的适应症直肠癌辅助放化疗的适应症T3直肠癌和淋巴结阳性的未转移性直肠癌pT3, N0, M0pT1-3, N1-2, M0辅助放疗的作用辅助放疗的作用( (荟萃分析荟萃分析) )22 项随机对照临床研究术后：2157例8项研究术前：6350例14项研究降低局部复发术后研究：37%术前研究：46%生存无明显提高（p）ColorectalCancerCollabGroup,Lancet,2001直肠癌术后辅助放化疗直肠癌术后辅助放化疗: :小结小结辅助放化疗为直肠癌标准治疗模式推荐以术后4周开始放化疗术后辅助放化疗中的药物选择- cNCCN 2009推荐5-FULVFOLFOX45-FUL
38、V联合同期放化疗FOLFOX4mFOLFOX6卡培他滨接受过术前放化疗接受过术前放化疗未接受过术前放化疗未接受过术前放化疗直肠癌的新辅助放化疗直肠癌的新辅助放化疗直肠癌新辅助放化疗的适应症直肠癌新辅助放化疗的适应症T3直肠癌和淋巴结阳性的未转移性直肠癌cT3, N0, M0cT1-3, N1-2, M0T4直肠癌和/或局部不可切除直肠癌直肠癌新辅助放（化）疗的发展直肠癌新辅助放（化）疗的发展1975-1990：术前放疗（欧洲）术后放（化）疗（美国）1990：NCI术后放化疗共识1990-2000：术前放疗化疗2001：TME仍需结合放疗(荷兰)2003：术前放化疗为标准治疗(德国）2004 新
39、的抗肿瘤药物与放疗的联合术前vs术后放疗vs放化疗术前放疗术前放疗- - 荟萃分析荟萃分析放疗手术vs 手术降低5-年总死亡率：OR-0.84(P=0.03)降低肿瘤相关死亡率：OR-0.71(p0.001)降低局部复发率：OR-0.49(p0.001)远处转移率无影响：OR-0.93(p=0.54)Cammaetal,JAMA,2000术后术后 vs术前放疗术前放疗局部进展期直肠癌患者，术前vs 术后放化疗: 得益局部控制括约肌保留率治疗依从性降低长期治疗毒性未提高总生存和无病生存术前放化疗应考虑为局部进展期直肠癌首选治疗术前放化疗中药物的应用术前放化疗中药物的应用在辅助治疗或进展期肿瘤中证
40、实有效的奥沙利铂开普托口服制剂希罗达UFT生物靶向药物Cetuximab （C225）Bevacizumab直肠癌新辅助放化疗直肠癌新辅助放化疗: :小结小结术前新辅助放化疗有优势，已为II、III期直肠癌标准治疗肿瘤降期病理完全缓解局控括约肌保留未显示对生存和无瘤生存的影响放化疗可增加毒性反应转移性结直肠癌的新辅助化疗转移性结直肠癌的新辅助化疗可手术的转移性结直肠癌新辅助治疗可手术的转移性结直肠癌新辅助治疗III期研究期研究EORTC40983 可手术的可手术的转移性结直肠转移性结直肠癌患者癌患者手术手术FOLFOX4FOLFOX4手术手术6周期周期(3月月)N=364pts6周期周期(3月
41、月)Nordlinger,et.al.TheLancet2008;371:1007-1016EORTC40983研究结果：符合条件研究结果：符合条件患者患者PFSHR=0.77;CI:0.60-1.00, PeriopCT28.1%36.2%+8.1%At3years (years)01234560102030405060708090100ONNumber of patients at risk :125 171835737228115 1711157443215SurgeryonlyHR=0.73;CI:0.55-0.97, SurgeryonlyPeriopCT33.2%42.4%+9.2
42、%At3years (years)01234560102030405060708090100ONNumber of patients at risk :104 152855939241093 1511187645236EORTC40983研究结果：手术切除患者研究结果：手术切除患者PFSEORTC4098研究：小结研究：小结接受化接受化疗接受手接受手术%3-年年 PFS绝对差异差异HazardRatio(ConfidenceInterval)P-value所有患者所有患者182182+7.3%(28.1%to35.4%)0.79(0.62-1.02)P=0.058符合条件患符合条件患者者171
43、171+8.1%(28.1%to36.2%)0.77 (0.60-1.00)P=0.041切除患者切除患者151152+9.2%(33.2%to42.4%)0.73(0.55-0.97)P=0.025Nordlinger, et. al. The Lancet2008;371:1007-1016Nordlinger, et. al. The Lancet2008;371:1007-1016 回顾性分析2047位转移性结直肠癌患者其中535位初始可切，1512位初始不可切。1512位初始不可切转移性结直肠癌患者中有205位（14）在化疗后转变为可切。无法手术切除的转移性结直肠癌化疗分析研究无法手术切除的转移性结直肠癌化疗分析研究Updated from: Adam R et al. Ann Surg 2004;240:644658.次级切除和初始切除疗效基本相当次级切除和初始切除疗效基本相当肝转移结直肠癌治疗策略肝转移结直肠癌治疗策略谢谢大家！
