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1、抗体工程与抗体工程药物 治疗肿瘤的抗体药物治疗肿瘤的抗体药物 治疗肿瘤的抗体药物1主要内容主要内容l抗体药物的概念抗体药物的概念l治疗肿瘤抗体药物发展历史治疗肿瘤抗体药物发展历史l恶性肿瘤恶性肿瘤l抗体药物治疗恶性肿瘤抗体药物治疗恶性肿瘤l靶向治疗类抗体药物靶向治疗类抗体药物l封闭类抗体药物封闭类抗体药物l效应子杀伤类抗体药物效应子杀伤类抗体药物l抗血管类抗体药物抗血管类抗体药物l发展趋势和存在问题发展趋势和存在问题治疗肿瘤的抗体药物1什么是抗体药物什么是抗体药物l抗体抗体是指机体在抗原性物质刺激下所产生的一种免疫球蛋是指机体在抗原性物质刺激下所产生的一种免疫球蛋白，能与细菌、病毒或毒素等异源
2、性物质结合而发挥预防、白，能与细菌、病毒或毒素等异源性物质结合而发挥预防、治疗疾病的作用。治疗疾病的作用。l抗体药物的特点抗体药物的特点l特异性特异性：抗体跟抗原表位的结合，是高度特异性的，一种：抗体跟抗原表位的结合，是高度特异性的，一种抗体只能与相对应的另一种抗原结合。所以，抗体药物是抗体只能与相对应的另一种抗原结合。所以，抗体药物是一种靶向药物，对靶点抗原具有高度特异性，这使抗体药一种靶向药物，对靶点抗原具有高度特异性，这使抗体药物在治疗上非常有优势，可以高度专一性的治疗某种疾病。物在治疗上非常有优势，可以高度专一性的治疗某种疾病。抗肿瘤抗体药物的研究表明，其特异性主要表现为抗肿瘤抗体药物
3、的研究表明，其特异性主要表现为特异性特异性结合、选择性杀伤靶细胞、体内靶向性分布和具有更加强结合、选择性杀伤靶细胞、体内靶向性分布和具有更加强的疗效。的疗效。 治疗肿瘤的抗体药物1l多样性多样性：抗体药物的多样性主要表现在：抗体药物的多样性主要表现在靶抗原的多样性、抗靶抗原的多样性、抗体结构的多样性和作用机制的多样性体结构的多样性和作用机制的多样性等方面。可以用一个抗等方面。可以用一个抗体抑制一个靶点，也可以制造一个抗体来促进靶点的功能，体抑制一个靶点，也可以制造一个抗体来促进靶点的功能，还可以想办法改造这个抗体，如在抗体上加一个弹头，办法还可以想办法改造这个抗体，如在抗体上加一个弹头，办法很
4、多。很多。l定靶制备定靶制备：抗体药物的优点是可以：抗体药物的优点是可以定靶制备定靶制备，一旦找到一个，一旦找到一个靶点，可针对这个特定的靶分子，定向制备相应的抗体，也靶点，可针对这个特定的靶分子，定向制备相应的抗体，也可根据需要选择相应的可根据需要选择相应的“效应分子效应分子”，制备相应的免疫偶联，制备相应的免疫偶联物或融合蛋白，这些免疫偶联物或融合蛋白就是我们所需要物或融合蛋白，这些免疫偶联物或融合蛋白就是我们所需要的有不同的治疗作用的抗体药物。的有不同的治疗作用的抗体药物。治疗肿瘤的抗体药物1l抗体药物的研发抗体药物的研发 抗体药物的研究与开发的技术流程包括：靶分子的挑选、抗体药物的研究
5、与开发的技术流程包括：靶分子的挑选、抗体人源化、人抗体制备、抗体基因克隆、抗体库构建、抗体人源化、人抗体制备、抗体基因克隆、抗体库构建、抗体筛选、抗原表位预测、建模分析、动物模型、人体试抗体筛选、抗原表位预测、建模分析、动物模型、人体试验、抗体表达载体构建、细胞培养，等等。验、抗体表达载体构建、细胞培养，等等。 当今世界，抗体药物是生物医药的研发热点，当今世界，抗体药物是生物医药的研发热点，单克隆抗体单克隆抗体药物药物引发了生物技术药物开发革新浪潮，在全球生物技术引发了生物技术药物开发革新浪潮，在全球生物技术药品的市场份额中稳居第二，并有超过重组蛋白药物的趋药品的市场份额中稳居第二，并有超过重
6、组蛋白药物的趋势。近年来已势。近年来已20种单克隆抗体药物被美国种单克隆抗体药物被美国FDA批准上市，批准上市，其中有其中有9种已被欧盟批准，并有数十种抗体药物进入种已被欧盟批准，并有数十种抗体药物进入期或期或期临床试验。期临床试验。 治疗肿瘤的抗体药物1l抗体药物的应用抗体药物的应用l抗体药物主要应用在临床治疗上，尤其是抗体药物主要应用在临床治疗上，尤其是肿瘤疾病肿瘤疾病的临的临床治疗。很多抗体对肿瘤细胞有选择性杀伤作用，可用床治疗。很多抗体对肿瘤细胞有选择性杀伤作用，可用来做很多肿瘤的临床治疗。目前已经开发的大部分抗体来做很多肿瘤的临床治疗。目前已经开发的大部分抗体药物基本都是肿瘤治疗药物
7、。此外，除用于肿瘤的治疗药物基本都是肿瘤治疗药物。此外，除用于肿瘤的治疗外，抗体可用于治疗多种疾病，比如自身免疫性疾病、外，抗体可用于治疗多种疾病，比如自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管病、老年性疾病，等等。感染性疾病、心血管病、老年性疾病，等等。 治疗肿瘤的抗体药物1l抗体药物分类抗体药物分类l目前正在进行开发和已经投入市场的抗体药物主要有以下目前正在进行开发和已经投入市场的抗体药物主要有以下几种几种用途用途：器官移植排斥反应的逆转；肿瘤免疫诊断；肿：器官移植排斥反应的逆转；肿瘤免疫诊断；肿瘤免疫显像；肿瘤导向治疗；哮喘、牛皮癣、类风湿性关瘤免疫显像；肿瘤导向治疗；哮喘、牛皮癣、类风湿性关节
8、炎、红斑狼疮、急性心梗、脓毒症、多发性硬化症及其节炎、红斑狼疮、急性心梗、脓毒症、多发性硬化症及其他自身免疫性疾病；抗独特型抗体作为分子瘤苗治疗肿瘤；他自身免疫性疾病；抗独特型抗体作为分子瘤苗治疗肿瘤；多功能抗体（双特异抗体、三特异抗体、抗体细胞因子融多功能抗体（双特异抗体、三特异抗体、抗体细胞因子融合蛋白、抗体酶等）的特殊用途。合蛋白、抗体酶等）的特殊用途。 治疗肿瘤的抗体药物1治疗肿瘤抗体药物的历史治疗肿瘤抗体药物的历史l1.11.1抗体药物的诞生与发展抗体药物的诞生与发展l100100多年历史多年历史l18901890年，年，BehingBehing等人已经开始采用抗毒血清治疗毒素中毒，
9、这些抗等人已经开始采用抗毒血清治疗毒素中毒，这些抗毒血清的活性药物成分就是其中的中和毒素的多克隆抗体，它们可毒血清的活性药物成分就是其中的中和毒素的多克隆抗体，它们可以说是最早的抗体药物。以说是最早的抗体药物。l20012001年，年，FDAFDA批准抗地高辛多克隆抗体治疗地高辛中毒，可见多克批准抗地高辛多克隆抗体治疗地高辛中毒，可见多克隆抗体药物在治疗各种急性中毒中依然发挥着重要的作用。隆抗体药物在治疗各种急性中毒中依然发挥着重要的作用。l但，多克隆抗体药物因其异质性和异源性，其药效学、药理学效应、但，多克隆抗体药物因其异质性和异源性，其药效学、药理学效应、体内非特异分布及毒副作用无法有效控
10、制，因而在其他非急性疾病，体内非特异分布及毒副作用无法有效控制，因而在其他非急性疾病，例如恶性肿瘤、风湿病等的治疗中均难以发挥作用。例如恶性肿瘤、风湿病等的治疗中均难以发挥作用。治疗肿瘤的抗体药物1l单克隆抗体药物单克隆抗体药物的出现为抗体药物的发展起了关键性的推动作用。的出现为抗体药物的发展起了关键性的推动作用。lKohlerKohler和和MilsteinMilstein于于19751975年创立的杂交瘤技术，第一次获得了抗单一年创立的杂交瘤技术，第一次获得了抗单一抗原的单克隆抗体。抗原的单克隆抗体。单克隆抗体专一识别并与特异位点结合单克隆抗体专一识别并与特异位点结合的特性使的特性使之可以
11、在有效地发挥药效的同时减少毒副作用。之可以在有效地发挥药效的同时减少毒副作用。l19821982年，年，Philip KarrPhilip Karr的淋巴瘤患者对专门为其特制的鼠抗独特型单克的淋巴瘤患者对专门为其特制的鼠抗独特型单克隆的治疗表现为完全缓解，几乎治愈。隆的治疗表现为完全缓解，几乎治愈。l缺点：缺点：可引起人体产一人抗鼠抗体可引起人体产一人抗鼠抗体(HAMA)(HAMA)，无法在人体内反复应用，无法在人体内反复应用; ;到达肿瘤的药物较少，对肿瘤细胞的杀伤力有限，不能发挥明显的杀伤肿到达肿瘤的药物较少，对肿瘤细胞的杀伤力有限，不能发挥明显的杀伤肿瘤的作用瘤的作用; ;靶向性差与毒副
12、作用强靶向性差与毒副作用强; ;成本高。成本高。治疗肿瘤的抗体药物1l2020世纪世纪8080年代，导向治疗肿瘤的策略应运而生，年代，导向治疗肿瘤的策略应运而生，“生物导弹生物导弹”的思路掀的思路掀起了抗体药物的热潮。起了抗体药物的热潮。l19841984年，利用年，利用DNADNA重组技术，将鼠单克隆抗体的可变区与人抗体恒定区重组技术，将鼠单克隆抗体的可变区与人抗体恒定区嵌合拼接，发明了更接近人抗体的嵌合抗体。嵌合拼接，发明了更接近人抗体的嵌合抗体。l19861986年，进一步将鼠单克隆抗体可变区中的多数序列及恒定区序列均替年，进一步将鼠单克隆抗体可变区中的多数序列及恒定区序列均替换为人抗体
13、的序列，创立了改形人源化抗体技术，理论上使得被改造换为人抗体的序列，创立了改形人源化抗体技术，理论上使得被改造的工程抗体比嵌合抗体更接近于人抗体。的工程抗体比嵌合抗体更接近于人抗体。l2020世纪世纪8080年代，随着抗体库技术、嵌合小鼠技术、转基因小鼠技术的出年代，随着抗体库技术、嵌合小鼠技术、转基因小鼠技术的出现，又发展了全人体抗体。现，又发展了全人体抗体。l嵌合抗体、改形抗体、全人抗体技术的建立，基本解决了抗体药物的异嵌合抗体、改形抗体、全人抗体技术的建立，基本解决了抗体药物的异源性问题。源性问题。l成本：成本：2020世纪世纪9090年代，控制在年代，控制在2$/mg2$/mg以下以下
14、. .治疗肿瘤的抗体药物1l1.2治疗肿瘤抗体药物的兴起治疗肿瘤抗体药物的兴起l近近20年年l特点：不局限于靶向治疗，生长因子的中和封闭抗体、受体信号传导阻特点：不局限于靶向治疗，生长因子的中和封闭抗体、受体信号传导阻断抗体、抗血管抗体等多种抗体出现断抗体、抗血管抗体等多种抗体出现l1997年，年，FDA批准的第一个治疗肿瘤的抗体药物上市：抗批准的第一个治疗肿瘤的抗体药物上市：抗CD20嵌合抗嵌合抗体体 rituximab，用于治疗，用于治疗B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤l相对于其他的肿瘤治疗手段，抗体药物具有：选择性强，毒副作用小，相对于其他的肿瘤治疗手段，抗体药物具有：选择性强，毒副作用小，药理机
15、制明确药理机制明确 、药效明确，安全性好的优势。、药效明确，安全性好的优势。l目前目前FDA已经批准上市已经批准上市11种抗体药物中有种抗体药物中有5种工程抗体药物用于治疗肿种工程抗体药物用于治疗肿瘤，疗效良好。临床试验阶段的抗体药物达瘤，疗效良好。临床试验阶段的抗体药物达90种之多，处在临床前的有种之多，处在临床前的有近近80种，占所有生物制品药品的种，占所有生物制品药品的25%。l抗体治疗已经继手术、化疗、放疗、激素治疗后成为第五大肿瘤临床治抗体治疗已经继手术、化疗、放疗、激素治疗后成为第五大肿瘤临床治疗手段。疗手段。治疗肿瘤的抗体药物120012004年抗体药物销售金额变化图年抗体药物销
16、售金额变化图治疗肿瘤的抗体药物1近几年抗体药物销售金额季度变化图近几年抗体药物销售金额季度变化图治疗肿瘤的抗体药物120052005年前三季度抗体药物年前三季度抗体药物销售金额份额图销售金额份额图 2005年前三季度抗体药年前三季度抗体药物销售数量份额图物销售数量份额图治疗肿瘤的抗体药物1l截至截至2004年底年，美国年底年，美国FDA已经批准了近已经批准了近20种抗体药物，同时还有种抗体药物，同时还有120多种抗体药物处于临床开发阶段，多种抗体药物处于临床开发阶段，500多种处于临床前开发阶段。多种处于临床前开发阶段。 全球全球抗体药物的销售额增长迅猛，抗体药物的销售额增长迅猛，1999年全
17、球抗体药的销售额仅年全球抗体药的销售额仅12亿美元，亿美元，2004年飙升到年飙升到105亿美元，约占全球药物市场份额的亿美元，约占全球药物市场份额的2。在从嵌合体、。在从嵌合体、人源化到完全人源化抗体等一系列技术发展的推动下，预计人源化到完全人源化抗体等一系列技术发展的推动下，预计2010年全年全球抗体药物年销售额可达到球抗体药物年销售额可达到300亿美元。可以说，抗体药物已成为生物亿美元。可以说，抗体药物已成为生物技术药物中最重要的大类之一。技术药物中最重要的大类之一。 l总体看来，抗体药物市场的开发将主要集中于淘汰鼠源性及嵌合抗体，总体看来，抗体药物市场的开发将主要集中于淘汰鼠源性及嵌合
18、抗体，而转向人源化，尤其是而转向人源化，尤其是完全人源化技术完全人源化技术；2007年有望出现完全人源化年有望出现完全人源化产品的上市热潮；到产品的上市热潮；到2010年为止，在可能上市的年为止，在可能上市的20个产品中，预计有个产品中，预计有12个产品会在个产品会在2007年年2010年期间上市。年期间上市。 治疗肿瘤的抗体药物1l有专业机构预测，有专业机构预测，抗肿瘤产品抗肿瘤产品仍将在单克隆抗体这一市场中占主仍将在单克隆抗体这一市场中占主导地位。导地位。l抗关节炎药、免疫系统疾病和炎症性疾病治疗药也将出现强劲增抗关节炎药、免疫系统疾病和炎症性疾病治疗药也将出现强劲增长，到长，到2010年
19、有望在这一市场中占据年有望在这一市场中占据40.1的份额。的份额。l罗氏和基因技术两家公司以合计罗氏和基因技术两家公司以合计44.9的份额在的份额在2004年的单克隆年的单克隆抗体市场中占优势地位，但抗体市场中占优势地位，但2010年上述两家公司在此市场中所占年上述两家公司在此市场中所占的比例将有可能下滑至的比例将有可能下滑至35.7。有统计数字显示，。有统计数字显示，2004年只有年只有17家公司在直销单克隆抗体药，但随着新产品和新公司的涌入，家公司在直销单克隆抗体药，但随着新产品和新公司的涌入，2010年的这一数字有望增长年的这一数字有望增长1倍以上，达到倍以上，达到36家。家。治疗肿瘤的
20、抗体药物1恶性肿瘤的发生发展与治疗恶性肿瘤的发生发展与治疗治疗肿瘤的抗体药物1癌症是癌症是100100多种相关疾病的统称。当身体内细胞发生突变后，它会不断地多种相关疾病的统称。当身体内细胞发生突变后，它会不断地分裂，不受身体控制，最后形成癌症。恶性肿瘤就是我们所说的癌症。分裂，不受身体控制，最后形成癌症。恶性肿瘤就是我们所说的癌症。恶性肿瘤的细胞能侵犯、破坏邻近的组织和器官。而且，癌细胞可从肿恶性肿瘤的细胞能侵犯、破坏邻近的组织和器官。而且，癌细胞可从肿瘤中穿出，进入血液或淋巴系统瘤中穿出，进入血液或淋巴系统. . l临床定义肿瘤的基本特征是其临床定义肿瘤的基本特征是其细胞对于生长、分化的调控
21、机制发生改变，细胞对于生长、分化的调控机制发生改变，其结果导致细胞生长迅速、挤压或侵犯临近正常组织其结果导致细胞生长迅速、挤压或侵犯临近正常组织。l恶性肿瘤的鉴别则进一步需要具有以下特征：失控的，侵袭性的，进行恶性肿瘤的鉴别则进一步需要具有以下特征：失控的，侵袭性的，进行性的生长性的生长 。l恶性肿瘤细胞竞争性地夺取正常组织的养分，但同时不行使正常组织的恶性肿瘤细胞竞争性地夺取正常组织的养分，但同时不行使正常组织的功能，最终导致人体因组织、器官或系统功能衰竭而死亡。功能，最终导致人体因组织、器官或系统功能衰竭而死亡。l恶性肿瘤最大的威胁来自于侵袭临近组织或发生转移，对于未发生侵袭恶性肿瘤最大的
22、威胁来自于侵袭临近组织或发生转移，对于未发生侵袭或转移的早期肿瘤，外科手术切除的或转移的早期肿瘤，外科手术切除的5 5年生存率可达年生存率可达80%80%以上，具有良好以上，具有良好的治疗效果。的治疗效果。 一、恶性肿瘤的特点一、恶性肿瘤的特点治疗肿瘤的抗体药物1l实体瘤和血液系统恶性肿瘤实体瘤和血液系统恶性肿瘤l实体瘤目前有实体瘤目前有100余中，人体全身除了毛发指甲、牙齿、眼部的某余中，人体全身除了毛发指甲、牙齿、眼部的某些部位外，几乎都可以发生肿瘤。些部位外，几乎都可以发生肿瘤。l血液系统的肿瘤一般分为白血病和淋巴瘤两类。血液系统的肿瘤一般分为白血病和淋巴瘤两类。l恶性肿瘤的发病率高，死
23、亡率高，目前已成为全球第二死亡原因。恶性肿瘤的发病率高，死亡率高，目前已成为全球第二死亡原因。l癌症主要有：肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、乳癌症主要有：肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、鼻咽癌、口腔癌、白血病腺癌、宫颈癌、卵巢癌、鼻咽癌、口腔癌、白血病、皮肤癌、淋、皮肤癌、淋巴癌巴癌、前列腺癌、胆囊癌、肾癌、骨癌、膀胱癌等。、前列腺癌、胆囊癌、肾癌、骨癌、膀胱癌等。二、恶性肿瘤的分类二、恶性肿瘤的分类治疗肿瘤的抗体药物1l多因素、多基因、多环节的过程，可分为起始阶段和进展阶段多因素、多基因、多环节的过程，可分为起始阶段和进展阶段。l起始阶段起始阶
24、段：正常机体受到某些致癌因素的影响而发生：正常机体受到某些致癌因素的影响而发生DNADNA水平的突变时，水平的突变时，正常机体可以通过两种途径来进行调控：正常机体可以通过两种途径来进行调控：一种是诱导突变的细胞调亡一种是诱导突变的细胞调亡，另一种是细胞启动另一种是细胞启动DNADNA修复机制修复机制，修复由，修复由DNADNA损伤造成的突变。但如果以损伤造成的突变。但如果以上两种机制出现问题，或是机体持续暴露于致癌因素之下，则较容易上两种机制出现问题，或是机体持续暴露于致癌因素之下，则较容易引起细胞单个等位基因的不可逆突变，很可能在致癌因素的影响下发生引起细胞单个等位基因的不可逆突变，很可能在
25、致癌因素的影响下发生两个等位基因的不可逆突变，彻底转化为非正常癌前细胞，开始生长、两个等位基因的不可逆突变，彻底转化为非正常癌前细胞，开始生长、分裂。这就是就是恶性肿瘤的起始阶段。分裂。这就是就是恶性肿瘤的起始阶段。l进展阶段进展阶段：漫长的进展过程，期间会历经更多癌基因、抑癌基因的突变：漫长的进展过程，期间会历经更多癌基因、抑癌基因的突变才能最终癌变，在此过程，癌前细胞和癌细胞都可以以某些机制来逃避才能最终癌变，在此过程，癌前细胞和癌细胞都可以以某些机制来逃避机体免疫系统的监视，最终发展成为恶性肿瘤。机体免疫系统的监视，最终发展成为恶性肿瘤。三、恶性肿瘤的发生三、恶性肿瘤的发生治疗肿瘤的抗体
26、药物1四、恶性肿瘤的发展、转移四、恶性肿瘤的发展、转移l浸润与转移浸润与转移是恶性肿瘤的重要特征是恶性肿瘤的重要特征! !l局部浸润：恶性肿瘤局部浸润的机制目前尚未明了，但是一个由一系列局部浸润：恶性肿瘤局部浸润的机制目前尚未明了，但是一个由一系列步骤组成的复杂过程。浸润能力强的瘤细胞亚克隆的出现和肿瘤血管形步骤组成的复杂过程。浸润能力强的瘤细胞亚克隆的出现和肿瘤血管形成对此都起着重要的作用。成对此都起着重要的作用。l正常上皮细胞之间有各种细胞粘附分子（正常上皮细胞之间有各种细胞粘附分子（CAMsCAMs）如上皮粘连素将其彼此）如上皮粘连素将其彼此胶着在一起，不能单独分离。若将编码上皮粘连素胶
27、着在一起，不能单独分离。若将编码上皮粘连素DNADNA插入到瘤细胞基因插入到瘤细胞基因组中，则可使其丧失转移和浸润能力组中，则可使其丧失转移和浸润能力 瘤细胞彼此分散才能侵入细胞外基瘤细胞彼此分散才能侵入细胞外基质质(extracellular matrix,ECM)(extracellular matrix,ECM)。细胞外基质在机体内分隔上皮组织和。细胞外基质在机体内分隔上皮组织和结缔组织，包括基底膜和间质性结缔组织，主要是由胶原、糖蛋白和蛋结缔组织，包括基底膜和间质性结缔组织，主要是由胶原、糖蛋白和蛋白多糖组成。正常上皮细胞与基质的结合是通过存在于上皮细胞膜表面白多糖组成。正常上皮细胞与
28、基质的结合是通过存在于上皮细胞膜表面的整合素（的整合素（integrinintegrin）的粘附分子与存在于基质中的其配体的结合来实）的粘附分子与存在于基质中的其配体的结合来实现的。现的。治疗肿瘤的抗体药物1l癌细胞的癌细胞的ECMECM主要成分主要成分基底膜的侵袭是一主动过程，可分为四个步骤：基底膜的侵袭是一主动过程，可分为四个步骤：肿瘤细胞彼此之间的粘附力减少（肿瘤细胞彼此之间的粘附力减少（detachment)detachment)：局部发生浸润时，第一：局部发生浸润时，第一步是由细胞粘附分子介导的肿瘤细胞彼此之间的粘附力减少，而癌细胞与步是由细胞粘附分子介导的肿瘤细胞彼此之间的粘附力减
29、少，而癌细胞与基质的附着力增加。基质的附着力增加。 癌细胞附着于基底膜：正常上皮细胞具有的一种整合素癌细胞附着于基底膜：正常上皮细胞具有的一种整合素层粘连蛋白层粘连蛋白（LNLN）的受体，只分布在细胞的基底面，能与基底膜的）的受体，只分布在细胞的基底面，能与基底膜的LNLN分子结合而使上分子结合而使上皮细胞附着。而癌细胞则有更多的皮细胞附着。而癌细胞则有更多的LNLN受体，分布于癌细胞的整个表面，使受体，分布于癌细胞的整个表面，使癌细胞更容易与基底膜粘附。例如已发现，人的侵润性乳腺癌细胞与癌细胞更容易与基底膜粘附。例如已发现，人的侵润性乳腺癌细胞与LNLN的的结合能力为正常或良性乳腺上皮细胞的
30、结合能力为正常或良性乳腺上皮细胞的5050倍，这类病人发生淋巴结转移的倍，这类病人发生淋巴结转移的机会大大高于机会大大高于LNLN受体较少的乳腺癌病人。纤维粘连蛋白（受体较少的乳腺癌病人。纤维粘连蛋白（FNFN）也是基底膜）也是基底膜的成分，可与上皮细胞表面的一种整合素的成分，可与上皮细胞表面的一种整合素FNFN受体结合而使细胞附着于受体结合而使细胞附着于基底膜。癌细胞基底膜。癌细胞FNFN受体表达增加和其侵袭性之间也存在于与受体表达增加和其侵袭性之间也存在于与LNLN类似的关系；类似的关系；除此之外癌细胞还可以表达多种整合素作为细胞外基质的受体，如胶原和除此之外癌细胞还可以表达多种整合素作为
31、细胞外基质的受体，如胶原和vicronectinvicronectin的受体。的受体。治疗肿瘤的抗体药物1l细胞外基质的降解（细胞外基质的降解（degradationdegradation）；在癌细胞与基底膜紧密接触）；在癌细胞与基底膜紧密接触4 48 8小时后，小时后，ECMECM的成分，如的成分，如LNLN、FNFN、蛋白多糖和胶原纤维（、蛋白多糖和胶原纤维（型）可被型）可被癌细癌细胞直接分泌的蛋白溶解酶胞直接分泌的蛋白溶解酶（包括（包括型胶原酶、尿激酶型胞浆素原活化物、型胶原酶、尿激酶型胞浆素原活化物、组织蛋白酶组织蛋白酶D D等）等）溶解，使基底膜产生局部的缺损溶解，使基底膜产生局部的
32、缺损。癌细胞也可。癌细胞也可诱导宿主诱导宿主细胞（如纤维母细胞）产生蛋白酶，使细胞（如纤维母细胞）产生蛋白酶，使ECMECM溶解溶解。型胶原酶是一种金属型胶原酶是一种金属蛋白酶，能分解上皮和血管基底膜的蛋白酶，能分解上皮和血管基底膜的型胶原纤维，已有报告指出在乳腺型胶原纤维，已有报告指出在乳腺癌和胃癌细胞有这种酶的过度表达。动物实验还发现癌和胃癌细胞有这种酶的过度表达。动物实验还发现型胶原酶的抑制剂型胶原酶的抑制剂可以大大减少转移的发生；可以大大减少转移的发生； l癌细胞的移出（癌细胞的移出（migrationmigration）；癌细胞通过被溶解的基底膜缺损处游出）；癌细胞通过被溶解的基底膜
33、缺损处游出是借助于自身的阿米巴运动。近来发现肿瘤细胞的衍生的细胞激肽，如自是借助于自身的阿米巴运动。近来发现肿瘤细胞的衍生的细胞激肽，如自分泌移动因子（分泌移动因子（autocrine motility factorautocrine motility factor），如肝细胞生长因子和胸），如肝细胞生长因子和胸腺素腺素15(thymosin 15)15(thymosin 15)可介导瘤细胞的移动。基质成分（如胶原、蛋可介导瘤细胞的移动。基质成分（如胶原、蛋白多糖）的降解产物和某些生长因子（如胰岛素样生长因子白多糖）的降解产物和某些生长因子（如胰岛素样生长因子和和）对癌）对癌细胞有化学趋向性，
34、还可以促进血管形成和肿瘤生长。癌细胞穿过基底膜细胞有化学趋向性，还可以促进血管形成和肿瘤生长。癌细胞穿过基底膜后，重复上述步骤进一步溶解间质性的结缔组织，在间质中移动。到达血后，重复上述步骤进一步溶解间质性的结缔组织，在间质中移动。到达血管壁时，可以以同样方式穿过血管的基底膜进入血管。管壁时，可以以同样方式穿过血管的基底膜进入血管。治疗肿瘤的抗体药物1l血行播散：进入血管的癌细胞形成新的转移灶的可能性小于千分之一，血行播散：进入血管的癌细胞形成新的转移灶的可能性小于千分之一，因单个癌细胞进入血管后绝大多数为机体的免疫细胞（因单个癌细胞进入血管后绝大多数为机体的免疫细胞（NKNK）消灭。但被）消
35、灭。但被血小板凝集成团的癌细胞形成的血小板凝集成团的癌细胞形成的瘤栓瘤栓则不易被消灭，并可与形成栓塞处则不易被消灭，并可与形成栓塞处的血管内皮细胞粘附，然后以前述机制穿过血管内皮和基底膜，的血管内皮细胞粘附，然后以前述机制穿过血管内皮和基底膜，形成新形成新的转移灶的转移灶。由于肿瘤的异质化而选择出的高侵袭性的瘤细胞亚克隆，尤。由于肿瘤的异质化而选择出的高侵袭性的瘤细胞亚克隆，尤其容易形成广泛的血行播散。新近发现一种称为其容易形成广泛的血行播散。新近发现一种称为CD44CD44的粘附分子可能与的粘附分子可能与血行播散有关。在正常的血行播散有关。在正常的T T细胞表面的细胞表面的CD44CD44分
36、子可以通过识别毛细血管分子可以通过识别毛细血管后静脉内皮上的透明质酸而回到特定的淋巴组织。而在结肠癌后静脉内皮上的透明质酸而回到特定的淋巴组织。而在结肠癌CD44CD44的变的变异型（如异型（如V6)V6)的高表达提示高转移。的高表达提示高转移。治疗肿瘤的抗体药物1l转移的发生不是随机的。早在转移的发生不是随机的。早在18891889年年PagetPaget在对在对700700多侧乳腺癌的转移进多侧乳腺癌的转移进行分析后，就发现有明显的行分析后，就发现有明显的器官倾向性器官倾向性，并提出有名的，并提出有名的“种子和土壤种子和土壤”学说。学说。血行转移的位置和器官分布，在某些肿瘤具有特殊的亲和性
37、血行转移的位置和器官分布，在某些肿瘤具有特殊的亲和性，如，如肺癌易转移到肾上腺和脑；甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨；乳肺癌易转移到肾上腺和脑；甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨；乳腺癌常转移到肺、肝、骨、卵巢和肾上腺等。产生这种现象的原因还不腺癌常转移到肺、肝、骨、卵巢和肾上腺等。产生这种现象的原因还不清楚，可能是由于这些器官的血管内皮上有能与进入血循环的癌细胞表清楚，可能是由于这些器官的血管内皮上有能与进入血循环的癌细胞表面的粘附分子特异性结合的配体（如血管细胞粘附分子），或者由于靶面的粘附分子特异性结合的配体（如血管细胞粘附分子），或者由于靶器官能够释放某些吸引癌细胞的化学吸引物质（如
38、胰岛素样生长因子器官能够释放某些吸引癌细胞的化学吸引物质（如胰岛素样生长因子和和）。此外，转移瘤在某些组织或器官中不易形成，也可能与这些器）。此外，转移瘤在某些组织或器官中不易形成，也可能与这些器官或组织的环境不适合肿瘤的生长有关。如脾虽然血液循环丰富但转移官或组织的环境不适合肿瘤的生长有关。如脾虽然血液循环丰富但转移癌少见，可能是因为脾是免疫器官；横纹肌转移瘤很少，可能是因为肌癌少见，可能是因为脾是免疫器官；横纹肌转移瘤很少，可能是因为肌肉经常收缩使瘤细胞不易停留或肌肉内乳酸含量过高，不利于肿瘤生长。肉经常收缩使瘤细胞不易停留或肌肉内乳酸含量过高，不利于肿瘤生长。治疗肿瘤的抗体药物1l肿瘤转
39、移的分子遗传学：目前尚发现一个单独的转移基因，但已发现肿瘤转移的分子遗传学：目前尚发现一个单独的转移基因，但已发现一种肿瘤抑制基因一种肿瘤抑制基因nm23nm23的表达水平与肿瘤的侵袭和转移能力之间的表达水平与肿瘤的侵袭和转移能力之间存在有意义的关系。在小鼠模型中，存在有意义的关系。在小鼠模型中，nm23nm23的表达高者具有低转移性；的表达高者具有低转移性；nm23nm23表达低表达低1010倍者伴有高转移。人类的倍者伴有高转移。人类的nm23nm23基因定位于第基因定位于第1717位号染色位号染色体。在侵袭性强的肿瘤中体。在侵袭性强的肿瘤中nm23nm23基因丢失。临床上对人乳腺癌的观察发
40、基因丢失。临床上对人乳腺癌的观察发现，淋巴结转移少于三个者，现，淋巴结转移少于三个者，nm23nm23蛋白表达水平高；而有广泛转移者蛋白表达水平高；而有广泛转移者nm23nm23蛋白表达的水平一般均低。如能将蛋白表达的水平一般均低。如能将nm23nm23蛋白作为标记物来预测转蛋白作为标记物来预测转移并且在治疗上用于抑制转移，将是肿瘤治疗的一个突破。现此问题移并且在治疗上用于抑制转移，将是肿瘤治疗的一个突破。现此问题正在积极研究中。正在积极研究中。治疗肿瘤的抗体药物1具有具有转移潜能转移潜能的癌细胞具有以下特征：的癌细胞具有以下特征：l1 1）可以逃避血液循环中免疫系统的监视；）可以逃避血液循环
41、中免疫系统的监视；l2 2）表面高表达某些特殊的黏附分子，以便黏附于血管壁；）表面高表达某些特殊的黏附分子，以便黏附于血管壁；l3 3）其分泌的各种肿瘤血管形成相关因子和蛋白的能力强，）其分泌的各种肿瘤血管形成相关因子和蛋白的能力强，这样才可能穿出血管定居并最终生长成为转移病灶。这样才可能穿出血管定居并最终生长成为转移病灶。治疗肿瘤的抗体药物1五、恶性肿瘤细胞五、恶性肿瘤细胞l相关标志物相关标志物l染色体水平特异标志物的改变：基因的缺失、扩增、易位以及某些脆性位染色体水平特异标志物的改变：基因的缺失、扩增、易位以及某些脆性位点的出现。点的出现。l突变或异常表达的基因：癌基因、抑癌基因和突变或异
42、常表达的基因：癌基因、抑癌基因和DNADNA修复基因修复基因l激素：导致激素的异常分泌。激素：导致激素的异常分泌。l胚胎抗原、癌症睾丸抗原、分化抗原、病毒抗原、肿瘤相关自身抗原胚胎抗原、癌症睾丸抗原、分化抗原、病毒抗原、肿瘤相关自身抗原l相关基因的改变相关基因的改变l癌基因：如癌基因：如rasras，mycmyc基因基因l抑癌基因，如抑癌基因，如p53p53lDNADNA修复基因修复基因治疗肿瘤的抗体药物1l细胞的周期、生长及分化细胞的周期、生长及分化l正常细胞的细胞周期包括正常细胞的细胞周期包括G0G0期、期、G1G1期、期、S S期、期、G2G2期、期、M M期，通常分化的正期，通常分化的
43、正常细胞会进入常细胞会进入G0G0期，处于长期不分裂的状态，并在此期间行使其正常生期，处于长期不分裂的状态，并在此期间行使其正常生理功能。同时，正常细胞周期中存在数个关卡理功能。同时，正常细胞周期中存在数个关卡(check point)(check point)，一旦发，一旦发现突变及其他错误，会诱导细胞进入凋亡的程序。而癌细胞由于基因水现突变及其他错误，会诱导细胞进入凋亡的程序。而癌细胞由于基因水平的许多改变，除了肿瘤的休眠外，不再进入平的许多改变，除了肿瘤的休眠外，不再进入G0G0期。如抑癌基因的失活，期。如抑癌基因的失活，肿瘤细胞可以越过检查点继续生长、分裂。肿瘤细胞可以越过检查点继续生
44、长、分裂。l恶性肿瘤细胞还具有恶性肿瘤细胞还具有自主性生长自主性生长的特点，这种特点来自于肿瘤细胞一般的特点，这种特点来自于肿瘤细胞一般像正常细胞那样，必须依赖于外来的生长因子才能生长。癌细胞可以通像正常细胞那样，必须依赖于外来的生长因子才能生长。癌细胞可以通过过两种途径两种途径自主性生长，一种是自我分泌生长因子并高表达相应受体，自主性生长，一种是自我分泌生长因子并高表达相应受体，另一种是即使没有生长因子的存在，也可以因信号通路中某些蛋白的改另一种是即使没有生长因子的存在，也可以因信号通路中某些蛋白的改变而持续提供生长刺激信号。目前发现的重要的生长因子信号通路为变而持续提供生长刺激信号。目前发
45、现的重要的生长因子信号通路为EGF/EGFREGF/EGFR和和HER2HER2。 治疗肿瘤的抗体药物1l癌细胞一般不进入癌细胞一般不进入G0G0期进行分化成熟，因而其表面也常常缺乏一些相应期进行分化成熟，因而其表面也常常缺乏一些相应的分化标志。然而，取而代之，却常常表达一些原始的胚胎抗原和其他的分化标志。然而，取而代之，却常常表达一些原始的胚胎抗原和其他一些永生化的标志，例如一些永生化的标志，例如CEACEA。l正常细胞受到自然死亡机制的调控，会因染色体端粒的缩短而最终死亡。正常细胞受到自然死亡机制的调控，会因染色体端粒的缩短而最终死亡。癌细胞因表达端粒酶，可以修复端粒，从而逃避了自然死亡的
46、过程，成癌细胞因表达端粒酶，可以修复端粒，从而逃避了自然死亡的过程，成为永生化细胞。为永生化细胞。治疗肿瘤的抗体药物1六、肿瘤血管六、肿瘤血管l在恶性肿瘤的发展、转移的过程中，在恶性肿瘤的发展、转移的过程中，肿瘤血管形成肿瘤血管形成起着关键性的作起着关键性的作用。肿瘤的长大及快速生长均严重依赖肿瘤血管形成以提供氧和养用。肿瘤的长大及快速生长均严重依赖肿瘤血管形成以提供氧和养分并带走代谢废物。分并带走代谢废物。2020世纪世纪7070年代年代FolkmanFolkman提出了实体肿瘤的生长依提出了实体肿瘤的生长依赖肿瘤血管形成的观点。现在已经明确，如果没有肿瘤血管的形成，赖肿瘤血管形成的观点。现
47、在已经明确，如果没有肿瘤血管的形成，肿瘤不可能生长到肿瘤不可能生长到2mm2mm以上。以上。l肿瘤血管与正常血管不同，这种不同首先反映在形态上的差别。肿肿瘤血管与正常血管不同，这种不同首先反映在形态上的差别。肿瘤血管与正常血管相比瘤血管与正常血管相比 ，往往管腔较大，缺乏肌层、基底膜或内皮，往往管腔较大，缺乏肌层、基底膜或内皮细胞不完整，多为盲端等。最近的研究表明，对于构成血管基础的细胞不完整，多为盲端等。最近的研究表明，对于构成血管基础的内皮细胞，在形态表型、基因表达谱等方面，肿瘤血管才有机会进内皮细胞，在形态表型、基因表达谱等方面，肿瘤血管才有机会进入体液循环系统转移至其他部位。入体液循环
48、系统转移至其他部位。治疗肿瘤的抗体药物1l肿瘤血管形成可分为以下几个阶段：肿瘤血管形成可分为以下几个阶段：l肿瘤分泌某些促血管形成因子，与临近的正常组织肿瘤分泌某些促血管形成因子，与临近的正常组织血管内皮细胞表面血管内皮细胞表面的相应受体结合，诱导内皮细胞活化、增殖，并发生迁移。已证明在的相应受体结合，诱导内皮细胞活化、增殖，并发生迁移。已证明在肿瘤血管形成过程中起关键作用的是血管内皮生长因子肿瘤血管形成过程中起关键作用的是血管内皮生长因子(VEGF)及其及其II型受体型受体VEGFR2。l肿瘤及活化的内皮细胞均分泌蛋白酶类物质，降解血管及肿瘤的基底肿瘤及活化的内皮细胞均分泌蛋白酶类物质，降解
49、血管及肿瘤的基底膜，内皮细胞迁移至肿瘤内部。主要有两类蛋白酶与此相关，基质金膜，内皮细胞迁移至肿瘤内部。主要有两类蛋白酶与此相关，基质金属蛋白酶属蛋白酶(MMPs)和丝氨酸蛋白酶，尤其以后者的作用更为重要。和丝氨酸蛋白酶，尤其以后者的作用更为重要。l迁移入肿瘤内部的内皮细胞再次组织成管状，并最终形成肿瘤血管。迁移入肿瘤内部的内皮细胞再次组织成管状，并最终形成肿瘤血管。l因而，有效地阻断肿瘤血管形成或有效地破坏肿瘤血管，就能有效地因而，有效地阻断肿瘤血管形成或有效地破坏肿瘤血管，就能有效地抑制肿瘤的生长及转移。目前抑制肿瘤的生长及转移。目前抗肿瘤血管形成抗肿瘤血管形成策略已经成为治疗肿瘤策略已经
50、成为治疗肿瘤研究的新热点。研究的新热点。治疗肿瘤的抗体药物1l机体对肿瘤的非特异性免疫和特异性免疫的总和。机体对肿瘤的非特异性免疫和特异性免疫的总和。l肿瘤是机体正常细胞恶变的产物，其特点是不断增殖并在体内转移。肿瘤是机体正常细胞恶变的产物，其特点是不断增殖并在体内转移。因此肿瘤细胞在因此肿瘤细胞在免疫学上的突出特点是出现某些在同类正常细胞中免疫学上的突出特点是出现某些在同类正常细胞中看不到的新的抗原标志。看不到的新的抗原标志。现已陆续发现的肿瘤抗原包括现已陆续发现的肿瘤抗原包括肿瘤特异性肿瘤特异性抗原抗原和和肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原。前者为肿瘤细胞所独有；后者大多指胚胎性。前者为肿瘤细胞所独
51、有；后者大多指胚胎性抗原，为胚胎组织与肿瘤组织所共有。抗原，为胚胎组织与肿瘤组织所共有。l这些抗原在胚胎期曾经产生，出生后渐趋消失，但在细胞恶变时又这些抗原在胚胎期曾经产生，出生后渐趋消失，但在细胞恶变时又被重新合成，因而胚胎抗原实际上是一种被重新合成，因而胚胎抗原实际上是一种“返祖抗原返祖抗原”。较为典型。较为典型的是肝癌的胚胎性抗原的是肝癌的胚胎性抗原甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFP），为卵黄囊及肝、肾、），为卵黄囊及肝、肾、胎盘等胚胎组织与肝癌以及生殖腺肿瘤所共有胎盘等胚胎组织与肝癌以及生殖腺肿瘤所共有。七、肿瘤免疫七、肿瘤免疫治疗肿瘤的抗体药物1l由于肿瘤抗原的存在，势必被机体免疫系统所识别
52、，并由此激发由于肿瘤抗原的存在，势必被机体免疫系统所识别，并由此激发特异性免疫反应，包括特异性免疫反应，包括细胞免疫细胞免疫和和体液免疫体液免疫。l在细胞免疫方面，在细胞免疫方面，T T淋巴细胞、淋巴细胞、K K细胞（抗体依赖性细胞毒细胞）、细胞（抗体依赖性细胞毒细胞）、NKNK细胞（自然杀伤细胞）和巨噬细胞细胞（自然杀伤细胞）和巨噬细胞对肿瘤细胞均具杀伤作用。对肿瘤细胞均具杀伤作用。l肿瘤的体液免疫主要是肿瘤的体液免疫主要是抗肿瘤抗体抗肿瘤抗体对肿瘤细胞的破坏效应。正常对肿瘤细胞的破坏效应。正常情况下，机体依赖完整的免疫机制来有效地监视和排斥癌变细胞，情况下，机体依赖完整的免疫机制来有效地监
53、视和排斥癌变细胞，因此绝大多数个体不出现肿瘤。若癌变细胞因某些原因逃避免疫因此绝大多数个体不出现肿瘤。若癌变细胞因某些原因逃避免疫的监视排斥而增殖到一定程度时，肿瘤的发生便不可避免。的监视排斥而增殖到一定程度时，肿瘤的发生便不可避免。l肿瘤抗原的存在也有助于肿瘤的免疫学诊断，其中已获最佳实用肿瘤抗原的存在也有助于肿瘤的免疫学诊断，其中已获最佳实用价值的是检测价值的是检测AFPAFP以诊断肝癌。以诊断肝癌。治疗肿瘤的抗体药物1恶性肿瘤的治疗方法恶性肿瘤的治疗方法恶性肿瘤的常规治疗手段主要有：恶性肿瘤的常规治疗手段主要有：l外科手术治疗外科手术治疗l放射治疗放射治疗l化学药物治疗化学药物治疗l抗体
54、药物治疗抗体药物治疗治疗肿瘤的抗体药物1抗体药物治疗肿瘤的主要策略抗体药物治疗肿瘤的主要策略治疗肿瘤的抗体药物1 一、概述一、概述l传统手段：直接杀死肿瘤细胞，但选择性太差，在杀伤传统手段：直接杀死肿瘤细胞，但选择性太差，在杀伤癌细胞的同时也大量杀伤正常细胞。癌细胞的同时也大量杀伤正常细胞。l2020世纪世纪8080年代初期，由于可选择性地与癌细胞结合的单年代初期，由于可选择性地与癌细胞结合的单克隆抗体的出现，克隆抗体的出现，将具有选择性的抗体作为载体将具有选择性的抗体作为载体，与化，与化学药物或放射源带至肿瘤局部，提高化疗或放疗的选择学药物或放射源带至肿瘤局部，提高化疗或放疗的选择性，以期提
55、高其疗效，减少毒副作用。这就是最早的抗性，以期提高其疗效，减少毒副作用。这就是最早的抗体靶向治疗，实质上仍是一种直接杀死肿瘤细胞的策略。体靶向治疗，实质上仍是一种直接杀死肿瘤细胞的策略。治疗肿瘤的抗体药物1l阻断封闭生长因子信号通路阻断封闭生长因子信号通路策略，此策略不是直接杀伤癌策略，此策略不是直接杀伤癌细胞，但能有效地抑制癌细胞的生长，对于治疗恶性肿瘤细胞，但能有效地抑制癌细胞的生长，对于治疗恶性肿瘤疗效，这种策略因不具有直接杀伤能力，所以毒副作用小。疗效，这种策略因不具有直接杀伤能力，所以毒副作用小。l体内建立体内建立抗肿瘤免疫抗肿瘤免疫，直接利用特异性抗体与癌细胞结合，直接利用特异性抗
56、体与癌细胞结合后引起的免疫学反应，还可以通过加强癌细胞抗原的抗原后引起的免疫学反应，还可以通过加强癌细胞抗原的抗原递增递增来加强系统肿瘤免疫反应。临床资料已经证实，有效来加强系统肿瘤免疫反应。临床资料已经证实，有效的抗肿瘤免疫反应是可以有效地治疗肿瘤的。的抗肿瘤免疫反应是可以有效地治疗肿瘤的。l抗肿瘤血管形成抗肿瘤血管形成是肿瘤治疗的新策略，这种不直接针对肿是肿瘤治疗的新策略，这种不直接针对肿瘤细胞的抗血管剂不仅疗效显著，毒副作用小且不易耐药，瘤细胞的抗血管剂不仅疗效显著，毒副作用小且不易耐药，应用广泛，因而极有可能在治疗肿瘤方面取得突破性的进应用广泛，因而极有可能在治疗肿瘤方面取得突破性的进
57、展。展。治疗肿瘤的抗体药物1抗体药物治疗肿瘤的主要策略抗体药物治疗肿瘤的主要策略增强机体抗肿瘤免疫；增强机体抗肿瘤免疫；诱导肿瘤细胞凋亡；诱导肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤血管的形成；抑制肿瘤血管的形成；提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速损伤的恢复。提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速损伤的恢复。治疗肿瘤的抗体药物1二、靶向治疗类抗体药物二、靶向治疗类抗体药物l定义：定义：靶向治疗类抗体药物是指以抗体为载体，将具有杀伤肿瘤功能靶向治疗类抗体药物是指以抗体为载体，将具有杀伤肿瘤功能的效应分子如核素、化疗药物、毒素等，选择性地带到肿瘤局部，进的效应分子如核素、化疗药物、毒素等，选择性地带到肿瘤局部，进而
58、选择性地杀伤肿瘤细胞可相应的细胞组织，这类抗体药物以前也称而选择性地杀伤肿瘤细胞可相应的细胞组织，这类抗体药物以前也称为为“生物导弹生物导弹”。l靶向治疗靶向治疗(targetedtherapy)是抗体药物最初的应用思路之一。靶向是抗体药物最初的应用思路之一。靶向治疗就是利用了单克隆抗体的特异性识别靶抗原并与之结合这一特点，治疗就是利用了单克隆抗体的特异性识别靶抗原并与之结合这一特点，期望特异识别癌细胞的抗体能将杀伤癌细胞的效应分子携带至肿瘤局期望特异识别癌细胞的抗体能将杀伤癌细胞的效应分子携带至肿瘤局部，从而选择性地杀伤肿瘤细胞。部，从而选择性地杀伤肿瘤细胞。l靶向治疗抗体药物必须饱含两个必
59、需成分，一是可将特异识别肿瘤并靶向治疗抗体药物必须饱含两个必需成分，一是可将特异识别肿瘤并与之结合行使靶向功能的载体与之结合行使靶向功能的载体-抗体抗体，二是能在到达肿瘤局部后直，二是能在到达肿瘤局部后直接或激活后杀伤肿瘤细胞的弹头接或激活后杀伤肿瘤细胞的弹头-效应分子效应分子。治疗肿瘤的抗体药物1治疗靶位：治疗靶位：l抗原的特异性抗原的特异性：抗体药物的特异性大很大程度上由其针对的抗原的特异性：抗体药物的特异性大很大程度上由其针对的抗原的特异性来决定。尽管说癌细胞和正常细胞表面存在着大量的交叉抗原，但二者膜来决定。尽管说癌细胞和正常细胞表面存在着大量的交叉抗原，但二者膜表面表达的抗原还是存在
60、较大的差异。癌细胞会在其表面表达多种较特异表面表达的抗原还是存在较大的差异。癌细胞会在其表面表达多种较特异的抗原。的抗原。作为靶向治疗的靶抗原，一般应具备以下的特点：作为靶向治疗的靶抗原，一般应具备以下的特点：l在癌细胞表面有一定程度的表达在癌细胞表面有一定程度的表达l较特异地表达在癌细胞表面，而在正常细胞，尤其是重要器官组织或不可较特异地表达在癌细胞表面，而在正常细胞，尤其是重要器官组织或不可再生的组织则极少表达或不表达再生的组织则极少表达或不表达l抗原较少调变，比较稳定地表达于癌细胞表面抗原较少调变，比较稳定地表达于癌细胞表面l血清中脱落的可溶性抗原浓度较低血清中脱落的可溶性抗原浓度较低l
61、抗原抗体结合后可导致抗体内化抗原抗体结合后可导致抗体内化l抗原抗体结合的强度适中，以利于抗体渗透入肿瘤内部抗原抗体结合的强度适中，以利于抗体渗透入肿瘤内部l表达靶抗原的肿瘤血管较丰富表达靶抗原的肿瘤血管较丰富l表达靶抗原的肿瘤异质性不是很强，靶抗原表达于相当比例的癌细胞表面表达靶抗原的肿瘤异质性不是很强，靶抗原表达于相当比例的癌细胞表面治疗肿瘤的抗体药物1l靶抗原靶抗原：分化抗原、癌胚胎性抗原以及某些表达于癌细胞表面的未知分化抗原、癌胚胎性抗原以及某些表达于癌细胞表面的未知肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原。分化抗原分化抗原：CD33，表达于急性粒细胞白血病等；，表达于急性粒细胞白血病等；CD20，表达
62、于，表达于B细胞细胞霍奇金淋巴瘤等；霍奇金淋巴瘤等；CD22，CD40表达于非霍奇金淋巴瘤等；表达于非霍奇金淋巴瘤等；CD30，表达于霍奇金淋巴瘤等；其他还有表达于霍奇金淋巴瘤等；其他还有CD25，CD38等。等。lCD系列抗原的特点：并不是特异性地表达于癌细胞表面，而是异常系列抗原的特点：并不是特异性地表达于癌细胞表面，而是异常表达于癌细胞表面，这种异常表达表现为表达时期上的异常和细胞种表达于癌细胞表面，这种异常表达表现为表达时期上的异常和细胞种类上的异常，且类上的异常，且CD抗原通常表达于一些血液系统正常细胞的表面，抗原通常表达于一些血液系统正常细胞的表面，所以针对这些所以针对这些CD抗原
63、的靶向治疗除了杀伤肿瘤细胞外还可以杀伤正抗原的靶向治疗除了杀伤肿瘤细胞外还可以杀伤正常血细胞，引起一定的血液系统毒性。常血细胞，引起一定的血液系统毒性。lFDA批准上市的用于治疗批准上市的用于治疗CD33或或CD20表达阳性的血液系统肿瘤，一表达阳性的血液系统肿瘤，一种携带放射核素，一种携带化疗药物。种携带放射核素，一种携带化疗药物。治疗肿瘤的抗体药物1癌胚胎抗原癌胚胎抗原l癌胚抗原癌胚抗原(CEA)(CEA)，甲胎蛋白抗原，甲胎蛋白抗原(AFF)(AFF)和和LewisLewisY Y相关抗原等。相关抗原等。CEACEA的应用的应用范围最广，在多种消化道肿瘤和其他一些肿瘤如胃癌、结直肠癌、肺
64、范围最广，在多种消化道肿瘤和其他一些肿瘤如胃癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌均有表达。癌、乳腺癌均有表达。l目前已经发现多种特异性于肿瘤细胞表面，而很少表达于正常组织的肿目前已经发现多种特异性于肿瘤细胞表面，而很少表达于正常组织的肿瘤相关抗原，其中既有多种已知的抗原，也还有大量未知的抗原。如瘤相关抗原，其中既有多种已知的抗原，也还有大量未知的抗原。如针对过度表达的针对过度表达的生长因子受体生长因子受体的靶向治疗抗体药物可以取得较满意的的靶向治疗抗体药物可以取得较满意的疗效。疗效。l抗体靶向治疗肿瘤具有特异性较强、作用直接、作用效果显著的特点，抗体靶向治疗肿瘤具有特异性较强、作用直接、作用效果显著的特
65、点，但由于抗体药物本身具有毒性，因而抗体药物非特异性分布带来的毒但由于抗体药物本身具有毒性，因而抗体药物非特异性分布带来的毒副作用是不容忽视的，且已成为靶向治疗的瓶颈问题。因而对于靶向副作用是不容忽视的，且已成为靶向治疗的瓶颈问题。因而对于靶向治疗而言，治疗而言，提高靶向抗体的特异性对于提高治疗的疗效和降低毒副作提高靶向抗体的特异性对于提高治疗的疗效和降低毒副作用是至关重要的用是至关重要的。治疗肿瘤的抗体药物1效应分子效应分子l化疗药物和放射核素化疗药物和放射核素l靶向治疗用化疗药物重点是提高化疗药物的细胞毒性或采用酶前药系靶向治疗用化疗药物重点是提高化疗药物的细胞毒性或采用酶前药系统。统。如
66、何提高细胞毒性呢？如何提高细胞毒性呢？l寻找新型的化疗药物。寻找新型的化疗药物。前提是抗体结合于肿瘤细胞表面之后可以内化，前提是抗体结合于肿瘤细胞表面之后可以内化，存在于血液循环系统以及非特异分布于其他正常组织的靶向药物不易被存在于血液循环系统以及非特异分布于其他正常组织的靶向药物不易被正常细胞摄取，只有肿瘤细胞可以通过抗体特异结合后内化机制摄取药正常细胞摄取，只有肿瘤细胞可以通过抗体特异结合后内化机制摄取药物，从而被杀伤。我国自行从链霉素菌中分离得到一种名为物，从而被杀伤。我国自行从链霉素菌中分离得到一种名为C1027的抗的抗生素，其细胞毒性是阿霉素的生素，其细胞毒性是阿霉素的10000倍。
67、倍。治疗肿瘤的抗体药物1l抗体导向的酶前药系统抗体导向的酶前药系统。抗体将可使前药被催化转换成为细胞毒性。抗体将可使前药被催化转换成为细胞毒性药物的酶携带至肿瘤局部，待血液循环系统及正常组织中非特异分布药物的酶携带至肿瘤局部，待血液循环系统及正常组织中非特异分布的抗体酶药物廓清后，再注射前药，前药对正常组织是无毒或低毒，的抗体酶药物廓清后，再注射前药，前药对正常组织是无毒或低毒，只有在前药到达肿瘤局部后才被催化为细胞毒性物质，被催化后的前只有在前药到达肿瘤局部后才被催化为细胞毒性物质，被催化后的前药细胞毒性大大提高，甚至可提高药细胞毒性大大提高，甚至可提高1000倍以上，造成了一种肿瘤局部倍以
68、上，造成了一种肿瘤局部存在高浓度化疗药物的微环境。存在高浓度化疗药物的微环境。l大约有大约有6 6种，分别采用前药激活酶种，分别采用前药激活酶 葡萄糖醛酸苷酶，葡萄糖醛酸苷酶， 内酰胺酶，内酰胺酶，碱性磷酸酶，羟基肽酶，青霉素酰胺酶，胞嘧啶脱氨酶。碱性磷酸酶，羟基肽酶，青霉素酰胺酶，胞嘧啶脱氨酶。治疗肿瘤的抗体药物1放射核素放射核素l最先采用的是放射性强，半衰期长的最先采用的是放射性强，半衰期长的131Il现在采用的是现在采用的是线比例更高，有效杀伤距离更长，半衰期更短的线比例更高，有效杀伤距离更长，半衰期更短的90Y或或188Re代替代替131I。新型效应分子：抗体生物毒素融合蛋白，抗体脂质
69、体药物颗粒、抗体新型效应分子：抗体生物毒素融合蛋白，抗体脂质体药物颗粒、抗体磁性纳米颗粒、抗体基因治疗载体等磁性纳米颗粒、抗体基因治疗载体等。l抗体生物毒素融合蛋白类抗体生物毒素融合蛋白类靶向药物是将抗体与生物毒素采用靶向药物是将抗体与生物毒素采用DNA重组重组技术表达成为一个融合蛋白质，又称免疫毒素。不同于抗体与毒素化学技术表达成为一个融合蛋白质，又称免疫毒素。不同于抗体与毒素化学偶联的靶向治疗药物，它通常可以保留抗体的以及毒素的天然活性，且偶联的靶向治疗药物，它通常可以保留抗体的以及毒素的天然活性，且不存在体内脱落游离的问题，优于将抗体与毒素化学偶联的靶向治疗药不存在体内脱落游离的问题，优
70、于将抗体与毒素化学偶联的靶向治疗药物。免疫毒素与肿瘤细胞结合后，可以通过抗体介导的内化作用及非特物。免疫毒素与肿瘤细胞结合后，可以通过抗体介导的内化作用及非特异的内吞作用进入肿瘤细胞内，进而杀死肿瘤细胞。异的内吞作用进入肿瘤细胞内，进而杀死肿瘤细胞。治疗肿瘤的抗体药物1l抗体或抗体片段与非杀伤类效应分子的融合蛋白抗体或抗体片段与非杀伤类效应分子的融合蛋白，这些效应分子通，这些效应分子通常是一些免疫调节剂，可以通过多种机制和途径加强肿瘤局部或全常是一些免疫调节剂，可以通过多种机制和途径加强肿瘤局部或全身系统的抗肿瘤免疫反应。常用的效应分子有细胞因子，身系统的抗肿瘤免疫反应。常用的效应分子有细胞因
71、子，T T细胞受细胞受体，激素，超抗原。体，激素，超抗原。治疗肿瘤的抗体药物1治疗策略的改进治疗策略的改进 在采用化疗药物或放射核素的靶向治疗之中，如何避免因靶向抗体自身的在采用化疗药物或放射核素的靶向治疗之中，如何避免因靶向抗体自身的原因引起的原因引起的药物的非特异分布药物的非特异分布的问题是影响靶向治疗类抗体药物疗效及降低的问题是影响靶向治疗类抗体药物疗效及降低治疗中毒副作用的关键。导致靶向治疗类抗体药物非特异分布的主要原因是治疗中毒副作用的关键。导致靶向治疗类抗体药物非特异分布的主要原因是抗体本身的交叉反应性较强或靶抗原肿瘤特异性较差以及抗体所具有的抗体本身的交叉反应性较强或靶抗原肿瘤特
72、异性较差以及抗体所具有的FcFc片片段与带有其受体的正常细胞的结合段与带有其受体的正常细胞的结合。 目前基于目前基于预靶向原理预靶向原理的两步法或三步法已经开始在临床试用。预靶向是指的两步法或三步法已经开始在临床试用。预靶向是指首先将携带有接头物质的靶向抗体注射人体内，待抗体药物在体内浓聚于肿首先将携带有接头物质的靶向抗体注射人体内，待抗体药物在体内浓聚于肿瘤部位并在正常组织廓清后，再注射入携带有另外一种接头分子的效应分子瘤部位并在正常组织廓清后，再注射入携带有另外一种接头分子的效应分子药物，三步法则在二步法的基础上，在注射靶向抗体一定时间后加入例如靶药物，三步法则在二步法的基础上，在注射靶向
73、抗体一定时间后加入例如靶向抗体的抗抗体等辅助药物协助廓清正常组织及血液循环中的抗体药物。预向抗体的抗抗体等辅助药物协助廓清正常组织及血液循环中的抗体药物。预靶向可以有效减少效应分子浓聚于肿瘤部位的时问，同时又能有效地减少杀靶向可以有效减少效应分子浓聚于肿瘤部位的时问，同时又能有效地减少杀伤性效应分子在正常组织的非特异性分布，从而减低了靶向治疗抗体药物的伤性效应分子在正常组织的非特异性分布，从而减低了靶向治疗抗体药物的毒副作用，以便提高使用剂量，有效地增加靶向治疗的疗效。毒副作用，以便提高使用剂量，有效地增加靶向治疗的疗效。治疗肿瘤的抗体药物1三、封闭类抗体药物三、封闭类抗体药物定义定义：封闭类
74、抗体药物（：封闭类抗体药物（blockingantibodies）是指抗体与肿瘤细是指抗体与肿瘤细胞的可溶性蛋白、因子或膜蛋白特异结合后，封闭这些蛋白因子的胞的可溶性蛋白、因子或膜蛋白特异结合后，封闭这些蛋白因子的功能活性，导致肿瘤细胞发生凋亡或生长抑制等现象的一类抗体药功能活性，导致肿瘤细胞发生凋亡或生长抑制等现象的一类抗体药物。物。在蛋白质功能研究中，采用抗体封闭的方法确定目标蛋白的功能在蛋白质功能研究中，采用抗体封闭的方法确定目标蛋白的功能是最常用的方法之一。由于抗体丰富的多样性，理论上任何蛋白的是最常用的方法之一。由于抗体丰富的多样性，理论上任何蛋白的活性位点均可以被抗体封闭。因而如果
75、能够活性位点均可以被抗体封闭。因而如果能够找到在肿瘤发生发展中找到在肿瘤发生发展中起关键作用的可溶性蛋白因子或膜蛋白起关键作用的可溶性蛋白因子或膜蛋白，继而采用封闭抗体将其功，继而采用封闭抗体将其功能封闭，可能具有显著地治疗肿瘤的效果。能封闭，可能具有显著地治疗肿瘤的效果。治疗肿瘤的抗体药物1封闭类抗体药物作用原理：封闭类抗体药物作用原理：是利用抗体与可溶性或膜上靶蛋白特异位是利用抗体与可溶性或膜上靶蛋白特异位点特异地结合，封闭靶蛋白的活性位点，阻断靶蛋白与其相应的配基点特异地结合，封闭靶蛋白的活性位点，阻断靶蛋白与其相应的配基或其他蛋白的结合，从而封闭靶蛋白的某些乃至全部的生物学功能。或其他
76、蛋白的结合，从而封闭靶蛋白的某些乃至全部的生物学功能。应用领域：应用领域：目前封闭类抗体药物在目前封闭类抗体药物在自身免疫性疾病自身免疫性疾病以及以及免疫调节治疗免疫调节治疗中中有着相当重要的应用。在肿瘤治疗领域，由于目前发现的在肿瘤发展有着相当重要的应用。在肿瘤治疗领域，由于目前发现的在肿瘤发展转移过程中起关键作用的单一的蛋白因子很少，因而目前直接用于治转移过程中起关键作用的单一的蛋白因子很少，因而目前直接用于治疗肿瘤的封闭类抗体药物也较少。有一些间接治疗肿瘤的封闭类抗体疗肿瘤的封闭类抗体药物也较少。有一些间接治疗肿瘤的封闭类抗体药物，主要为一些用于药物，主要为一些用于肿瘤并发症肿瘤并发症和
77、和骨髓移植骨髓移植的抗体药物。的抗体药物。治疗肿瘤的抗体药物1封闭类药物的靶蛋白封闭类药物的靶蛋白：l生长因子生长因子：已发现数种可溶性蛋白的膜蛋白在肿瘤血管形成中起着关键：已发现数种可溶性蛋白的膜蛋白在肿瘤血管形成中起着关键性的作用，其中性的作用，其中VEGFVEGF在肿瘤血管形成中是最重要的促内皮细胞生长因子在肿瘤血管形成中是最重要的促内皮细胞生长因子之一，而阻断之一，而阻断VEGFVEGF的生物学活性，即可有效地阻断肿瘤血管的形成，进的生物学活性，即可有效地阻断肿瘤血管的形成，进而抑制肿瘤的生长。已有相关药物进入临床研究。而抑制肿瘤的生长。已有相关药物进入临床研究。l位于细胞膜上的功能性
78、蛋白位于细胞膜上的功能性蛋白，通过阻止此类蛋白与其他膜蛋白的结合，通过阻止此类蛋白与其他膜蛋白的结合，从而破坏细胞间的通信连接等重要功能。如抗从而破坏细胞间的通信连接等重要功能。如抗CTLA-4CTLA-4（细胞毒（细胞毒T T淋巴细淋巴细胞抗原胞抗原4 4）l另外一个破坏细胞间相互连接的例子在抗血管领域，内皮细胞间的连接另外一个破坏细胞间相互连接的例子在抗血管领域，内皮细胞间的连接才能形成血管，肿瘤血管的内皮细胞间彼此连接才能形成肿瘤，而内皮才能形成血管，肿瘤血管的内皮细胞间彼此连接才能形成肿瘤，而内皮细胞的连接主要依赖于细胞的连接主要依赖于钙黏连素钙黏连素，因而通过封闭肿瘤血管内皮细胞间钙
79、，因而通过封闭肿瘤血管内皮细胞间钙黏连素的结合，可以破坏肿瘤血管，达到抑制肿瘤生长的目的。黏连素的结合，可以破坏肿瘤血管，达到抑制肿瘤生长的目的。治疗肿瘤的抗体药物1l开发例子开发例子：目前封闭类抗体药物已经有一些用于肿瘤治：目前封闭类抗体药物已经有一些用于肿瘤治疗中的辅助治疗，如疗中的辅助治疗，如封闭封闭B7B7的抗体的抗体被用来抑制骨髓移植被用来抑制骨髓移植后的免疫排斥反应，后的免疫排斥反应，封闭封闭PTHrPPTHrP（副甲状腺激素相关蛋（副甲状腺激素相关蛋白）的抗体被用于缓解肿瘤引起的骨痛等症状。他们已白）的抗体被用于缓解肿瘤引起的骨痛等症状。他们已进入临床试验阶段。进入临床试验阶段。
80、l缺陷缺陷：往往需要在血液循环中维持较高的抗体浓度，并：往往需要在血液循环中维持较高的抗体浓度，并长时间持续治疗，因而治疗剂量大，治疗周期长。长时间持续治疗，因而治疗剂量大，治疗周期长。治疗肿瘤的抗体药物1四、作用于信号转导类抗体药物四、作用于信号转导类抗体药物肿瘤的生长离不开异常的肿瘤的生长离不开异常的生长信号通路生长信号通路，现已证明，多种肿瘤均依赖于，现已证明，多种肿瘤均依赖于自泌、旁泌或异常持续激活的生长因子信号通路。采用相应抗体与这些自泌、旁泌或异常持续激活的生长因子信号通路。采用相应抗体与这些信号通路的受体结合，阻止天然配基与受体的结合，也就是阻断信号通信号通路的受体结合，阻止天然
81、配基与受体的结合，也就是阻断信号通路激活，可以有效地抑制肿瘤的生长，并且可能引起其他有利的抗肿瘤路激活，可以有效地抑制肿瘤的生长，并且可能引起其他有利的抗肿瘤效应。由于肿瘤的发生发展是一个多基因、多因素、多环节的过程，其效应。由于肿瘤的发生发展是一个多基因、多因素、多环节的过程，其依赖的各种生长信号也较多，只有阻断对于肿瘤发生发展转移来说非常依赖的各种生长信号也较多，只有阻断对于肿瘤发生发展转移来说非常重要的信号通路，才能对肿瘤的治疗发挥较大的效果。目前已经鉴定了重要的信号通路，才能对肿瘤的治疗发挥较大的效果。目前已经鉴定了两类信号通路在实体肿瘤中具有非常重要的位置。第一类是两类信号通路在实体
82、肿瘤中具有非常重要的位置。第一类是erbBerbB受体家受体家族族，第二类是，第二类是VEGFVEGF受体家族受体家族。治疗肿瘤的抗体药物1五、效应子杀伤类抗体药物五、效应子杀伤类抗体药物在治疗肿瘤的抗体药物中，有一类抗体依靠其带有的抗体在治疗肿瘤的抗体药物中，有一类抗体依靠其带有的抗体FcFc片段，片段，在特异地与肿瘤细胞结合后，通过其在特异地与肿瘤细胞结合后，通过其FcFc片段介导一系列效应子免疫学杀片段介导一系列效应子免疫学杀伤功能杀伤肿瘤细胞，这就是伤功能杀伤肿瘤细胞，这就是效应子杀伤类抗体药物效应子杀伤类抗体药物。 人体免疫反应大致可分为人体免疫反应大致可分为体液免疫体液免疫和和细胞
83、免疫细胞免疫反应两大类，体液免反应两大类，体液免疫是由抗体介导的，细胞免疫是由疫是由抗体介导的，细胞免疫是由T T细胞、细胞、NKNK细胞和巨噬细胞等介导的。细胞和巨噬细胞等介导的。以往对抗肿瘤免疫反应存在一定程度的误解，认为人体免疫系统的以往对抗肿瘤免疫反应存在一定程度的误解，认为人体免疫系统的抗肿抗肿瘤免疫反应瘤免疫反应主要是细胞毒主要是细胞毒T T淋巴细胞淋巴细胞(CTL)(CTL)在发挥作用，抗体在抗肿瘤免在发挥作用，抗体在抗肿瘤免疫反应中不仅作用十分有限，甚至常常发挥一些诸如封闭作用等不利的疫反应中不仅作用十分有限，甚至常常发挥一些诸如封闭作用等不利的效果。随着免疫学的发展，已逐渐明
84、确，在肿瘤患者体内常常存在大量效果。随着免疫学的发展，已逐渐明确，在肿瘤患者体内常常存在大量的的CTLCTL细胞，但他们却无法有效地识别肿瘤细胞并进行杀伤细胞，但他们却无法有效地识别肿瘤细胞并进行杀伤。这主要是因这主要是因为肿瘤细胞通常在抗原呈递方面都有缺陷，而为肿瘤细胞通常在抗原呈递方面都有缺陷，而CTLCTL介导的杀伤又必须依靠介导的杀伤又必须依靠有效的、有效的、MHCMHC限制的抗原呈递才能进行。限制的抗原呈递才能进行。治疗肿瘤的抗体药物1l抗体与肿瘤细胞结合本身并无免疫杀伤任用，然而，带有抗体与肿瘤细胞结合本身并无免疫杀伤任用，然而，带有FcFc片段的片段的抗体分子可以介导抗体分子可以
85、介导CDCCDC（补体依赖的细胞毒细胞杀伤）和（补体依赖的细胞毒细胞杀伤）和ADCCADCC（抗（抗体介导的细胞毒杀伤）作用，还可以介导巨噬细胞内吞抗体包覆的体介导的细胞毒杀伤）作用，还可以介导巨噬细胞内吞抗体包覆的肿瘤细胞。肿瘤细胞。l目前已批准的抗目前已批准的抗CO17-1ACO17-1A鼠单抗，抗鼠单抗，抗HER2HER2抗抗FcgR I FcgR I 双特异性抗体双特异性抗体治疗肿瘤的抗体药物1效应子杀伤类抗体药物效应子杀伤类抗体药物在抗体治疗肿瘤领域占有重要的位置，在已经上在抗体治疗肿瘤领域占有重要的位置，在已经上市的市的6 6种抗体中，有种抗体中，有3 3种种属于效应子杀伤类抗体药
86、物，在临床试用的也已经属于效应子杀伤类抗体药物，在临床试用的也已经有有2020余种。这些临床应用的资料显示，应用效应子杀伤类抗体药物治疗肿余种。这些临床应用的资料显示，应用效应子杀伤类抗体药物治疗肿瘤时应该注意一个重要的问题，即瘤时应该注意一个重要的问题，即效应子细胞在肿瘤局部的迁移聚集问题效应子细胞在肿瘤局部的迁移聚集问题。关于关于T T细胞过继性免疫治疗的临床研究结果显示，虽然被激活致敏的细胞过继性免疫治疗的临床研究结果显示，虽然被激活致敏的T T细胞细胞具有非常良好的体外杀伤肿瘤细胞的特性，但是同位素示踪结果显示这些具有非常良好的体外杀伤肿瘤细胞的特性，但是同位素示踪结果显示这些T T细
87、胞并不能聚集于肿瘤局部，同时临床疗效也未见显著的提高。效应子杀细胞并不能聚集于肿瘤局部，同时临床疗效也未见显著的提高。效应子杀伤类抗体药物临床试用的资料也提示，似乎伤类抗体药物临床试用的资料也提示，似乎治疗血液系统恶性肿瘤的抗体治疗血液系统恶性肿瘤的抗体药物的疗效优于实体肿瘤药物的疗效优于实体肿瘤。其原因一方面是因为抗体在体液循环系统中更。其原因一方面是因为抗体在体液循环系统中更易聚集于靶细胞，另一方面也是因为在体液循环中效应子细胞有更大的概易聚集于靶细胞，另一方面也是因为在体液循环中效应子细胞有更大的概率与被抗体包覆的肿瘤细胞接触。率与被抗体包覆的肿瘤细胞接触。治疗肿瘤的抗体药物1六、抗独特
88、型疫苗类抗体药物六、抗独特型疫苗类抗体药物l抗体分子本身既是可与特定抗原特异结合的抗体，又是一种可诱导抗体分子本身既是可与特定抗原特异结合的抗体，又是一种可诱导机体产生抗抗体的抗原。抗体依据其引起血清免疫反应的特性，可机体产生抗抗体的抗原。抗体依据其引起血清免疫反应的特性，可分为分为3 3种类型，同种型、同种异型和独特型。种类型，同种型、同种异型和独特型。独特型独特型是指在同种同是指在同种同个体内，不同抗体分子之间的差别，实际上这种差别来自于抗体的个体内，不同抗体分子之间的差别，实际上这种差别来自于抗体的可变区的不同，反映了抗体的多样性。可变区的不同，反映了抗体的多样性。l独特性理论：独特性理
89、论：主要是免疫网络学说，认为抗原刺激机体产生抗体主要是免疫网络学说，认为抗原刺激机体产生抗体（Ab1Ab1）后，）后， Ab1 Ab1又可以作为抗原刺激机体产生抗抗体（又可以作为抗原刺激机体产生抗抗体（ Ab2 Ab2 ），），而抗体而抗体Ab2Ab2又引起机体产生又引起机体产生Ab3Ab3，最终产生一个复杂的，但又是，最终产生一个复杂的，但又是相对平衡的抗体网络，网络链条中的各级抗体均受到上下级抗体的相对平衡的抗体网络，网络链条中的各级抗体均受到上下级抗体的调控。其中调控。其中Ab2Ab2级的抗体就属于独特型抗体。级的抗体就属于独特型抗体。治疗肿瘤的抗体药物1l抗独特型疫苗类抗体药物抗独特型
90、疫苗类抗体药物不仅可以刺激机体产生针对肿瘤抗原不仅可以刺激机体产生针对肿瘤抗原的体液免疫反应，依靠的体液免疫反应，依靠CDCCDC和和ADCCADCC作用杀伤肿瘤细胞，也可以引作用杀伤肿瘤细胞，也可以引起针对肿瘤细胞细胞免疫反应，依靠起针对肿瘤细胞细胞免疫反应，依靠CTLCTL杀伤肿瘤细胞。杀伤肿瘤细胞。l对于体液免疫反应和细胞免疫反应，大量的研究已经证实，能对于体液免疫反应和细胞免疫反应，大量的研究已经证实，能有效抑制和杀灭肿瘤的是细胞免疫反应。仅仅依靠单一表位往有效抑制和杀灭肿瘤的是细胞免疫反应。仅仅依靠单一表位往往难以激起机体有效的抗肿瘤免疫反应，因此多种抗独特型抗往难以激起机体有效的抗
91、肿瘤免疫反应，因此多种抗独特型抗体的联合应用将是一种趋势。体的联合应用将是一种趋势。l目前在临床试用的抗独特型抗体至少有目前在临床试用的抗独特型抗体至少有7 7种，针对的靶位点主要种，针对的靶位点主要为为CEACEA、神经节苷酯、神经节苷酯GD3GD3或或GD2GD2。其中针对。其中针对GD3GD3的抗独特型抗体目的抗独特型抗体目前显示出较好的疗效。前显示出较好的疗效。治疗肿瘤的抗体药物1七、抗血管类抗体药物七、抗血管类抗体药物作用机理：作用机理：并不是独立的，均可包含上述策略中，但由于其作用的并不是独立的，均可包含上述策略中，但由于其作用的靶位不同其他抗肿瘤抗体药物，并不直接针对肿瘤细胞。靶
92、位不同其他抗肿瘤抗体药物，并不直接针对肿瘤细胞。实体肿瘤的生长转移依赖于肿瘤血管的生成，肿瘤血管生成通常是实体肿瘤的生长转移依赖于肿瘤血管的生成，肿瘤血管生成通常是由已有的正常血管生长出新的血管深入肿瘤内部，其中涉及多种细由已有的正常血管生长出新的血管深入肿瘤内部，其中涉及多种细胞及胞外的蛋白分子。胞及胞外的蛋白分子。治疗肿瘤的抗体药物1肿瘤血管生成肿瘤血管生成是一个极其复杂的连续过程，可分为：是一个极其复杂的连续过程，可分为：肿瘤细胞或间质细胞分泌可溶性血管形成因子作用于已存血管肿瘤细胞或间质细胞分泌可溶性血管形成因子作用于已存血管内皮细胞上的受体，激活内皮细胞，使其能够增殖和迁移；内皮细胞
93、上的受体，激活内皮细胞，使其能够增殖和迁移；内皮细胞或肿瘤细胞释放蛋白酶，使血管内皮基底膜降解；内皮细胞或肿瘤细胞释放蛋白酶，使血管内皮基底膜降解；内皮细胞在迁移前沿增殖、黏附、管道化、分支形成血管环；内皮细胞在迁移前沿增殖、黏附、管道化、分支形成血管环；新的基底膜及血管周围细胞的形成和完善。新的基底膜及血管周围细胞的形成和完善。血管形成的前血管形成的前3 3个环节均可作为抗体治疗的靶位点，由于肿瘤血管个环节均可作为抗体治疗的靶位点，由于肿瘤血管经常结构不完整，因而第经常结构不完整，因而第4 4个环节在抗血管治疗中作用不大。个环节在抗血管治疗中作用不大。治疗肿瘤的抗体药物1l实体肿瘤生长到实体
94、肿瘤生长到2-3mm2-3mm时，开始在缺氧的诱导下分泌多种血管生长因子，时，开始在缺氧的诱导下分泌多种血管生长因子，这些促血管生长因子将诱导正常的血管内皮细胞激活、增殖。这些促血管生长因子将诱导正常的血管内皮细胞激活、增殖。目前发目前发现的最重要的肿瘤分泌的促血管生长因子是现的最重要的肿瘤分泌的促血管生长因子是VEGFVEGF，它在肿瘤诱导临近，它在肿瘤诱导临近血管生长新生肿瘤血管中占主导地位，动物实验证实，在多种实体肿血管生长新生肿瘤血管中占主导地位，动物实验证实，在多种实体肿瘤模型中如果封闭瘤模型中如果封闭VEGFVEGF的信号通路，肿瘤血管几乎无法生成，可以非的信号通路，肿瘤血管几乎无
95、法生成，可以非常有效地抑制肿瘤的生长和转移。现在发现，人血管内皮细胞上至少常有效地抑制肿瘤的生长和转移。现在发现，人血管内皮细胞上至少存在存在4 4种种VEGFVEGF，但实验研究证实，起主要的是，但实验研究证实，起主要的是VEGFVEGF受体受体2 2型（型（KDRKDR）。目）。目前封闭前封闭VEGFVEGF的抗体药物已进入临床试用之中，单独使用或与化疗联合的抗体药物已进入临床试用之中，单独使用或与化疗联合应用均具有较好地抑制肿瘤生长，增长疾病进展期的效果，显示出良应用均具有较好地抑制肿瘤生长，增长疾病进展期的效果，显示出良好的应用前景。好的应用前景。治疗肿瘤的抗体药物1l肿瘤血管形成的第
96、二阶段，主要是蛋白酶的释放以破坏旧的血管，肿瘤血管形成的第二阶段，主要是蛋白酶的释放以破坏旧的血管，以便从破坏的地方新生出到达肿瘤的血管，在这个阶段中以便从破坏的地方新生出到达肿瘤的血管，在这个阶段中MMPsMMPs是是最主要的降解血管基底膜的蛋白酶，由于目前发现了多种可以抑最主要的降解血管基底膜的蛋白酶，由于目前发现了多种可以抑制制MMPs MMPs 活性的小分子化合物和天然蛋白，所以尚未再对针对活性的小分子化合物和天然蛋白，所以尚未再对针对MMPsMMPs的抗体药物展开研究。的抗体药物展开研究。治疗肿瘤的抗体药物1l在肿瘤血管形成的第三阶段，除了在肿瘤血管形成的第三阶段，除了BEGFBEG
97、F等生长因子继续刺激内皮等生长因子继续刺激内皮细胞增殖外，还需要内皮细胞表面各种黏附分子的参与，新生的细胞增殖外，还需要内皮细胞表面各种黏附分子的参与，新生的内皮细胞才能成管、形成血管环。钙黏连素是负责内皮细胞间黏内皮细胞才能成管、形成血管环。钙黏连素是负责内皮细胞间黏连的重要黏附分子之一，无论是正常血管还是肿瘤血管均主要是连的重要黏附分子之一，无论是正常血管还是肿瘤血管均主要是由钙黏连素形成细胞间连接，然而研究提示正常血管间钙黏连素由钙黏连素形成细胞间连接，然而研究提示正常血管间钙黏连素间相互作用的部位与肿瘤血管存在差别，所以钙黏连素的某些特间相互作用的部位与肿瘤血管存在差别，所以钙黏连素的
98、某些特异位点可能具有作为肿瘤血管特异靶位的潜力。异位点可能具有作为肿瘤血管特异靶位的潜力。治疗肿瘤的抗体药物1lImcloneImclone公司开发了一系列针对人钙黏连素的单抗，发现它们均具公司开发了一系列针对人钙黏连素的单抗，发现它们均具有阻止血管形成的能力，但其中大部分单抗对正常机体也具有强烈有阻止血管形成的能力，但其中大部分单抗对正常机体也具有强烈的毒性，阻碍正常血管的生成甚至破坏已经形成的正常血管。的毒性，阻碍正常血管的生成甚至破坏已经形成的正常血管。l表位表位分析表明，它们全都是针对钙黏连素靠近跨膜区的表位。如何分析表明，它们全都是针对钙黏连素靠近跨膜区的表位。如何正常的发现并区分识
99、别正常血管钙黏连素与肿瘤血管钙黏连素的表正常的发现并区分识别正常血管钙黏连素与肿瘤血管钙黏连素的表位，可能是这类药物的关键。位，可能是这类药物的关键。治疗肿瘤的抗体药物1l除了肿瘤新生血管生成的各环节外，另外一个最重要的抗血管治疗靶位除了肿瘤新生血管生成的各环节外，另外一个最重要的抗血管治疗靶位就是就是肿瘤血管内皮细胞本身肿瘤血管内皮细胞本身，肿瘤血管形成的物质基础是内皮细胞，肿，肿瘤血管形成的物质基础是内皮细胞，肿瘤血管形成的任何过程都是以内皮细胞的变化为基础或为其服务的，因瘤血管形成的任何过程都是以内皮细胞的变化为基础或为其服务的，因而内皮细胞在肿瘤血管形成中居于中心地位。目前已发现而内皮
100、细胞在肿瘤血管形成中居于中心地位。目前已发现4040多种基因在多种基因在肿瘤血管内皮细胞中高表达，这些基因有可能成为肿瘤血管内皮细胞的肿瘤血管内皮细胞中高表达，这些基因有可能成为肿瘤血管内皮细胞的特异靶位。特异靶位。l目前困扰肿瘤血管内皮细胞研究的最大障碍是目前困扰肿瘤血管内皮细胞研究的最大障碍是肿瘤血管内皮细胞的分离肿瘤血管内皮细胞的分离及体外培养。及体外培养。治疗肿瘤的抗体药物1八、其他种类抗体药物八、其他种类抗体药物除了上述的作用机制外，目前发现抗体药物还可以通过一些较特殊除了上述的作用机制外，目前发现抗体药物还可以通过一些较特殊的作用机制发挥抗肿瘤的作用。这些机制包括的作用机制发挥抗肿
101、瘤的作用。这些机制包括免疫佐剂、逆转耐药免疫佐剂、逆转耐药以及以及胞内抗体胞内抗体等。等。治疗肿瘤的抗体药物1治疗肿瘤的抗体药物的现状治疗肿瘤的抗体药物的现状l已经上市的治疗肿瘤的抗体药物已经上市的治疗肿瘤的抗体药物 自自19971997年美国食品及药品管理局年美国食品及药品管理局(FDA)(FDA)批准第一个用于治疗恶批准第一个用于治疗恶性肿瘤的抗体药物性肿瘤的抗体药物RituxanRituxan上市以来，截止到上市以来，截止到20012001年，在世界范围年，在世界范围内共批准了内共批准了6 6种治疗恶性肿瘤的工程抗体药物上市销售，治疗范围种治疗恶性肿瘤的工程抗体药物上市销售，治疗范围包括
102、了转移性乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、急性粒细胞白血病、结包括了转移性乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、急性粒细胞白血病、结肠癌。目前由于这些抗体药物上市的时间较短，尚未有关于肠癌。目前由于这些抗体药物上市的时间较短，尚未有关于期期大规模临床试验结果的报告。然而，仅仅从大规模临床试验结果的报告。然而，仅仅从期临床试验报道的期临床试验报道的结果来看，这些抗体药物取得的临床疗效超出了人们的想象，远结果来看，这些抗体药物取得的临床疗效超出了人们的想象，远远好于相应的其他药物，极大地鼓舞了研究者对治疗肿瘤的抗体远好于相应的其他药物，极大地鼓舞了研究者对治疗肿瘤的抗体药物的信心药物的信心。治疗肿瘤的抗体药物1l抗抗CD
103、20CD20嵌合抗体嵌合抗体RituxanRituxan Rituxan Rituxan，又名，又名rituximabrituximab，为，为IDECIDEC公司于公司于2020世纪世纪9090年代初研制成功年代初研制成功的抗人的抗人CD20CD20鼠鼠- -人嵌合抗体，后经人嵌合抗体，后经GenentechGenentech公司进一步开发，于公司进一步开发，于19971997年年1111月被月被FDAFDA批准上市用于治疗批准上市用于治疗B B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)(NHL)。l抗抗HER2HER2人源化抗体人源化抗体HerceptinHerceptin 乳腺癌是欧
104、美最常见的恶性肿瘤之一，在女性恶性肿瘤中发病率最乳腺癌是欧美最常见的恶性肿瘤之一，在女性恶性肿瘤中发病率最高，在美国，仅高，在美国，仅20012001年就新增病例年就新增病例192200192200人。在乳腺癌中，大约有人。在乳腺癌中，大约有2525的病人高表达的病人高表达HER2HER2。2020世纪世纪9090年代初，年代初，GenentechGenentech公司就开始了关于公司就开始了关于抗抗HER2HER2鼠单抗鼠单抗4D54D5的临床前研究。研究表明，的临床前研究。研究表明，4D54D5单抗对于各种单抗对于各种HER2HER2阳阳性的肿瘤细胞，均有生长抑制作用，抑制率从性的肿瘤细胞
105、，均有生长抑制作用，抑制率从30306060不等，并与不等，并与肿瘤细胞表面表达的肿瘤细胞表面表达的HER2HER2的密度具有一定的相关性。进一步研究发现，的密度具有一定的相关性。进一步研究发现，4D54D5还可以增强癌细胞对某些化疗药物的敏感性。因而还可以增强癌细胞对某些化疗药物的敏感性。因而, ,鼠单抗鼠单抗4D54D5最终最终被被GenentechGenentech公司采用公司采用CDRCDR移植技术改造成为人源化抗体移植技术改造成为人源化抗体trastuzumabtrastuzumab，即即HerceptinHerceptin，并于，并于19981998年被年被FDAFDA批准上市用于
106、转移性乳腺癌的治疗。批准上市用于转移性乳腺癌的治疗。 治疗肿瘤的抗体药物1l抗抗CD33CD33人源化抗体人源化抗体- -抗生素偶联物抗生素偶联物MylotargMylotarg Mylotarg Mylotarg为首个被批准的治疗肿瘤的靶向抗体药物，为首个被批准的治疗肿瘤的靶向抗体药物，20002000年它在年它在欧洲和美国均已获批准用于治疗复发的欧洲和美国均已获批准用于治疗复发的CD33CD33阳性的急性粒细胞白血病阳性的急性粒细胞白血病(AML)(AML)。MylotargMylotarg为抗为抗CD33CD33的人源化改形抗体的人源化改形抗体hP67.6hP67.6和一种抗肿瘤抗和一种
107、抗肿瘤抗生素生素calicheamicincalicheamicin的偶联物。的偶联物。l抗抗17-1A17-1A抗独特型嵌合抗体抗独特型嵌合抗体PanorexPanorex Panorex Panorex是世界上首个被批准用于治疗恶性肿瘤的抗体，是世界上首个被批准用于治疗恶性肿瘤的抗体，19951995年年在德国被批准上市销售用于结肠癌的辅助治疗，目前该抗体正在美国在德国被批准上市销售用于结肠癌的辅助治疗，目前该抗体正在美国及欧洲的其他地区进行及欧洲的其他地区进行期临床试用研究，有望在近期获得批准。期临床试用研究，有望在近期获得批准。PanorexPanorex是一种可与是一种可与Ep-CA
108、MEp-CAM结合的独特型鼠单抗，属于结合的独特型鼠单抗，属于IgGIgG2a2a型，在人型，在人体内可产生以下抗肿瘤效应，首先是当其与肿瘤细胞表面的体内可产生以下抗肿瘤效应，首先是当其与肿瘤细胞表面的Ep-CAMEp-CAM结结合后，由其鼠的合后，由其鼠的FcFc片段介导片段介导ADCCADCC和和CDCCDC，杀伤肿瘤细胞；另外，杀伤肿瘤细胞；另外, ,作为独作为独特型抗体，它可以引起人体产生针对特型抗体，它可以引起人体产生针对Ep-CAMEp-CAM的抗独特型抗体网络反应，的抗独特型抗体网络反应，进而产生抗进而产生抗Ep-CAMEp-CAM阳性的肿瘤细胞的细胞免疫反应和体液免疫反应。阳性
109、的肿瘤细胞的细胞免疫反应和体液免疫反应。治疗肿瘤的抗体药物1l抗抗CD20CD20人源化抗体人源化抗体- -核素偶联物核素偶联物ZevalinZevalin Zevalin Zevalin，又称，又称ibritumomab tiuxetanibritumomab tiuxetan，其中，其中ibritumomabibritumomab为一种为一种抗抗CD20CD20的鼠单抗，实际上就是亲本鼠单抗，的鼠单抗，实际上就是亲本鼠单抗，tiuxetantiuxetan为一种双功能螯合为一种双功能螯合接头，可与接头，可与ibritumomabibritumomab结合形成结合形成ZevalinZeval
110、in，又可以十分方便地螯合多种，又可以十分方便地螯合多种放射核素，如放射核素，如9 9Y Y等。等。ZevalinZevalin的作用机理就是利用的作用机理就是利用tiuxetantiuxetan螯合接头将螯合接头将放射杀伤距离很短的放射核素带至放射杀伤距离很短的放射核素带至B-NHLB-NHL细胞表面，从而选择性地杀伤细胞表面，从而选择性地杀伤癌细胞。癌细胞。l抗抗CD52CD52人源化抗体人源化抗体CampathCampath 2001 2001年年5 5月，月，FDAFDA批准了批准了MillenniumMillennium制药公司的抗制药公司的抗CD52CD52人源化抗体人源化抗体Ca
111、mpathCampath上市用于难治性慢性淋巴细胞白血病的治疗。上市用于难治性慢性淋巴细胞白血病的治疗。CampathCampath又名是由又名是由大鼠抗人大鼠抗人CD52CD52单抗单抗Canlpath-1GCanlpath-1G经经CDRCDR移植改造成的改形人源化抗体。移植改造成的改形人源化抗体。治疗肿瘤的抗体药物1临床及临床前研究现状临床及临床前研究现状l根据根据20012001年年1212月的初步统计，全世界约有月的初步统计，全世界约有9090余种抗体正在进行治疗肿余种抗体正在进行治疗肿瘤的临床试验研究，几乎囊括了前述的所有种类的抗体药物。瘤的临床试验研究，几乎囊括了前述的所有种类的
112、抗体药物。l靶向治疗类药物虽然应用的范围较小，但却表现出非常良好的疗效，靶向治疗类药物虽然应用的范围较小，但却表现出非常良好的疗效，尤其是在尤其是在血液系统恶性肿瘤血液系统恶性肿瘤中。中。l在临床试用的在临床试用的9090余种治疗肿瘤的抗体药物之中，有一种作用于信号传余种治疗肿瘤的抗体药物之中，有一种作用于信号传导类抗体药物较为引人注目，导类抗体药物较为引人注目，FDAFDA曾在曾在20002000年批准其进入快速审批通年批准其进入快速审批通道，这就是道，这就是ImcloneImclone公司开发的公司开发的抗抗EGFREGFR嵌合抗体嵌合抗体ERBITUXERBITUX。与肿瘤细胞。与肿瘤细
113、胞的结合可以封闭由的结合可以封闭由EGFREGFR提供的信号，从而抑制肿瘤细胞生长及转移、提供的信号，从而抑制肿瘤细胞生长及转移、影响其修复功能、减弱肿瘤血管生成。影响其修复功能、减弱肿瘤血管生成。l继抗继抗17-1A17-1A独特型抗体之后，最有可能被批准的可作为肿瘤疫苗的抗独特型抗体之后，最有可能被批准的可作为肿瘤疫苗的抗体药物是体药物是ImcloneImclone公司开发的针对神经节苷脂公司开发的针对神经节苷脂GD3GD3的抗独特型抗体的抗独特型抗体IMC-IMC-Bec-2Bec-2， IMC-Bec-2IMC-Bec-2可以有效地刺激机体产生抗肿瘤免疫反应，并且可以有效地刺激机体产生
114、抗肿瘤免疫反应，并且这种免疫反应可以有效地识别并清除病人体内残存的肿瘤细胞，降低这种免疫反应可以有效地识别并清除病人体内残存的肿瘤细胞，降低复发率，增加病人生存率。复发率，增加病人生存率。治疗肿瘤的抗体药物1l在直接杀伤类抗体药物中，一种用于抑制移植物抗宿主反应的在直接杀伤类抗体药物中，一种用于抑制移植物抗宿主反应的鼠单抗鼠单抗ABX-CBLABX-CBL可能会在未来的可能会在未来的2 23 3年内得到批准。年内得到批准。l抗血管治疗近年来方兴未艾，国际上目前正在大规模地筛选抗血管治疗近年来方兴未艾，国际上目前正在大规模地筛选作用于肿作用于肿瘤血管药物瘤血管药物。但是，目前的筛选基本上是从功能
115、的角度进行，并未深。但是，目前的筛选基本上是从功能的角度进行，并未深入涉及其机制。肿瘤血管内皮细胞作为肿瘤血管形成的基础，目前研入涉及其机制。肿瘤血管内皮细胞作为肿瘤血管形成的基础，目前研究的还较少，肿瘤血管内皮细胞与正常内皮细胞的差异仍不十分明确。究的还较少，肿瘤血管内皮细胞与正常内皮细胞的差异仍不十分明确。l根据根据19991999年的不完全统计，全世界约有年的不完全统计，全世界约有480480余种抗体药物处在临床前研余种抗体药物处在临床前研究阶段，其中约究阶段，其中约4444的抗体将被开发用于治疗肿瘤。目前正在进行临的抗体将被开发用于治疗肿瘤。目前正在进行临床前研究的治疗肿瘤的抗体药物多
116、数是在寻找新的床前研究的治疗肿瘤的抗体药物多数是在寻找新的肿瘤细胞相关抗原肿瘤细胞相关抗原作为治疗的作为治疗的靶点靶点，研制靶向治疗类抗体、效应子杀伤类抗体和抗独特，研制靶向治疗类抗体、效应子杀伤类抗体和抗独特型抗体。型抗体。l近年来的临床前研究中还出现了一类新的作用机制的抗体，这就是近年来的临床前研究中还出现了一类新的作用机制的抗体，这就是免免疫刺激抗体疫刺激抗体。免疫学的深入研究已经揭示，肿瘤抗原呈递，。免疫学的深入研究已经揭示，肿瘤抗原呈递，T T细胞激活细胞激活并杀伤肿瘤细胞的过程非常复杂，涉及许多膜蛋白与其配基的结合并并杀伤肿瘤细胞的过程非常复杂，涉及许多膜蛋白与其配基的结合并引发相
117、应的功能和信号传导或调节免疫反应。引发相应的功能和信号传导或调节免疫反应。治疗肿瘤的抗体药物1发展趋势与存在问题发展趋势与存在问题治疗肿瘤的抗体药物1发展趋势发展趋势1.全人化全人化抗体药物从最初的动物多克隆抗体到鼠单抗，到重组人源化抗体，抗体药物从最初的动物多克隆抗体到鼠单抗，到重组人源化抗体，再到现在的全人抗体，已经走过了一百多年的历史。再到现在的全人抗体，已经走过了一百多年的历史。20世纪世纪80年代初年代初大量鼠单抗在临床应用的结果使人们认识到，对于需要重复应用的抗大量鼠单抗在临床应用的结果使人们认识到，对于需要重复应用的抗体药物，它必须是人源化或体药物，它必须是人源化或全人化全人化的
118、；异源抗体对于人体具有免疫原的；异源抗体对于人体具有免疫原性，会引起强烈的抗抗体免疫反应，不仅产生严重的过敏反应和毒副性，会引起强烈的抗抗体免疫反应，不仅产生严重的过敏反应和毒副作用，而且导致再次应用该抗体时因人体已产生的抗抗体中和了治疗作用，而且导致再次应用该抗体时因人体已产生的抗抗体中和了治疗抗体的效果而完全丧失疗效。随后的研究者做了大量的关于抗体人源抗体的效果而完全丧失疗效。随后的研究者做了大量的关于抗体人源化的工作，通过对鼠单抗序列的改造，使其更像人抗体，从而减小其化的工作，通过对鼠单抗序列的改造，使其更像人抗体，从而减小其免疫原性。免疫原性。治疗肿瘤的抗体药物12.2.大规模生产大规
119、模生产 生物制药产业发展到今天，大规模的细胞培养技术已相对较生物制药产业发展到今天，大规模的细胞培养技术已相对较为成熟，采用动物细胞大规模培养表达生产抗体药物，生产能为成熟，采用动物细胞大规模培养表达生产抗体药物，生产能力甚至超过年产数千公斤。然而即使如此，仍不能满足抗体药力甚至超过年产数千公斤。然而即使如此，仍不能满足抗体药物越来越大的生产需要，目前欧美的主要生物制药生产厂商的物越来越大的生产需要，目前欧美的主要生物制药生产厂商的生产安排已经到了生产安排已经到了4 45 5年之后，其生产订单多数都被抗体药物年之后，其生产订单多数都被抗体药物所占据。为了获得更大的生产能力和更低廉的生产成本，已
120、经所占据。为了获得更大的生产能力和更低廉的生产成本，已经发展了发展了动物乳腺反应器技术动物乳腺反应器技术，将抗体基因转移人山羊或牛的体，将抗体基因转移人山羊或牛的体内，特异地在乳腺中表达，表达的抗体可被分泌至动物乳汁中，内，特异地在乳腺中表达，表达的抗体可被分泌至动物乳汁中，从而可被收集纯化。从而可被收集纯化。治疗肿瘤的抗体药物13.3.新型抗体药物新型抗体药物 抗体药物的传统作用机制已在前面的章节中作了简要的介绍，抗体药物的传统作用机制已在前面的章节中作了简要的介绍，然而抗体不仅仅只能发挥这些作用，抗体与抗原的结合还可以导然而抗体不仅仅只能发挥这些作用，抗体与抗原的结合还可以导致其他的生物学
121、效应。随着生命科学的不断发展，具有新的功能致其他的生物学效应。随着生命科学的不断发展，具有新的功能的新型抗体药物也随之不断涌现。的新型抗体药物也随之不断涌现。靶向抗体药物靶向抗体药物作为最古老的抗作为最古老的抗体药物之一，目前仍然是被广泛研究并被认为是十分有希望的抗体药物之一，目前仍然是被广泛研究并被认为是十分有希望的抗体药物。新型的靶向治疗类抗体药物主要朝两个方向发展，更低体药物。新型的靶向治疗类抗体药物主要朝两个方向发展，更低毒高效的预靶向型抗体药物或携带新颖的效应分子。毒高效的预靶向型抗体药物或携带新颖的效应分子。治疗肿瘤的抗体药物1抗体药物治疗肿瘤存在的问题抗体药物治疗肿瘤存在的问题1
122、.非特异性分布与毒副作用非特异性分布与毒副作用几乎所有的抗体药物在病人体内均存在一定的几乎所有的抗体药物在病人体内均存在一定的非特异分布非特异分布，这些非特，这些非特异分布来自于多种原因。首先，最可能导致较严重的非特异分布的原因异分布来自于多种原因。首先，最可能导致较严重的非特异分布的原因是抗体所针对的结合表位本身特异性不强，在全身某些正常组织或细胞是抗体所针对的结合表位本身特异性不强，在全身某些正常组织或细胞中也存在表达。这种因抗原非特异分布引起的抗体药物的非特异分布是中也存在表达。这种因抗原非特异分布引起的抗体药物的非特异分布是某些抗体药物严重的毒副作用最主要的来源，因为此类非特异分布能引
123、某些抗体药物严重的毒副作用最主要的来源，因为此类非特异分布能引起效应分子或机体免疫系统对正常组织的非特异杀伤，严重地损害机体起效应分子或机体免疫系统对正常组织的非特异杀伤，严重地损害机体的正常功能，甚至威胁生命安全。的正常功能，甚至威胁生命安全。虽然临床上已经可以较好地控制因抗体药物非特异分布引起的虽然临床上已经可以较好地控制因抗体药物非特异分布引起的毒副作毒副作用用，但是应该看到，这种控制的代价是降低抗体药物的剂量，也就是降，但是应该看到，这种控制的代价是降低抗体药物的剂量，也就是降低了抗体药物的疗效。因此控制抗药物的毒副作用应该从另外的角度人低了抗体药物的疗效。因此控制抗药物的毒副作用应该
124、从另外的角度人手，通过其他手段改善抗体药物非特异分布对正常组织造成的损伤。手，通过其他手段改善抗体药物非特异分布对正常组织造成的损伤。治疗肿瘤的抗体药物12. 2. 肿瘤细胞的肿瘤细胞的异质性异质性 在病人个体上发生的肿瘤均具有很强的异质性。这种异质性主要在病人个体上发生的肿瘤均具有很强的异质性。这种异质性主要体现在体现在4 4个方面个方面表面抗原的异质性；表面抗原的异质性；分裂生长特性的异质性；分裂生长特性的异质性；转移特性的异质性；转移特性的异质性；耐药特性的异质性耐药特性的异质性。肿瘤除了具有异质性以外，。肿瘤除了具有异质性以外，在生长过程中还存在克隆选择的特性，即各异质的克隆间的比例在
125、肿在生长过程中还存在克隆选择的特性，即各异质的克隆间的比例在肿瘤生长转移的过程中不断改变，通常是具有生长优势的克隆替代其他瘤生长转移的过程中不断改变，通常是具有生长优势的克隆替代其他克隆成为肿瘤的主要组成部分。肿瘤的异质性为采用抗体治疗肿瘤提克隆成为肿瘤的主要组成部分。肿瘤的异质性为采用抗体治疗肿瘤提出了一个较严重的问题，当单独采用一种抗体而不联合其他抗体药物出了一个较严重的问题，当单独采用一种抗体而不联合其他抗体药物或放、化疗进行治疗时，由于靶肿瘤细胞在肿瘤克隆群体中比例的减或放、化疗进行治疗时，由于靶肿瘤细胞在肿瘤克隆群体中比例的减少，其他非靶肿瘤细胞可能获得生长优势成为治疗后的肿瘤的主要
126、组少，其他非靶肿瘤细胞可能获得生长优势成为治疗后的肿瘤的主要组成部分，从而大大降低了治疗的实际结果。采用抗体药物与放化疗联成部分，从而大大降低了治疗的实际结果。采用抗体药物与放化疗联合应用能在一定程度上减轻肿瘤异质性带来的影响，但放化疗只是非合应用能在一定程度上减轻肿瘤异质性带来的影响，但放化疗只是非选择性地杀伤所有敏感的肿瘤细胞，仍可能导致治疗后出现耐受克隆选择性地杀伤所有敏感的肿瘤细胞，仍可能导致治疗后出现耐受克隆继续快速生长的可能。因此，最终必将发展肿瘤的个体化治疗，在确继续快速生长的可能。因此，最终必将发展肿瘤的个体化治疗，在确定肿瘤所含的各个异质性克隆后采用多药物多手段联合治疗的方式
127、，定肿瘤所含的各个异质性克隆后采用多药物多手段联合治疗的方式，防止在治疗后出现优势克隆，提高治疗的效果。防止在治疗后出现优势克隆，提高治疗的效果。治疗肿瘤的抗体药物13.3.抗体药物对肿瘤的穿透性抗体药物对肿瘤的穿透性 现在已经十分明确，肿瘤内部属于高压环境，全分子抗体较难从血现在已经十分明确，肿瘤内部属于高压环境，全分子抗体较难从血液循环系统进入肿瘤的内部。为此已经采用抗体的小分子片段来克服因液循环系统进入肿瘤的内部。为此已经采用抗体的小分子片段来克服因全抗体分子质量过大而难以进入肿瘤内部的缺点。另外，采用局部给药全抗体分子质量过大而难以进入肿瘤内部的缺点。另外，采用局部给药的方式提高局部血
128、液循环中抗体药物的浓度，也可以加强抗体对肿瘤的的方式提高局部血液循环中抗体药物的浓度，也可以加强抗体对肿瘤的穿透性穿透性。 4.4.抗体药物临床应用方案的选择抗体药物临床应用方案的选择 早期抗体药物的临床适应证多选择晚期的大体积肿瘤的病人，但经早期抗体药物的临床适应证多选择晚期的大体积肿瘤的病人，但经过多年的临床研究发现，抗体药物的临床应用方案的选择必须结合抗体过多年的临床研究发现，抗体药物的临床应用方案的选择必须结合抗体药物本身的药物本身的特性特性做出选择。根据每种抗体药物的作用机制等特性综合考做出选择。根据每种抗体药物的作用机制等特性综合考虑，小心地选择抗体药物的临床应用方案包括联合应用方案，将有可能虑，小心地选择抗体药物的临床应用方案包括联合应用方案，将有可能明显地提高抗体药物治疗肿瘤的效果。明显地提高抗体药物治疗肿瘤的效果。治疗肿瘤的抗体药物1主要参考书主要参考书甄永苏甄永苏, ,邵荣光邵荣光. .抗体工程药物抗体工程药物. .北京北京: :化学工化学工业出版社业出版社,2002,2002治疗肿瘤的抗体药物1
