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1、天然药物天然药物(yow)化化学学 Chemistry of Natural Products 教师：教师：蔡由生（药化教研室）蔡由生（药化教研室）电话电话(dinhu)：15623752985；QQ：53864280邮箱：邮箱：第一页，共四十四页。 1806年 1990年 1928年到1990年，全世界推出的药物(yow)小分子新化学实体中 80%可追溯到天然产物 虽然然1990后，随着后，随着SMC，CC，HTS等的等的发展，天然展，天然产物在新物在新药(xn yo)中占的比例急中占的比例急剧下降。下降。Vederas J. C. Science 2009, 325, 160165天然药物
2、研究天然药物研究(ynji)(ynji)对于新药研发的重要性对于新药研发的重要性第二页，共四十四页。Newman D. J. J. Nat. Prod., 2012, 75, 311335疫苗疫苗(ymio)4%生化生化(shn hu)药物药物14%全合成全合成(hchng)30%天然产物天然产物5%天然产物天然产物结构修饰物结构修饰物23%天然产物天然产物模拟合成模拟合成10%基于天然产物基于天然产物药效团全合成药效团全合成4%基于天然产基于天然产物模拟物药物模拟物药效团全合成效团全合成10%19812010年间全世界推出的年间全世界推出的 1355个药物小分子新化学实体中，有个药物小分子新
3、化学实体中，有64% 可追可追溯到天然产物；溯到天然产物；因此，从天然资源中寻找有显著生物活性的天然产物是发现新药先导化合物的重因此，从天然资源中寻找有显著生物活性的天然产物是发现新药先导化合物的重要途径。要途径。第三页，共四十四页。 Chemistry of Natural Products 第一章 绪绪 论论 （Generation）第四页，共四十四页。 本本 章章 内内 容容第一节第一节 概述概述第二节第二节 天然药物化学研究天然药物化学研究(ynji)(ynji)(ynji)(ynji)的作用和意义的作用和意义第三节第三节 天然药物化学的简要发展历程天然药物化学的简要发展历程第四节第四
4、节 天然药物化学成分的主要类型简介天然药物化学成分的主要类型简介第五页，共四十四页。第一节第一节 概述概述(i sh)1.1 天然药物化学研究内容（重点）天然药物化学研究内容（重点） 1. 天然药物化学天然药物化学：是运用现代科学理论和方法：是运用现代科学理论和方法 研究天然药物中化学成分的一门学科。研究天然药物中化学成分的一门学科。 2. 研研究究内内容容：主主要要指指天天然然药药物物的的化化学学成成分分（多多为为有有效效成成分分）的的结结构构特特点点、理理化化(lhu)性性质质、提提取取分分离离方方法法、结结构鉴定、结构改造及生合成途径。构鉴定、结构改造及生合成途径。第六页，共四十四页。人
5、参人参(rnshn)银杏银杏(ynxng)芍药芍药(sho yo)山茱萸山茱萸海藻海藻红树林红树林1.2 1.2 天然药物来源或研究对象天然药物来源或研究对象 天然药物的来源包括：天然药物的来源包括：植物、动物、矿物、微生物等。植物、动物、矿物、微生物等。第七页，共四十四页。海绵(himin)珊瑚(shnh)软体天然药物天然药物(yow)的来源于的来源于动物，研究最多的是海洋动物动物，研究最多的是海洋动物第八页，共四十四页。雄黄雄黄(xinghung)冬虫夏草冬虫夏草(dngchng(dngchngxico)xico)天然药物天然药物(yow)的来源于的来源于矿物和微生物矿物和微生物微生物抗生
6、素主要是由抗生素主要是由微生物微生物（包括（包括细菌细菌、真菌真菌、放线菌放线菌属）产生的具有抗病原体或其它活属）产生的具有抗病原体或其它活性的一类性的一类次级代谢产物次级代谢产物，能干扰其他生活，能干扰其他生活细细胞胞发育功能的发育功能的化学物质化学物质。第九页，共四十四页。1.3 天然药物化学中的相关天然药物化学中的相关(xinggun)术语术语有效成分有效成分: 天然药物中具有一定天然药物中具有一定(ydng)的的生理活性生理活性、能代表天、能代表天然药物然药物临床疗效临床疗效的的单一单一化合物。化合物。无效成分：无效成分：是指与有效成分共存的其他成分，如植物中普遍存是指与有效成分共存的
7、其他成分，如植物中普遍存在的无明显生理活性的化合物。在的无明显生理活性的化合物。 生物活性成分生物活性成分：是经过药效试验或生物活性试验，证明对：是经过药效试验或生物活性试验，证明对机体有一定生理活性的成分。机体有一定生理活性的成分。第十页，共四十四页。注意：注意： 有效成分和无效成分的划分不是绝对的。有效成分和无效成分的划分不是绝对的。 鞣质在多数天然药物中被视为无效成分；鞣质在多数天然药物中被视为无效成分； 但在地榆、五倍子等中药中因具有收敛但在地榆、五倍子等中药中因具有收敛(shulin)、止血和、止血和抗菌消炎等作用则视为有效成分。抗菌消炎等作用则视为有效成分。 多种临床用途的天然药物
8、，其有效成分也有多个。多种临床用途的天然药物，其有效成分也有多个。 如：鸦片中含有：如：鸦片中含有： 吗啡（吗啡（morphine）镇痛）镇痛 罂粟碱（罂粟碱（papaverine）解痉）解痉胃痉挛、支气管炎胃痉挛、支气管炎 可待因（可待因（codeine）止咳）止咳 第十一页，共四十四页。2.1 2.1 阐明中药的药效物质基础阐明中药的药效物质基础2.22.2 建立和完善天然药物的质量评价标准建立和完善天然药物的质量评价标准2.3 2.3 改进天然药物制剂剂型改进天然药物制剂剂型二次开发二次开发2.42.4 创新药物研发创新药物研发(yn f)(yn f)原创性研发原创性研发2.52.5.
9、. 扩大药源扩大药源第二节第二节 研究天然药物的意义研究天然药物的意义(yy)和作用和作用第十二页，共四十四页。2.1 2.1 阐明天然药物阐明天然药物(yow)(yow)的药效物质基础的药效物质基础探索探索天然药物天然药物防治疾病机理防治疾病机理 麻黄麻黄 功效：发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿功效：发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿 物质基础：麻黄碱物质基础：麻黄碱肾上腺素样作用肾上腺素样作用 收缩血管、兴奋中枢收缩血管、兴奋中枢发汗发汗 去甲麻黄碱去甲麻黄碱松弛支气管平滑肌松弛支气管平滑肌平喘平喘 伪麻黄碱伪麻黄碱升压升压(shn y)(shn y)、利尿、利尿消肿消肿第十三页，共四十四页。阐明阐
10、明天然药物天然药物炮制原理炮制原理炮制前后有效成分、有毒成分的变化炮制前后有效成分、有毒成分的变化阐明炮制原理阐明炮制原理 改进炮制工艺改进炮制工艺 制定炮制规范或标准制定炮制规范或标准(biozhn)(biozhn)如：延胡索如：延胡索 醋炒醋炒 增加生物碱溶出增加生物碱溶出增效增效 乌头类乌头类蒸煮蒸煮水解双酯型生物碱水解双酯型生物碱减毒减毒 即：乌头碱即：乌头碱蒸煮蒸煮乌头原碱乌头原碱第十四页，共四十四页。2.2 2.2 建立和完善天然药物的质量评价建立和完善天然药物的质量评价(pngji)(pngji)标标准准中药材、制剂(zhj)中有效成分的质量临床疗效建立科学、灵敏的质控标准 科学
11、质控标准和药效的相关性有效成分科学的质控指标中药中药指纹图谱技术第十五页，共四十四页。2.3 2.3 改进天然改进天然(tinrn)(tinrn)药物制剂剂型药物制剂剂型二次开二次开发发剂型选择剂型选择 有效成分的溶解性、酸碱性、挥发性、稳定性等有效成分的溶解性、酸碱性、挥发性、稳定性等 水溶性好水溶性好注射液注射液 双黄连双黄连/ /参脉参脉 颗粒剂颗粒剂 板蓝根板蓝根 难溶于水难溶于水片、胶囊、滴丸等片、胶囊、滴丸等制剂工艺优化制剂工艺优化有效成分的理化性质有效成分的理化性质制剂稳定性制剂稳定性有效成分的理化性质有效成分的理化性质合适合适PHPH、适当、适当(shdng)(shdng)包装
12、包装第十六页，共四十四页。2.42.4 创新创新(chungxn)(chungxn)药物研发药物研发原创性研发原创性研发创新药物研发的必要性创新药物研发的必要性入世后化学药品受到专利保护，仿制须向创新转轨入世后化学药品受到专利保护，仿制须向创新转轨新的药品注册法，单纯改变剂型已不能按新药申报新的药品注册法，单纯改变剂型已不能按新药申报创新药物研究的关键切入点创新药物研究的关键切入点：先导化合物的发现：先导化合物的发现从天然药物中发现先导物、创制新药从天然药物中发现先导物、创制新药世界公认的有效途径世界公认的有效途径 从中药中发现先导物的优势从中药中发现先导物的优势数千年临床实践数千年临床实践疗
13、效确切疗效确切丰富丰富(fngf)(fngf)的资源的资源结构、活性的多样性结构、活性的多样性 第十七页，共四十四页。2.5 2.5 扩大扩大(kud)(kud)药源药源植物化学分类学原理：植物化学分类学原理： 亲缘关系近的植物含有相同或相似的化学成分亲缘关系近的植物含有相同或相似的化学成分 黄连素：黄连黄连素：黄连小檗科、防己小檗科、防己(fn j)(fn j)科、芸香科植物科、芸香科植物第十八页，共四十四页。第三节第三节 简要简要(jinyo)发展历程及趋势发展历程及趋势3.1 3.1 大体大体(dt)(dt)分为以下分为以下3 3个阶段：个阶段： 原始和萌芽阶段（原始和萌芽阶段（1818
14、世纪末）世纪末） 学科真正形成阶段（学科真正形成阶段（1919世纪）世纪） 学科迅速发展时期（学科迅速发展时期（2020世纪世纪） 第十九页，共四十四页。文明的进步文明的进步对疾病、天然药物的认识趋于客观对疾病、天然药物的认识趋于客观(kgun)(kgun) 15751575年，年，医学入门医学入门，没食子酸抗菌，没食子酸抗菌, , 抗病毒抗病毒, , 抗肿瘤抗肿瘤 17111711年，年， 清，洪遵，清，洪遵，集验方集验方，樟脑，樟脑 1769-17861769-1786，舍勒，酒石酸（，舍勒，酒石酸（食品中添加的抗氧化剂可使食物 具有酸味 ） 苯甲酸、乳酸、苹果酸、没食子酸苯甲酸、乳酸、苹
15、果酸、没食子酸 原始原始(yunsh)(yunsh)和萌芽阶段（和萌芽阶段（1818世纪末）世纪末） 第二十页，共四十四页。 学科真正形成阶段学科真正形成阶段(jidun)（19世纪）世纪）特点一：以化学成分的发现和分离为主特点一：以化学成分的发现和分离为主 1806，阿片，阿片吗啡（吗啡（morphine） 1820，金鸡纳树皮，金鸡纳树皮奎宁奎宁 (quinine) 1828, 烟草烟草烟碱烟碱(yn jin)（nicotine） 1885， 麻黄麻黄麻黄碱（麻黄碱（ephedrine） 吐根碱、士的宁、小檗碱，阿托品、可卡因等吐根碱、士的宁、小檗碱，阿托品、可卡因等第二十一页，共四十四页
16、。特点二：结构鉴定以化学方法特点二：结构鉴定以化学方法(fngf)(fngf)为主为主 氧化、还原等降解反应氧化、还原等降解反应推导结构推导结构 碎片合成、全合成碎片合成、全合成证明结构证明结构1803年，年，从鸦片中分离得到纯品从鸦片中分离得到纯品 1881年，年，从吗啡的锌粉从吗啡的锌粉(xn fn)蒸馏中分离出菲蒸馏中分离出菲 1925年，年，提出吗啡提出吗啡(ma fi)分子的结构式分子的结构式1952-1956年，年，Gates 完成吗啡的全合成，最终确定吗完成吗啡的全合成，最终确定吗啡的分子结构啡的分子结构第二十二页，共四十四页。特点三：生源合成途径特点三：生源合成途径(tjng)
17、(tjng)、本质的揭示、本质的揭示 生源前体的识别：生源前体的识别：萜类萜类 异戊二烯异戊二烯生物碱生物碱 氨基酸途径氨基酸途径 第二十三页，共四十四页。 学科学科(xuk)(xuk)迅速发展时期（迅速发展时期（2020世纪世纪） 特点一：色谱技术用于天然化合物的分离和纯化特点一：色谱技术用于天然化合物的分离和纯化 1906，碳酸钙为吸附剂，石油醚为洗脱剂；，碳酸钙为吸附剂，石油醚为洗脱剂； 1931，氧化铝、碳酸钙为吸附剂，氧化铝、碳酸钙为吸附剂， 1940，提出了液液色谱法，如逆流分配，提出了液液色谱法，如逆流分配 1952，提出气液色谱理论，提出气液色谱理论 20世纪世纪(shj)60
18、年代，高效液相色谱出现年代，高效液相色谱出现天然天然(tinrn)(tinrn)(tinrn)(tinrn)化合物的分离向高效、快速、微量发化合物的分离向高效、快速、微量发展展第二十四页，共四十四页。第二十五页，共四十四页。特点二特点二: 波谱技术用于天然化合物的结构波谱技术用于天然化合物的结构(jigu)鉴定鉴定 UV：表征分子中的共轭体系表征分子中的共轭体系 IR： 1944，Pekin-Elmer公司，第一台红外光谱仪公司，第一台红外光谱仪 MS： 20世纪，质谱仪世纪，质谱仪 EI、CI，FAB，ESI，ESI-TOF NMR：1953，30 MHZ的连续波核磁共振仪的连续波核磁共振仪
19、 70年代，脉冲傅立叶变换核磁共振仪年代，脉冲傅立叶变换核磁共振仪 1D NMR2D NMR 3060100300 MHz 400500600800900 MHz第二十六页，共四十四页。沙海葵毒素沙海葵毒素西加毒素西加毒素第二十七页，共四十四页。特点特点(tdin)三：研究深度、广度、速度发生了革命性的变化三：研究深度、广度、速度发生了革命性的变化 深度、广度：机体内源活性物质，微量、水溶性、大分子 速度：吗啡1806-1956 （150 年） 利血平1952-1956 （4 年） 生物碱： 1952前100年，95 个； 1952-1962，1107 个； 1962-1972，3443 个
20、； 现在每年1000个的速度增加。第二十八页，共四十四页。2.2 2.2 我国天然药物研究发展我国天然药物研究发展(fzhn)(fzhn)现状现状 天天然然产产物物化化学学先先驱驱赵赵承承嘏嘏，早早在在上上世世纪纪3030年年即即对对麻麻黄黄、延胡索等常用中药有效成分进行了研究。延胡索等常用中药有效成分进行了研究。 新新中中国国建建立立(jinl)(jinl)后后至至今今，我我国国在在对对天天然然药药物物及及中中药复方研究方面取得了很大成就。药复方研究方面取得了很大成就。 如如：心心血血管管药药物物川川芎芎嗪嗪自自中中药药川川芎芎嗪嗪中中得得到到，现现已已人工合成供制剂及临床；人工合成供制剂及
21、临床； 举举世世瞩瞩目目的的抗抗疟疟疾疾新新药药青青蒿蒿素素，被被公公认认为为从从中中药药中中发发掘出的新化学实体药物。掘出的新化学实体药物。第二十九页，共四十四页。2.3 2.3 天然天然(tinrn)(tinrn)药物研究趋势药物研究趋势疾病谱、医疗模式、药物结构的改变 传染、感染性疾病(jbng) 身心疾病(jbng)、现代病 治疗 预防、保健、治疗、康复 化药 化药、天然药 国际市场对天然药物的需求日益增大 2010年全球植物药销售额，500亿美元 天然药物销售额年增长幅度，欧共体，30% 美国， 20% 日本， 15% 第三十页，共四十四页。4.4.天然药物化学成分的主要类型天然药物
22、化学成分的主要类型(lixng)(lixng)简介简介按组成按组成(z chn)元素、骨架母核划分：元素、骨架母核划分：生物碱生物碱糖和苷糖和苷醌类醌类苯丙素苯丙素黄酮黄酮萜类萜类甾体类化合物甾体类化合物有机酸有机酸鞣质鞣质氨基酸、蛋白质和酶氨基酸、蛋白质和酶第三十一页，共四十四页。 是一类是一类(y li)(y li)存在于生物体存在于生物体内含内含N N的具有显著生理活性的具有显著生理活性的有机化合物，有的有机化合物，有碱性碱性，可与酸结合成盐。，可与酸结合成盐。 游离生物碱难溶于水，成盐后可溶于水。游离生物碱难溶于水，成盐后可溶于水。 生物碱是中药中最重要的有效成分之一。生物碱是中药中最
23、重要的有效成分之一。 1.1. 生物碱类生物碱类( (Alkloids)Alkloids)第三十二页，共四十四页。(1) (1) 糖糖：植植物物光光合合作作用用的的主主要要产产物物，占占植植物物体体50%80%,是是植植物物细细胞胞和和组组织织的的重重要要营营养养物物质质和和支支持持物物质质，也也是是人人体体的的重重要营养成分。要营养成分。 糖分类：糖分类：单糖单糖(dn tn)(dn tn)，低聚糖，多糖，低聚糖，多糖单糖：单糖：化学化学(huxu)(huxu)通式为通式为Cn(H2O)n的不能水解的糖。的不能水解的糖。2. 2. 糖和苷糖和苷低聚糖低聚糖：水解后可以得到水解后可以得到2 2
24、9 9个单糖的糖。个单糖的糖。多糖：多糖：由由1010个以上单糖分子个以上单糖分子(fnz)(fnz)脱水缩合而成的高聚物。脱水缩合而成的高聚物。 第三十三页，共四十四页。（2 2）苷）苷：糖：糖+ +苷元苷元 黄酮苷黄酮苷 酸性酸性(sun xn)(sun xn) 香豆素苷香豆素苷 蒽醌苷蒽醌苷第三十四页，共四十四页。 三萜皂苷三萜皂苷 皂苷皂苷 （中性中性(zhngxng)(zhngxng)） 甾体皂苷甾体皂苷 强心苷强心苷 第三十五页，共四十四页。3. 醌类化合物醌类化合物 结构结构(jigu)(jigu)中含有不饱和环二酮的一类化合物，如中含有不饱和环二酮的一类化合物，如苯醌、蒽醌、萘
25、醌等。苯醌、蒽醌、萘醌等。第三十六页，共四十四页。4. 苯丙素类化合物苯丙素类化合物 是以苯丙基为基本是以苯丙基为基本(jbn)(jbn)骨架单位的一类化合物，如骨架单位的一类化合物，如苯丙酸、香豆素、木脂素等。苯丙酸、香豆素、木脂素等。第三十七页，共四十四页。5. 黄酮类化合物黄酮类化合物 是指两个苯环通过中间是指两个苯环通过中间(zhngjin)(zhngjin)三碳链连接而成的三碳链连接而成的一类化合物。一类化合物。第三十八页，共四十四页。6. 萜类和萜类和挥发油挥发油 可随水蒸气蒸馏可随水蒸气蒸馏(zhngli)(zhngli)的易挥发性低沸点的油状液的易挥发性低沸点的油状液体，多有香
26、气，难溶于水，易溶于有机溶剂和油脂中。体，多有香气，难溶于水，易溶于有机溶剂和油脂中。 挥发油有驱风祛痰、强心、健胃、抗菌消炎等作用。挥发油有驱风祛痰、强心、健胃、抗菌消炎等作用。第三十九页，共四十四页。7. 甾体化合物甾体化合物 是指结构中具有环戊烷骈多氢菲母核的一类是指结构中具有环戊烷骈多氢菲母核的一类(y li)(y li)化化合物，根据合物，根据1717位侧链不同，可分为甾体皂苷、强心苷等。位侧链不同，可分为甾体皂苷、强心苷等。第四十页，共四十四页。8. 8. 有机酸有机酸：含含COOH,多以盐的形式存在。多以盐的形式存在。9. 9. 树树脂脂：为为组组成成复复杂杂的的混混合合(hnh
27、)(hnh)物物，多多与与挥挥发发油油、树树胶胶、有机酸混合有机酸混合(hnh)(hnh)。如：安息香、乳香等。如：安息香、乳香等。10. 10. 其它其它(qt)(qt)成分成分：（：（1 1）氨基酸、蛋白质、酶。氨基酸、蛋白质、酶。第四十一页，共四十四页。 (2) (2) 鞣质：多酚类化合物。鞣质：多酚类化合物。 鞣质可溶于水、乙醇、丙酮、乙酸乙酯，通常鞣质可溶于水、乙醇、丙酮、乙酸乙酯，通常(tngchng)(tngchng)不溶于不溶于氯仿、苯、无水乙醇、石油醚。氯仿、苯、无水乙醇、石油醚。 能与蛋白质、重金属盐及生物碱产生难溶性沉淀物质。鞣能与蛋白质、重金属盐及生物碱产生难溶性沉淀物
28、质。鞣质有抗病毒、抗菌、消炎、收敛、止泻、止血等作用。质有抗病毒、抗菌、消炎、收敛、止泻、止血等作用。 (3) (3) 色色素素(s (s s)s)类类：叶叶绿绿素素、叶叶黄黄素素、胡胡萝萝卜卜素素及及花花色色素素(s (s s)s)等等。第四十二页，共四十四页。思考题思考题1.1.天然药物化学天然药物化学(huxu)(huxu)化学化学(huxu)(huxu)的定义。的定义。2.2.有效成分的含义。有效成分的含义。3.3.常用于天然药物结构鉴定的波谱技术有哪些？常用于天然药物结构鉴定的波谱技术有哪些？4.4.从天然药物中提取的第一个有效成分是什么？从天然药物中提取的第一个有效成分是什么？5.
29、5.我国天然药物化学领域开发的具有抗疟创新药是什么？从我国天然药物化学领域开发的具有抗疟创新药是什么？从什么植物中分离得到的？什么植物中分离得到的？第四十三页，共四十四页。内容(nirng)总结天然药物化学。19812010年间全世界推出的 1355个药物小分子新化学实体中，有64% 可追溯到天然产物。因此，从天然资源中寻找有显著生物活性的天然产物是发现新药先导化合物的重要途径。生物活性成分：是经过药效试验或生物活性试验，证明对机体有一定生理(shngl)活性的成分。举世瞩目的抗疟疾新药青蒿素，被公认为从中药中发掘出的新化学实体药物。游离生物碱难溶于水，成盐后可溶于水。（2）苷：糖+苷元。天然药物化学化学的定义第四十四页，共四十四页。
