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1、 细胞细胞(xbo)(xbo)(xbo)(xbo)介导的免疫介导的免疫 第一页，共五十二页。细胞介导的免疫T T细胞介导的免疫细胞介导的免疫(miny)(miny)的概念的概念 T T细胞介导的免疫是由于细胞介导的免疫是由于T T细胞的直接作细胞的直接作用，并能通过用，并能通过(tnggu)(tnggu)细胞传递，以别于受抗细胞传递，以别于受抗体介导并能通过体介导并能通过(tnggu)(tnggu)抗体传递的体液免疫。抗体传递的体液免疫。免疫应答免疫应答非特异性免疫应答非特异性免疫应答特异性免疫应答特异性免疫应答体液介导的免疫应答体液介导的免疫应答B细胞介导细胞介导细胞介导细胞介导免疫应答免疫
2、应答T细胞介导细胞介导第二页，共五十二页。细胞介导的免疫T T细胞介导的免疫细胞介导的免疫(miny)(miny)的基本过程的基本过程1.1.T T细胞细胞(xbo)(xbo)识别抗原阶段识别抗原阶段2.2.T T细胞活化、增殖和分化阶段细胞活化、增殖和分化阶段3.3.效应效应T T细胞的产生及效应阶段细胞的产生及效应阶段第三页，共五十二页。细胞介导的免疫第四页，共五十二页。细胞介导的免疫一一.T.T细胞细胞(xbo)(xbo)对抗原的对抗原的识别识别基本概念：基本概念：1.1.抗原识别抗原识别：是：是T T细胞膜表面的细胞膜表面的TCR-CD3TCR-CD3复合物与复合物与APCAPC表面的
3、表面的MHC-MHC-抗原肽复合物的特异结合。抗原肽复合物的特异结合。2.MHC2.MHC限制性限制性：TCRTCR在识别抗原肽的过程中，要同时在识别抗原肽的过程中，要同时(tngsh)(tngsh)识别与抗原肽形成复合物的识别与抗原肽形成复合物的MHCMHC分子。分子。第五页，共五十二页。细胞介导的免疫3. APC3. APC：指那些能表达：指那些能表达MHCMHC分子分子(fnz)(fnz)、并能将抗原加工呈、并能将抗原加工呈递给免疫应答细胞的细胞。递给免疫应答细胞的细胞。主要有：单核细胞、巨噬细胞、主要有：单核细胞、巨噬细胞、B B淋巴细胞、树突细胞、淋巴细胞、树突细胞、内皮细胞等。内皮
4、细胞等。树突状细胞树突状细胞(xbo)(xbo)巨噬细胞巨噬细胞B B细胞细胞(xbo)(xbo)第六页，共五十二页。细胞介导的免疫4.4. ThTh细胞（细胞（T T辅助细胞）辅助细胞） Th Th细胞表达细胞表达CD4CD4分子（分子（ MHC MHC的配体），限定的配体），限定ThTh与机体中与机体中表达表达MHCMHC类分子的那些细胞相互作用，作用于来自胞类分子的那些细胞相互作用，作用于来自胞外微生物（外源性抗原）。外微生物（外源性抗原）。 MHC 4=8MHC 4=8 Th Th细胞的两种类型：细胞的两种类型： Th1 Th1细胞细胞：参与介导炎症反应，产生有助于补充巨噬细：参与介导
5、炎症反应，产生有助于补充巨噬细胞到受感染部位的细胞因子。胞到受感染部位的细胞因子。Th2Th2细胞细胞：参与诱导体液免疫，诱导：参与诱导体液免疫，诱导B B细胞产生细胞产生IgIg，转换，转换(zhunhun)(zhunhun)产生同型产生同型IgIg，并诱导，并诱导IgIg亲和力成熟。亲和力成熟。第七页，共五十二页。细胞介导的免疫5.Tc5.Tc细胞（细胞毒性细胞（细胞毒性T T细胞）细胞） CTL CTL表面表达表面表达CD8CD8分子，以与分子，以与MHCMHC类分子相互作用类分子相互作用(zuyng)(zuyng)，作用，作用(zuyng)(zuyng)于来自胞内微生物，通常为病毒的肽
6、（内于来自胞内微生物，通常为病毒的肽（内源性抗原）。源性抗原）。 MHC 8=8MHC 8=8TcTc的增殖的增殖(zngzh)(zngzh)分化分化TcTc的细胞的细胞(xbo)(xbo)内储存内储存的颗粒的颗粒TcTc对癌细胞的攻击对癌细胞的攻击第八页，共五十二页。细胞介导的免疫 APC APC向向T T细胞细胞提呈抗原提呈抗原的过程：的过程： 外源性抗原外源性抗原 被被APCAPC摄取，加工和处理，以摄取，加工和处理，以MHC-MHC-分子分子- -抗原肽复合抗原肽复合物的形式表达于物的形式表达于APCAPC表面，再将抗原有效地提呈给表面，再将抗原有效地提呈给CD4+ThCD4+Th细胞
7、识别。细胞识别。 内源性抗原内源性抗原 病毒感染细胞所合成的病毒蛋白病毒感染细胞所合成的病毒蛋白(dnbi)(dnbi)和肿瘤所合成和肿瘤所合成的肿瘤抗原。主要被宿主加工处理及提呈，以抗原肽的肿瘤抗原。主要被宿主加工处理及提呈，以抗原肽-MHC-MHC类分子复合物的形式表达于细胞表面，供特异类分子复合物的形式表达于细胞表面，供特异性性CD8+TCD8+T细胞识别。细胞识别。第九页，共五十二页。细胞介导的免疫第十页，共五十二页。细胞介导的免疫内源性抗原的呈递内源性抗原的呈递(chngd)(chngd)过程过程第十一页，共五十二页。细胞介导的免疫外源性抗原呈递过程外源性抗原呈递过程(guchng)
8、第十二页，共五十二页。细胞介导的免疫T T细胞细胞(xbo)(xbo)与与APCAPC的的非特异性结合非特异性结合: : 初始初始T T细胞在体内循环，可与细胞在体内循环，可与APCAPC随机粘附结合，本质是随机粘附结合，本质是T T细胞上的粘附分子细胞上的粘附分子LFA-1,CD2LFA-1,CD2与与APCAPC上的配体上的配体ICAM-1ICAM-1，LFA-LFA-3 3的结合，但是短暂和可逆的。未能识别相应特异性抗原的的结合，但是短暂和可逆的。未能识别相应特异性抗原的T T细胞随即与细胞随即与APCAPC分离，再次进入淋巴循环。分离，再次进入淋巴循环。第十三页，共五十二页。细胞介导的
9、免疫T T细胞与细胞与APCAPC的的特异性结合特异性结合: :1.T1.T细胞膜表面的细胞膜表面的TCR-CD3TCR-CD3复合物与复合物与APCAPC表面的表面的MHC-MHC-抗原肽特异抗原肽特异性结合。性结合。2.LFA-12.LFA-1分子分子(fnz)(fnz)构象改变，与构象改变，与ICAM-1ICAM-1的亲和力加强（粘附的亲和力加强（粘附可持续数天）。可持续数天）。3.CD4+,CD8+3.CD4+,CD8+分子分别与分子分别与MHC MHC 及及MHC MHC 发生识别与结合。增发生识别与结合。增强了强了TCRTCR与与MHCMHC抗原肽的亲和力。抗原肽的亲和力。第十四页
10、，共五十二页。细胞介导的免疫第十五页，共五十二页。细胞介导的免疫4.4.协同刺激分子协同刺激分子(fnz)(fnz)维持及加强了维持及加强了T T细胞与细胞与APCAPC之间的之间的结合。以结合。以CD28B7CD28B7最为重要。最为重要。第十六页，共五十二页。细胞介导的免疫T T细胞突触或免疫突触细胞突触或免疫突触: : 指指T T细胞与细胞与APCAPC识别识别(shbi)(shbi)结合过程中，两种细胞的多结合过程中，两种细胞的多种跨膜分子聚集在一定的部位，靠拢成簇，所形成的细胞种跨膜分子聚集在一定的部位，靠拢成簇，所形成的细胞间相互结合的部位。间相互结合的部位。免疫突触的免疫突触的中
11、心中心是：是：TCR-CD8/CD4-CD28TCR-CD8/CD4-CD28 抗原肽抗原肽-MHC /-B7-MHC /-B7 周围环布着大量其他粘附分子，如周围环布着大量其他粘附分子，如LFA1/ITCM-LFA1/ITCM-1,CD2/CD481,CD2/CD48等等第十七页，共五十二页。细胞介导的免疫免疫免疫(miny)(miny)突触示意图突触示意图第十八页，共五十二页。细胞介导的免疫二二.T.T细胞细胞(xbo)(xbo)活化活化的过程的过程T T 细胞活化涉及的分子细胞活化涉及的分子（活化的（活化的信号信号要求，发生要求，发生(fshng)(fshng)在细胞表面）在细胞表面）T
12、 T细胞活化信号的细胞活化信号的转导转导途径途径（活化信号在（活化信号在T T细胞内的传播）细胞内的传播）被被T T细胞活化信号影响的细胞活化信号影响的靶基因靶基因特异性特异性T T细胞的克隆性细胞的克隆性增殖与分化增殖与分化第十九页，共五十二页。细胞介导的免疫T T细胞活化涉及的细胞活化涉及的分子分子 T T细胞活化需要细胞活化需要两个两个(lin )(lin )信号和细胞因子信号和细胞因子的作用的作用 1.T 1.T细胞活化的细胞活化的第一信号第一信号： TCR-CD3 TCR-CD3 CD4/CD8 CD4/CD8 MHC- MHC-抗原肽复合物抗原肽复合物 注：注：ITAM-ITAM-
13、免疫络氨酸激免疫络氨酸激 活基序活基序第二十页，共五十二页。细胞介导的免疫2.T2.T细胞细胞(xbo)(xbo)活化的活化的第二信号：第二信号：涉及涉及APCAPC及及T T细胞上的多对免疫分子细胞上的多对免疫分子T T细胞在接受第一信号细胞在接受第一信号的刺激后，若缺乏第二的刺激后，若缺乏第二信号的作用，非但不被信号的作用，非但不被激活，反而会导致细胞激活，反而会导致细胞凋亡，呈现无能状态。凋亡，呈现无能状态。第二十一页，共五十二页。细胞介导的免疫只有只有(zhyu)(zhyu)协同刺激协同刺激信号信号只有只有(zhyu)(zhyu)特异性信特异性信号号第二十二页，共五十二页。细胞介导的免
14、疫CD28/B7CD28/B7是重要是重要(zhngyo)(zhngyo)的共刺激分子，主要是促的共刺激分子，主要是促进进IL-2IL-2的合成的合成第二十三页，共五十二页。细胞介导的免疫 细胞因子细胞因子促进促进(cjn)(cjn)T T细胞充分活化：细胞充分活化： 细胞因子来源：细胞因子来源：APC,TAPC,T细胞细胞 细胞因子种类：细胞因子种类：IL-1IL-1，IL-2IL-2，IL-6IL-6，IL-12 IL-12 等。等。第二十四页，共五十二页。细胞介导的免疫 T T细胞活化的细胞活化的信号转导信号转导途径：途径： 不同不同TCRTCR识别不同的抗原，但活化信号在细胞内的转识别
15、不同的抗原，但活化信号在细胞内的转导过程是相似的，最终都导致控制细胞应答的基因活导过程是相似的，最终都导致控制细胞应答的基因活化及表达。化及表达。TCRTCR胞内部分较短，要借助胞内部分较短，要借助CD3CD3，CD4/8CD4/8，CD28CD28等分子将刺激等分子将刺激(cj)(cj)信号传到细胞内部，致转录因信号传到细胞内部，致转录因子活化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为子活化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为信号转导。信号转导。第二十五页，共五十二页。细胞介导的免疫第二十六页，共五十二页。细胞介导的免疫第二十七页，共五十二页。细胞介导的免疫T T细胞活化信号涉及细胞活化信
16、号涉及(shj)(shj)的的靶基因靶基因靶基因：细胞因子基因，细胞因子受体基因，粘靶基因：细胞因子基因，细胞因子受体基因，粘附附(zhn f(zhn f) )因子，因子，MHCMHC分子等分子等。第二十八页，共五十二页。细胞介导的免疫三三. .抗原特异性抗原特异性T T细胞细胞(xbo)(xbo)克隆性克隆性增殖和分增殖和分化化 被特异性抗原活化的被特异性抗原活化的T T细胞株进入有丝分裂而大量增细胞株进入有丝分裂而大量增殖，并进一步分化成为效应细胞，到达特异性抗原聚集殖，并进一步分化成为效应细胞，到达特异性抗原聚集(jj)(jj)部位，发挥效应作用。部位，发挥效应作用。 1 . 1 .多种
17、多种细胞因子细胞因子参与参与T T细胞的增殖与分化，如：细胞的增殖与分化，如：IL-2 , IL-2 , IL-4 , IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18IL-4 , IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18。第二十九页，共五十二页。细胞介导的免疫2.2.IL-2IL-2是促进活化后是促进活化后T T细胞细胞(xbo)(xbo)增殖的重要增殖的重要的细胞的细胞(xbo)(xbo)因子：因子：IL-2RIL-2R表达：表达：静止静止T T细胞：中等亲和力受体，细胞：中等亲和力受体，活化活化T T细胞：高亲和力受体，细胞：高亲和力受体，IL-2IL
18、-2选择性地促进经抗原活化的选择性地促进经抗原活化的T T细胞增殖细胞增殖第三十页，共五十二页。细胞介导的免疫 CD4+T CD4+T细胞细胞(xbo)(xbo)（ThTh）的增殖分化的增殖分化第三十一页，共五十二页。细胞介导的免疫 CD8+TCD8+T细胞细胞(Tc)(Tc)的增殖的增殖(zngzh)(zngzh)分化：分化：（1 1）ThTh细胞依赖性细胞依赖性：常见于低表达：常见于低表达/ /不表达协同刺激分不表达协同刺激分子的靶细胞子的靶细胞 ，APCAPC及及CD4+CD4+（ Th1 Th1）协助其增殖为）协助其增殖为CTLCTL。（2 2） ThTh细胞非依赖性细胞非依赖性：高表
19、达协同刺激分子的病毒感染：高表达协同刺激分子的病毒感染的靶细胞，无需的靶细胞，无需APCAPC，CD4+CD4+协助即增殖分化为协助即增殖分化为CTLCTL第三十二页，共五十二页。细胞介导的免疫第三十三页，共五十二页。细胞介导的免疫四四. .效应效应T T细胞细胞(xbo)(xbo)的的应答效应应答效应第三十四页，共五十二页。细胞介导的免疫 Th1Th1细胞细胞(xbo)(xbo)的效应的效应 1. 1.通过分泌多种细胞因子活化及作用在通过分泌多种细胞因子活化及作用在巨噬细胞巨噬细胞，使，使之具有强的抗胞内感染的功能。之具有强的抗胞内感染的功能。第三十五页，共五十二页。细胞介导的免疫2. Th
20、12. Th1细胞对细胞对淋巴细胞淋巴细胞的作用：的作用： 分泌产生分泌产生IL-2IL-2，促，促Th1Th1，CTLCTL等细胞增殖。还可促等细胞增殖。还可促B B细胞产细胞产生具有生具有(jyu)(jyu)强调理作用的抗体强调理作用的抗体IgG2a,IgG2a,增强巨噬细胞对病增强巨噬细胞对病原体的吞噬。原体的吞噬。3. Th13. Th1对对中性粒细胞中性粒细胞的作用：的作用：产生的产生的TNF-aTNF-a可活化中性粒细胞。可活化中性粒细胞。第三十六页，共五十二页。细胞介导的免疫Th1Th1细胞细胞(xbo)(xbo)参与介导炎症反应参与介导炎症反应第三十七页，共五十二页。细胞介导的
21、免疫 Th2Th2细胞细胞的效应的效应 1.1.辅助辅助体液体液(ty)(ty)免疫免疫应答：应答：IL-4/5/10/13IL-4/5/10/13，使，使B B细胞活细胞活化。化。 2. 2.参与参与超敏反应性炎症超敏反应性炎症：IL-4/5IL-4/5等可激活肥大细胞，嗜等可激活肥大细胞，嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞。第三十八页，共五十二页。细胞介导的免疫Th2Th2细胞参与诱导细胞参与诱导(yudo)(yudo)体液免疫体液免疫第三十九页，共五十二页。细胞介导的免疫 CTL CTL细胞细胞的效应的效应(xioyng)(xioyng)： 可识别可识别MHC-MHC-提
22、呈的抗原，特异地杀伤胞内感染的靶细提呈的抗原，特异地杀伤胞内感染的靶细胞和肿瘤细胞胞和肿瘤细胞-细胞毒效应细胞毒效应。 1. 1.效靶细胞效靶细胞结合结合： 已活化、增殖的已活化、增殖的CTLCTL高表达粘附分子，高表达粘附分子，TCRTCR复合物，可与复合物，可与表达表达MHC-MHC-抗原肽及粘附分子配体的靶细胞识别并结抗原肽及粘附分子配体的靶细胞识别并结合。合。第四十页，共五十二页。细胞介导的免疫2.CTL2.CTL的的极化极化 在在CTLCTL与靶细胞结合的部位，与靶细胞结合的部位，TCRTCR复合体向中心聚集，引复合体向中心聚集，引发细胞骨架重排，胞浆颗粒向结合部位集中，从而保证发细
23、胞骨架重排，胞浆颗粒向结合部位集中，从而保证CTLCTL分泌的非特异性分子作用于所接触的靶细胞，而不影响邻分泌的非特异性分子作用于所接触的靶细胞，而不影响邻近近(ln jn)(ln jn)的正常细胞。的正常细胞。第四十一页，共五十二页。细胞介导的免疫致死性攻击（致死性攻击（杀伤机制杀伤机制）：CTLCTL通过两条途径杀伤靶细胞通过两条途径杀伤靶细胞1 1，穿孔素，穿孔素/ /颗粒酶途径颗粒酶途径 穿孔素穿孔素生物学效应类似于补体的攻膜单位，插入细胞膜，形成生物学效应类似于补体的攻膜单位，插入细胞膜，形成穿膜孔径。穿膜孔径。 颗粒酶颗粒酶通过孔道进入细胞通过孔道进入细胞(xbo)(xbo)，激活
24、细胞，激活细胞(xbo)(xbo)凋亡酶系统，凋亡酶系统，介导细胞介导细胞(xbo)(xbo)凋亡。凋亡。第四十二页，共五十二页。细胞介导的免疫2 2、 Fas/ FasL Fas/ FasL途径途径 多数细胞可以表达膜多数细胞可以表达膜FasFas分子分子，但只有少数具有杀伤作，但只有少数具有杀伤作用的细胞表面表达用的细胞表面表达FasLFasL。效应。效应CTLCTL表达膜表达膜FasL,FasL,并分泌并分泌TNF /,TNF /,它们与靶细胞表面的它们与靶细胞表面的FasFas，TNFTNF受体结合可受体结合可激活靶细胞内激活靶细胞内CaspaseCaspase转导途径，诱导细胞凋亡转
25、导途径，诱导细胞凋亡(dio (dio wn)wn)。 完成杀伤作用后，效靶细胞解离，完成杀伤作用后，效靶细胞解离，CTLCTL可以再与其可以再与其他靶细胞结合，发挥杀靶作用。他靶细胞结合，发挥杀靶作用。第四十三页，共五十二页。细胞介导的免疫CTLCTL细胞发挥效应的基本细胞发挥效应的基本(jbn)(jbn)过程过程第四十四页，共五十二页。细胞介导的免疫第四十五页，共五十二页。细胞介导的免疫TcTc细胞对靶细胞杀伤细胞对靶细胞杀伤(shshng)(shshng)的的特点特点1 1、具有、具有抗原特异性和抗原特异性和MHCMHC分子限制性分子限制性 MHC MHC表达于所有有核细胞，防御范围广，
26、但在效应期，表达于所有有核细胞，防御范围广，但在效应期，TcTc细胞又只受到自身细胞又只受到自身MHCMHC分子约束，所以不杀伤分子约束，所以不杀伤(shshng)(shshng)异体异体MHCMHC分子介导的靶细胞，只对自身表达分子介导的靶细胞，只对自身表达MHCMHC分子的细胞起作用。分子的细胞起作用。2 2、直接接触直接接触 杀伤过程需要与靶细胞直接接触，不伤害其他无关细胞杀伤过程需要与靶细胞直接接触，不伤害其他无关细胞3 3、反复杀伤反复杀伤 可反复杀伤表达可反复杀伤表达MHCMHC分子及相应特异性抗原的多个分子及相应特异性抗原的多个靶细胞，但不伤害自身。靶细胞，但不伤害自身。第四十六
27、页，共五十二页。细胞介导的免疫抗体依赖细胞抗体依赖细胞(xbo)(xbo)(xbo)(xbo)毒性作用毒性作用ADCCADCC第四十七页，共五十二页。细胞介导的免疫NKNK细胞细胞(xbo)(xbo)与与TcTc细胞细胞(xbo)(xbo)比较比较TcTcNKNKTCR-CD3TCR-CD3+ +- -CD16,CD56CD16,CD56，KIRKIR- -+ +MHCMHC限制限制+ +- -抗原预先刺激抗原预先刺激+ +- -免疫回忆反应免疫回忆反应+ + +第四十八页，共五十二页。细胞介导的免疫记忆记忆(jy)(jy)T T细胞细胞 活化克隆扩增过程中部分活化克隆扩增过程中部分T T细胞
28、分化停滞，成为有细胞分化停滞，成为有记忆能力记忆能力(nngl)(nngl)，寿命长的记忆细胞。在再次遇到同种，寿命长的记忆细胞。在再次遇到同种抗原时，这类细胞可迅速活化，增殖，分化为效应细抗原时，这类细胞可迅速活化，增殖，分化为效应细胞。胞。第四十九页，共五十二页。细胞介导的免疫T T细胞细胞(xbo)(xbo)活化后自身的活化后自身的凋亡凋亡 T T效应细胞在发挥免疫应答后，发生自身凋亡而被清除。效应细胞在发挥免疫应答后，发生自身凋亡而被清除。 意义：维持细胞克隆意义：维持细胞克隆(k ln)(k ln)间的平衡，控制免疫应间的平衡，控制免疫应答强度，维持自身耐受。答强度，维持自身耐受。第五十页，共五十二页。细胞介导的免疫第五十一页，共五十二页。细胞介导的免疫内容(nirng)总结细胞介导的免疫。3. APC：指那些能表达MHC分子、并能将抗原加工呈递给免疫应答细胞的细胞。4. Th细胞（T辅助细胞）。5.Tc细胞（细胞毒性T细胞）。MHC 8=8。T细胞突触或免疫突触:。可识别MHC-提呈的抗原，特异地杀伤胞内感染的靶细胞和肿瘤细胞-细胞毒效应(xioyng)。NK细胞与Tc细胞比较。T效应(xioyng)细胞在发挥免疫应答后，发生自身凋亡而被清除第五十二页，共五十二页。细胞介导的免疫
