•耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA） 属于葡萄球菌属•葡萄球菌属( Staphylococcus) 细菌是一群广泛分布于自然界、人和动物的皮肤及与外界相通的腔道中的菌体排列成葡萄串状的革兰阳性球菌 •目前已发现的葡萄球菌有32 种, 多数是不致病的腐生菌, 寄生于人体的有16 种•致病性葡萄球菌能引起皮肤、黏膜及多种组织器官的化脓性炎症, 是最常见的化脓性球菌, 在一般人群鼻咽部的带菌率为20%～50% , 医务人员可高达70% 以上, 且多为耐药性菌株, 是医源性感染的主要传染源 •葡萄球菌属细菌中的主要病原菌是能产生血浆凝固酶的金黄色葡萄球菌, 由该菌所致的败血症或脓毒血症仍居这两种疾病的首位, 并且其耐药菌株高达90%以上 分类•(1) 根据色素、生化反应等分类: 分为金黄色葡萄球菌( S . aureus )、表皮葡萄球菌( S . epidermidis) 和腐生葡萄球菌( S . saprophyticus) 3 种•(2) 根据DNA 相关程度分类: 分为32 种•(3) 根据有无血浆凝固酶分类: 分为凝固酶阳性与凝固酶阴性两类。
MRSA 的耐药机制的耐药机制•MRSA 的耐药性来源：•一方面,是由于质粒介导产生的β2内酰胺酶,属获得耐药,来源为DNA 的转导、转化、或其他类型的DNA 插入•另一方面,是由染色体DNA 介导的固有•耐药性,主要是由于mec 基因编码的PBP2a 的耐药性 金葡菌金葡菌青霉素耐青霉素耐药金葡菌药金葡菌青霉素青霉素(1950S)↑耐甲氧西林金耐甲氧西林金黄色葡萄球菌黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （（methicillin-resistant Staphylococcus aureus ，，MRSA））↑甲氧西林甲氧西林(1960S) MRSA流行病史流行病史1961年年 英国发现首例英国发现首例MRSA 美国美国（（182所）所） 1975年年MRSA分离率分离率2.4%，1991年年24.8%，其中尤以，其中尤以500张床以上的教张床以上的教学医院和中心医院为多学医院和中心医院为多 欧洲欧洲1993年年1417家医院家医院ICU分离的分离的MRSA达达60%国内国内在在70年代发现年代发现1978年上海年上海 200株金黄色株金黄色葡葡5%，，1988年年24%，，1996年年72%。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的特性 • 不均一耐药性 • 广谱耐药性 • 生长特殊性 • 固有耐药 • 获得性耐药 1 不均一耐药性 不均一耐药性• MRSA菌落内细菌存在敏感和耐药两个亚群，即一株MRSA中只有一小部分对甲氧西林高度耐药，在50 μg/ml甲氧西林条件下尚能生存，而菌落中大多数细菌对甲氧西林敏感，在使用抗生素后的几小时内大量敏感菌被杀死，但少数耐药菌株却缓慢生长，在数小时反又迅速增殖 2 广谱耐药性 广谱耐药性• MRSA除对甲氧西林耐药外，对其它所有与甲氧西林相同结构的β-内酰胺类和头孢类抗生素均耐药，MRSA还可通过改变抗生素作用靶位，产生修饰酶，降低膜通透性产生大量PABA等不同机制，对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹喏酮类、磺胺类、利福平均产生不同程度的耐药，唯对万古霉素敏感 感染病情严重感染病情严重•MRSA是引起不少深部感染的主要致病菌 肺部感染、脓毒性关节炎、心内膜炎和败血症等• MRSA能引起许多皮肤、皮肤结构与软组织感染如脓疱病，烧伤感染，创伤感染 、 烫伤样皮肤综合征、中毒性休克综合征(TSS) MRSA肺炎的定义•呼吸系统MRSA感染主要有：•社区相关性MRSA肺炎（Community-Associated MRSA Pneumonia）和•医院相关性MRSA肺炎（Hospital-Associated•MRSA Pneumonia），• 包括呼吸机相关性肺炎（Ventilator-Associated Pneumonia，VAP）和医疗护理相关性肺炎（Healthcare-Associated Pneumonia，HCAP）。
•社区相关性社区相关性MRSAMRSA肺炎肺炎（（CA-MRSACA-MRSA肺炎）：肺炎）：又称为社区获得性MRSA肺炎（Community-Acquired MRSA Pneumonia），是指肺炎患者在门诊或入院48 h内分离出MRSA菌株，并且在1年内无住院或与医疗机构接触史，无MRSA感染或定植史，无留置导管和其他经皮医用装置使用史 •耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎诊治与预防专家共识•医院获得性肺炎(hospital-acquired pneunlonia，HAP)，指患者入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院≧48h在医院内发生的肺炎，包括在医院内获得感染而于出院后48h内发病的肺炎 •社区相关性社区相关性MRSAMRSA肺炎肺炎（（CA-MRSACA-MRSA肺炎）：肺炎）：又称为社区获得性MRSA肺炎（Community-Acquired MRSA Pneumonia），是指肺炎患者在门诊或入院48 h内分离出MRSA菌株，并且在1年内无住院或与医疗机构接触史，无MRSA感染或定植史，无留置导管和其他经皮医用装置使用史•耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎诊治与预防专家共识•社区相关性MRSA( community-associated MRSA，CA-MRSA ) 是从门诊、 住院48 小时内的患者中分离到的一种新型MRSA 菌株。
这些患者既往无MRSA感染和定植病史，无留置导管或经皮肤的医疗装置，无手术、血液透析病史，1•年内未曾住入医院、疗养院及养老院•耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识2011 年更新版•更合理？ 有下列情况之一者应提高对有下列情况之一者应提高对CA-MRSA引起引起CAP的警惕的警惕：（1）＜2岁的婴儿，参与身体密切接触体育运动项目（如橄榄球）的运动员，注射毒品者，男性同性恋者，服兵役者，居住在教养院、民居或避难所中的人群；（2）家畜、宠物饲养者及养猪的农户；（3)已知有CA-MRSA寄植或近期有曾去流行区的历史，近期与CA-MRSA感染或寄植者有接触； (4)属于CA-MRSA寄植率增加的相关人群； (5)流感并发或流感后肺炎； (6)以前有反复发生的疖或皮肤脓肿病史或家族史（在过去6个月内发生≥2次）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎诊治与预防专家共识 •CA—MRSA感染的危险因素为：•<2岁儿童、运动员(主要为接触运动)、静脉药瘾者、男同性恋、部队人员、监狱、避难所居住者、兽医、饲养宠物及养猪人员、流感后疾病和(或)重症肺炎、反复发作性皮肤软组织感染、近期CA—MRSA感染或定植、过去1年内应用抗菌药，尤其喹诺酮类或大环内酯类抗菌药物.•英国社区MRSA感染的诊断与处理指南 CA-MRSA感染引起的感染引起的CAP常见以下表现：常见以下表现：（1）好发于健康年轻人，多有流感样前驱症状；（2）可以很快出现严重的呼吸症状，包括咯血、呼吸急促（＞40次/min）、心动过速（＞140次/min）、低血压和高热（体温＞39℃）；（3）表现为迅速进展的肺炎并发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）；（4）白细胞明显升高或减少，C反应蛋白升高（＞200～350 g/L）；（5）某些患者可发生脓毒症休克和呼吸衰竭，甚至需要入住ICU接受通气和循环支持 •医院相关性医院相关性MRSA肺炎肺炎（（HA-MRSA肺炎）：肺炎）：又称为医院获得性MRSA肺炎（Hospital-Acquired MRSA Pneumonia），是指患者入院时不存在、入院48 h后发生的由MRSA引起的肺实质炎症，是我国 MRSA肺炎的主要表现形式。
•医院获得性肺炎(hospital-acquired pneunlonia，HAP)，指患者入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院≧48h在医院内发生的肺炎，包括在医院内获得感染而于出院后48h内发病的肺炎 •医疗机构相关性MRSA( healthcare-associated MRSA，HA-MRSA) 指在接触过医疗机构的个体间相互传播的MRSA 菌株HA-MRSA 感染可以在医院内•发病，也可在社区内发病•社区发病( community-onset) 需具备下列至少一项医疗机构相关性感染的危险因素: ①入院时存在侵入性检查或治疗; ②有MRSA 定植或感染病史; ③在1 年内有住院、手术、透析，或住在长期护理机构( 养老院等) •医院发病( hospital-onset) 是指患者入院48 小时后，从正常无菌部位分离出MRSA，不论这些患者是否有医院获得性感染的危险因素•耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识2011 年更新版 •VAP是HAP的特殊形式，是指气管插管48～72 h后发生的肺炎 •医疗护理相关性医疗护理相关性MRSA肺炎（肺炎（HCA-MRSA肺肺炎）是指在下列人群中炎）是指在下列人群中发生的肺炎：发生的肺炎：•（1）近90 d内曾住院≥2次者；(2)长期居住在护理院或慢性病护理机构者；(3)近30 d内接受过静脉治疗（抗生素、化疗药物）及伤口处理者；（4）在医院或血液透析门诊接受透析治疗者•耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎诊治与预防专家共识•医疗机构相关性肺炎（Healthcare Associated Pneumonia，HCAP)：（1）包括本次感染前90d内因急性病住院治疗，且住院时间超过2d者；（2）住在养老院和康复机构中者；（3）本次感染前30d内接受过静脉抗生素治疗、化疗或伤口护理者；（4）到医院或透析门诊定期接受血液透析者。
•美国2005《医院获得性肺炎治疗指南 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识2011年更新版 英国社区MRSA感染的诊断与处理指南 •金葡菌肺炎的胸部影像学改变没有特异性金葡菌引起的CAP早期表现为小灶性浸润，但可在数小时内迅速进展，可为单侧实变或双侧浸润•与HA-MRSA肺炎相比，CA-MRSA常具有杀白细胞素（PVL）基因，所以感染后肺部影像学进展迅速，可出现空洞、胸腔积液、气囊肿和气胸等，甚至表现为ARDS的改变•继发性肺炎可表现为以肺外周和基底部位分布为主的多发性结节和空洞病灶，类圆形，可见液平面 •但HA-MRSA肺炎和VAP的影像学没有上述表现，在患者病情非常严重、影像学改变进展迅速、对充分抗革兰阴性菌治疗反应不佳时，应考虑MRSA感染的可能 •对分离出的细菌首先应根据药敏实验鉴别甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（Methicillin-sensitive •staphylococcus aureus，MSSA）与MRSA，这一点非常重要，因为对于MSSA感染敏感的β-内酰胺类抗生素的疗效可优于万古霉素 •HA-MRSA不仅对甲氧西林和所有β-内酰胺类耐药，而且对许多其他抗生素耐药。
而CA-MRSA通常仅对β-内酰胺类耐药，对多数其他抗生素敏感•需要注意的是，随着时间的推移，CA-MRSA可获得HA-MRSA的耐药基因，常规抗生素敏感性试验将难以对二者区别 •经验性治疗指征• 1. CAP：借鉴国际经验并结合我国实际情况，对于因严重CAP住院且有感染CA-MRSA危险因素的患者，当已涵盖苛养菌、非典型致病原，特别是也包括肠杆菌科细菌的治疗无效时，可考虑进行经验性抗MRSA治疗•严重严重CAPCAP的定义为肺炎伴如下情况之一：的定义为肺炎伴如下情况之一：•（1）需进入ICU治疗；（2）胸部影像学检查表现坏死或空洞浸润；（3）伴有脓胸 重症肺炎诊断标准：重症肺炎诊断标准：出现下列征象中１项或以上者可诊断为重症肺炎，需密切观察，积极救治，有条件时，建议收住ICU治疗：•(1)意识障碍•(2)呼吸频率≥30次/min•(3)Pa02<60mmHg，Pa02/Fi02 <300，需行机械通气治疗•(4)动脉收缩压<90mmHg，•(5)并发脓毒性休克•(6)X线胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48h内病变扩大≥50%•(7)少尿：尿量<20ml/h，或<80ml/4h，或并发急性肾功能衰竭需要透析治疗。
•推荐14: 对于需要入住ICU 的重症社区获得性肺炎、肺部有坏死或空洞浸润影或脓胸的患者，建议进行经验性抗MRSA 治疗，直到获得痰和( 或) 血培养的结果对于并发脓胸的MRSA 肺炎患者，抗MRSA 治疗同时应进行胸腔引流•---------美国感染病学会耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南要点 成人社区获得性肺炎诊断治疗指南（2007）--美国感染病学会/美国胸科学会 •HAPHAP：在肺炎患者具有下列危险因素时应考虑到：在肺炎患者具有下列危险因素时应考虑到MRSAMRSA感感染的可能，需要结合临床表现、影像学改变及呼吸道染的可能，需要结合临床表现、影像学改变及呼吸道分泌物镜检结果，必要时选择针对性试验治疗：分泌物镜检结果，必要时选择针对性试验治疗：•（1）长期住院特别是长期住ICU，或来自护理院或长期护理机构的患者，或近90 d内曾住院≥2次以及在门诊接受化疗、透析和伤口处理者；•（2）年龄≥65岁；•（3）晚发性VAP，特别是机械通气治疗≥7 d；•（4）近3个月内接受抗菌药物治疗，特别是应用第三代头孢菌素或氟喹诺酮类；•（5）流行性感冒、糖尿病、肾功能衰竭、颅脑创伤、昏迷并发肺炎；•（6）下呼吸道分泌物涂片镜检可见革兰阳性球菌；•（7）严重脓毒症或脓毒症休克 对于重度医院获得性肺炎具有下列特征者，建议进行经验性抗MRSA治疗，包括：（1）晚发性呼吸机相关肺炎，特别是机械通气＞ 7 天者;（2）长期住院尤其是ICU 住院者; （3）来自护理院或长期护理机构; （4）已接受多种或长时间抗菌药物治疗，特别是应用第3 代头孢菌素或氟喹诺酮类治疗者; （5）流行性感冒、糖尿病、肾功能衰竭、颅脑创伤、昏迷并发肺炎者;（6） 静脉吸毒者; 呼吸机相关肺炎患者下呼吸道分泌物涂片发现革兰阳性球菌或快速筛查试验检测到MRSA 者。
•耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识•2011 年更新版 抗菌药物治疗•对于HA-MRSA、HCA-MRSA肺炎或CA-MRSA肺炎，推荐静脉应用万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁或利奈唑胺治疗•万古霉素：目前依然是治疗MRSA感染的一线治疗药物成人剂量：通常为1 g（或15~20 mg/kg），静脉用药，1次/12 h，要求谷浓度达到15~20 mg⁄L（AUC/MIC≥400），特别是HAP（含VAP）•美国IDSA制定的临床实践指南中推荐，对于肾功能正常患者，剂量为15~20 mg-1•kg-1•次（实际体重），单次剂量不超过2 g，1次/8~12 h；对于严重感染，可给予25~30 mg/kg（实际体重）负荷剂量 •虽然2002年美国报道了万古霉素耐药的金葡菌临床分离株，但发生率一直很低，更大的问题是万古霉素中介（以及异质性中介）金葡菌的出现，导致万古霉素MIC升高的菌株不断增多，而万古霉素治疗时MIC＞15㎍⁄ml的病死率明显高于MIC＜15㎍⁄ml者•因此，监测万古霉素谷浓度是指导剂量调整最精确和最实用的方法，有条件应在第4次或第5次给药之前，测定血药浓度稳定状态下的血药谷浓度。
•如果临床分离株对万古霉素的MIC≤2 ㎍⁄ml，应根据临床治疗反应和微生物清除状况决定是否使用万古霉素，反应好可继续使用并严密随访，如果反应差则应更换其他药物•万古霉素与夫西地酸、利福平、磷霉素或氨基糖苷类抗生素联合治疗已应用于临床，其中以万古霉素联合利福平的临床疗效更好，但总体来说联合治疗的疗效尚缺乏循证医学证据，有待于进一步验证 •耐万古霉素的金黄色葡萄球菌: 临床与实验室标准学会( The Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI) 2006 的定义，金黄色葡萄球菌对万古霉素的MIC ＜ 4 mg /L 为敏感( VSSA) ，MIC 8 ～ 16 mg /L 为万古霉素中介( Vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus，VISA) ，MIC ＞ 32 mg /L 为耐药( Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus，VRSA) •预测万古霉素疗效最好的药代动力学参数是AUC /MIC 比值，目标是AUC /MIC≥400如果MIC≤1 μg /ml，要达到此目标需要的万古霉素谷浓度为15 ～ 20 μg /ml; 如果MIC≤0。
5 μg /ml 则全部能够达到此目标; 如果MIC≥2 μg /ml 则即使应用强化治疗，也不能达到目标 •如果分离株对万古霉素的MIC≤2μg /ml，根据临床反应决定是否继续使用万古霉素，如有临床或微生物应答则可以继续应用并严密随访，否则建议应用其他替代药物万古霉素MIC ＞ 2μg /ml 的分离株( 如VISA、VRSA) ，应使用其他替代药物 •肾功能正常成人患者，15～20 mg/kg，8～12小时1次，静脉滴注，单次剂量不超过2 gMRSA重症感染者，可先予25～30 mg/kg负荷剂量 •氨基糖苷类、氯霉素、克林霉素、磺胺类复合制剂、达托霉素、夫西地酸、利奈唑胺、莫匹罗星、链阳菌素、利福平、替考拉宁、四环素、替加环素、甲氧苄啶、糖肽类抗生素(万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、特拉万星） •我国MRSA分离株主要是HA-MRSA分离株，对红霉素和克林霉素耐药率高，我国HAP临床调查结果显示，MRSA对克林霉素的耐药率高达100%，故不建议用于MRSA肺炎的治疗 •MRSA肺炎的抗感染疗程需根据感染的严重程度决定，通常为7~21 d，但一般不推荐短疗程，尤其是中重度肺炎疗程通常需要2~3周，最长可用至28 d。
如果同时有心内膜炎和（或）骨髓炎，疗程需要4~6周 •( 一) 皮肤及软组织感染•（二）泌尿系统感染 ：单纯的泌尿系感染，建议根据体外药敏结果来选用呋喃妥因、磷霉素、甲氧苄胺嘧啶、复方新诺明等口服药物治疗复杂的泌尿系感染，建议应用糖肽类或达托霉素治疗•( 三) 骨及关节感染 • ( 四)菌血症和心内膜炎•随着静脉导管、人工装置和外科手术的增多，葡萄球菌已经成为菌血症和心内膜炎等血流感染最常见的病原体•推荐10: 建议应用糖肽类或利耐唑胺治疗MRSA 菌血症，即单纯败血症（不伴心内膜炎、无血管内植入物、治疗2～4天后血培养阴转、72小时内发热得到控制、不伴迁徙感染的患者）疗程至少为2 周•对体内有植入假体、转移性感染灶或有发生感染性心内膜炎高危因素者，疗程应延长至4 ～ 6 周对于成人感染性心内膜炎，建议静脉治疗至少6 周达托霉素8 ～ 10 mg /kg 每日1 次，可以作为替代选择 •成人败血症与感染性心内膜炎推荐选用万古霉素或达托霉素，单纯败血症（不伴心内膜炎、无血管内植入物、治疗2～4天后血培养阴转、72小时内发热得到控制、不伴迁徙感染的患者）至少治疗两周，复杂性败血症治疗4～6周，感染性心内膜炎疗程6周。
一般不联合使用庆大霉素或利福平建议治疗2～4天后再行血培养，以明确菌血症清除情况；所有败血症患者均需行超声心动图检查，除外心内膜炎•---------美国感染病学会耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南要点 •推荐11: 对于有人工瓣膜的感染性心内膜炎，应用糖肽类药物静脉治疗，可联合静脉或口服利福平600 mg、每8 小时1 次、疗程至少6 周，或联合静脉应用庆大霉素1 mg /kg /次、每8 小时1 次、疗程2 周•美国感染病学会耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南要点:•人工瓣膜感染性心内膜炎以万古霉素联合利福平治疗6周以上，同时先加用静脉庆大霉素治疗治疗2周 •推荐12: 建议对血流感染者常规行超声心动图检查，食道超声心动图( TEE)优于经胸超声心动图( TTE) 在初次血培养阳性后2 ～ 4 日再次进行血培养，并且此后同样需要反复血培养，直至证明菌血症被清除•推荐13: 应寻找感染来源并评价严重程度，评价对感染灶进行清创术或根除的必要性和时机对于人工瓣膜的感染性内膜炎、瓣膜上大的赘生物( 直径＞ 10mm) 、在治疗的最初2 周内发生1 次及以上的栓塞事件、瓣膜功能严重不全、瓣膜穿孔或撕裂、心力衰竭失代偿期、瓣周或心肌脓肿、新发生的传导阻滞、持续发热或菌血症的感染性心内膜炎，建议尽早评估心脏瓣膜置换手术的价值。