中药新药备工艺的研究

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1、中药新药制备中药新药制备工艺研究工艺研究山东省药品检验所山东省药品检验所王健王健1 1一，中药制备工艺的特点一，中药制备工艺的特点（一）保证疗效的关键性 中药的质量是依靠工艺的稳定可靠生产出来的，不是靠检验出来的。 例如 ：复方丹参片：丹参提取三次（乙醇，50乙醇 ，水）、三七原粉，与丹参清膏搅拌均匀，制颗粒，加入冰片，制成1000片。（二）工艺过程的复杂性 1，成分复杂：人参 ，甘草 大黄 2，组方复杂：3味， 5味 ，8味，10 2 2味，12味、 15味， 20味 ，25味，30味。3，提取过程复杂： 挥发油提取（当归、川芎、桂枝等） 极性小的成分醇提取（熊果酸、齐敦果酸等） 生物碱（酸

2、水提取、或碱化后，有机溶剂提取） 对热不稳定成分（冷浸、渗漉） 纯化工艺的复杂性（除去有毒成分、无效成分、分离有效成分） 有时采用多种提取工艺并用（提油、3 3醇提、水提、水提醇沉、液液提取、固液提取，煮沸、冷藏等）4，成型工艺的复杂性 片剂（辅料、崩解剂、黏合剂、稀释剂、润滑剂、水分、湿度等）。 合剂（PH值、澄清度、相对密度、） （三）工艺的保守性 1，改变工艺（有质的变化，要做临床）。 2，改变工艺可引起产品内外质量变化（外观性状、成分含量、产量） 。喷雾 4 4干燥常压干燥 ，超滤醇沉，改变醇提浓度，改变辅料。3，制法是质量标准的组成部分，具有法定性，各种工艺参数均具有法定性（提取时间

3、，次数，醇浓度，加醇量，加水量，浓缩，干燥，冷藏，滤过等）例如：感冒舒颗粒。感冒舒颗粒。二，中药新药生产工艺研究资料二，中药新药生产工艺研究资料的技术要求的技术要求 （一）处方组成 （二）详细的制法5 5（三）工艺流程图（四）工艺合理性的研究：剂型选择、提取工艺的研究、分离和纯化工艺的研究、浓缩和干燥工艺研究、成型工艺研究。 （五）至少三批中试资料和数据。 （六）有关的参考文献。三，处方组成三，处方组成 应注意下列几点： （一）处方中药味名称要规范，应使用药典和局标名称，凡地标名称与国标相同 6 6但来源不相同的应改名。例如：地黄生地，独活大活，金银花双花，西红花番红花，全蝎全虫，西洋参洋参、

4、花旗参，骨碎补毛姜，槟榔大白，人工牛黄合成牛黄，续断川续断、川断，大血藤红藤 ，龟甲龟板，牛膝怀牛膝土鳖虫土元，桑皮双皮，玄参元参。（二）炮制品应注明，但药典单列的炮制品，应按单列名称。7 7例如：舒肝丸：延胡索(醋制) 白芍（酒炒） 枳壳（炒）厚朴（姜制）。 强阳保肾丸：淫羊藿（炙）阳起石（煅、酒制）肉苁蓉(酒制) 葫芦巴（盐水制）补骨脂（盐水制）五味子（醋制）小茴香（盐水制）远志（甘草制）芡实（麸炒）。制川乌川乌（制）炙甘草甘草（炙）炙黄芪黄芪（炙）。（三）处方应按君臣佐使顺序排列 或 主药、次药 、再次药。8 8例如；桂枝茯苓丸：桂枝 茯苓 牡丹皮 赤芍 桃仁。滋心阴口服液：麦冬 赤芍

5、北沙参 三七。（四）处方量应为1000制剂单位 如：片剂：1000片 胶囊剂 ：1000粒 合剂：1000ml 酊剂：1000ml 注射剂：1000ml 糖浆剂 ：1000ml 颗粒剂：1000g 软膏剂：1000g 搽剂：1000ml 滴鼻剂：1000ml 滴眼剂：1000ml 露剂：1000ml 丸剂尚无规定。9 9（五）复方制剂，允许少数药味为地方标准，应提供标准复印件，如无标准应按有关规定申请国家药材标准。（六）如为单方制剂 ，原料应为国家标准。（七）辅料应有国家标准。四，详细的制法四，详细的制法 （一）（一）详细叙述生产的全过程（关键工艺，技术参数） 例1：愈风宁心片（见资料） 例2

6、：精制冠心颗粒（见资料）1010（二）制法项应概括工艺的全过程，（提取次数、加水量、浓缩相对密度）（三）制法项与质量标准中的制法不同，加水量与加醇量、干燥条件、辅料用量等均应详述。五，工艺路程图五，工艺路程图 （一）内容 ：1，概括工艺全过程并表明技术参数。 2，表明工艺进行的先后顺序。 3，反映原料、辅料、1111中间体、半成品、成品的投入和产出的情况。 （二）要求：1，方框内标示原料、中间体、半成品、成品（辅料可不列入方框中）。 2，箭头指向表示工艺进行的方向。 3，方框之间表示工艺过程、工艺条件、技术参数等。（三）举例：精制冠心片（见资料）1212六，剂型选择六，剂型选择 （一）剂型选择

7、的重要性 1，关系临床疗效 2，关系有效成分的吸收多少与快慢。 3，关系药物本身的稳定性。 4，关系生产成本、经济效益。 （二）剂型选择的依据 1，根据临床需要疾病轻、重、急、慢。急症：注射剂、气雾剂、喷雾剂1313含化剂、灌肠剂（冠心病、心绞痛、高烧、脱水、昏迷、休克）。 非急性病：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、缓释制剂、控释制剂等。 下列剂型选择不合适：阑尾炎贴剂、 小儿肺炎膜剂、心绞痛缓释片、心痛贴剂、黄连上清口胶、复方白降丹胶囊 下列剂型选择较合适：清开灵注射液、滴鼻剂、口服液。主治热邪内陷心包，窍闭神昏高热谵语（高危病人）1414 2，根据用药对象：老人、妇女、儿童。 3，根据药材有效

8、成分的理化性质： 液体制剂：合剂、糖浆剂、滴鼻剂、 滴眼剂、注射剂。不宜应用的成分： 挥发油（当归、川芎、薄荷、细辛、丁香等） 水不溶的矿物药（滑石、磁石、朱砂等） 动物药（羚羊角、水牛角、麝香、全蝎）1515致敏药物动物药不宜制成注射剂（异体蛋白易引起过敏反应） 味苦、气味难闻的药物不易制成含化片、咀嚼片。（黄连、苦参、山豆根、阿魏等） 3，根据日服用量选择剂型 服用量大者：合剂、糖浆剂、颗粒剂丸剂、膏滋、茶剂、输液剂。 服用量小者：片剂、胶囊剂、贴剂、 滴丸剂、外用膏剂。一般情况下，外病外治，内病内治，但1616不排除内病外治。 4，生产条件应具备，成本应低廉。 控释制剂，缓释制剂，滴丸剂

9、，粉针剂，软胶囊。 七，提取工艺路线的设计七，提取工艺路线的设计 （1）设计原则：为功能主治服务，减少毒副作用。保持疗效，提高疗效。符合科学性、先进性、可行性。 （2）设计思路：A， 剂型要求： 大剂量剂型，可用粗放工艺。液体制剂、小剂量剂型，可用精制工艺。1717 B，注射剂有特殊要求： 以有效部位为组分：70（肌注）， 80（静注）（总成分/总固体）。 以药材为组分：20（肌注）， 25（静注）（总成分/总固体）。 C,药物所含成分的溶解性、挥发性、稳定性、毒性。 溶解性：水溶性，可水提（苷类、多糖。），醇溶性，可醇提（生物碱、苷类、木质素类、内酯类、蒽醌类、黄酮类等）1818D,稳定性

10、对热不稳定的宜冷浸、渗漉（延胡索、紫草等） 对光不稳定的宜避光提取（补骨脂）E,毒性 含有毒成分的药材，应采取相应工艺：药材前处理、久煎、高压破坏、酸水解（附子、制川乌、制草乌、马钱子）。 F,遵守传统工艺：宜合煎合提的，不单煎单提。单煎：挥1919发性药材（同时提油）、贵重药材、毒性药材、不稳定药材，与其它药物可能有化学反应的药材。G, 单纯剂型改革 保证工艺没有质的改变，仅改变成型工艺。 H, 应能适合工业大生产。中试工艺应基本符合大生产的要求。 I, 成本应低廉，尽量减少不必要的工艺 如：提取次数、乙醇浓度、水煎醇沉、 2020 干燥方法：喷雾、烘干、一步制粒。 浓缩：减压、常压、薄膜蒸

11、发。 提取：冷浸、渗漉、索式提取、回流提取、超临界提取。 J,常用提取工艺 有效成分的提取工艺：脱脂、水提、醇提、不同极性的溶媒提取、液液萃取、固液萃取、重结晶。 有效部位的提取：水提、醇提、醇沉、正丁醇提取、固液萃取（大孔树酯、2121氧化铝、聚酰胺、硅胶）。 复方制剂：水提、不同浓度的乙醇提取、水提醇沉、冷浸、渗漉、索式提取等。 提取工艺中，应尽量避免使用有害溶剂，如：甲醇、乙醚、氯仿、二氯甲烷、醋酸乙酯、苯、石油醚等。八，药材的鉴定和前处理八，药材的鉴定和前处理 （一）（一）药材的鉴定 按照法定标准对工艺研究用药材进行2222鉴定，符合规定，方可投料。对于制剂中有含量测定的药材，应做含量

12、测定，合格后，方可投料。 对于多来源的药材可选用一种或多种。处方中君药应有含量测定，如药材无含量测定，应先制定含测指标。 （二）药材前处理 A ,净药材的概念：中国药典规定，制剂中的药材均指净药材，注有炮制要求的药材，除另有规定外， 应按2323现行版药典该药材项下的方法炮制；制剂中规定的药量系指净药材或炮制品粉碎后的药量。 例如：甘草：除去杂质，洗净，润透，切厚片，干燥净药材。 炙甘草：取净甘草，照蜜炙法（药典）炒至黄色至深黄色，不粘手，取出，晾干净药材炮制品。 B ,药材应按处方要求处理 未注明炮制的系指净药材，应按净药2424材处理。注明炮制的，如法炮制，必要时，测定含量。如 延胡索（醋

13、制）。九，提取工艺的研究九，提取工艺的研究（一）（一）溶剂选择 大生产中主要以水和乙醇为溶剂。 1 ,水：饮用水、纯化水、酸水、碱水、不同PH值的水。价廉，无毒，提取范围广。饮用水：口服、外用制剂的提取溶剂。2525纯化水：滴眼剂、注射剂的药材提取溶剂，口服、外用制剂的配制溶剂及稀释剂。2 ,乙醇 ：不同浓度的乙醇（5090，85以上可用于注射剂）。 不同PH的乙醇。价廉，较安全，无毒，提取范围广。（二）提取工艺 1, 水煎煮： 优点：价廉、无毒、安全、设备要求低、适用范围广。2626 缺点： 杂质含量高（鞣质、树酯、粘 液质），易霉变，提取物体积大。 应用：颗粒剂、浓缩丸剂、膏滋等。 2，乙

14、醇提取：A,回流提取 B,索式提取 C, 冷浸 D,渗漉 优点：较安全、价廉、醇可回收、 2727 杂质少、易滤过、提取范围广。 缺点：70以上可引起多糖损失沉淀。 应用：多种制剂（固体、 液体、口服、外用、注射剂、滴眼剂等）。 3，水煎醇沉工艺： 优点：价廉、设备简单、应用范围广（不同浓度的乙醇）、滤过方便、提取物体积小。 缺点：有效成分损失大（醇沉）。 应用：固体、液体、注射剂。 4，醇提水提双提法： 2828应用：水溶性、脂溶性成分共有的药材和处方。 例1：丹参：水溶性成分：原儿茶醛、 丹参素、丹参酸。 醇溶性成分：丹参酮、丹参酮IIA、隐丹参酮、丹参酮甲酯、异丹参酮。例2：人参：水溶性

15、成分：多糖、人参多肽。 醇溶性成分：皂苷类、挥发性成分、2929例3：复方丹参片(见资料)例4：复方扶芳藤合剂（见资料）（三）提取工艺的优选 主要有3种方法： 单因素优选法 正交试验设计 均匀设计 1，单因素优选法 在多种影响因素中，只有一个因素为变量，其余因素暂定不变，对这个变量设计若干个水平3030，逐个水平考察，确定最佳水平。再如法考察其它因素。例如：水煎工艺的考察： 四因素（每因素3水平）： 药材粉碎度 加水量 提取次数 提取时间 1，应用：适用于因素水平较少时，如：蒸馏、渗漉、冷浸、成型工艺研究等。 3131在水煎，醇提工艺研究中，可采用单因素法考察一个因素，再用正交试验设计考察其它

16、因素。 2，优点：实验全面，数据可比性强， 结果可靠。 3，缺点：对于多因素多水平考察，试验次数很多。 公式：N=RQs（s为因素个数，q为水平数，r为试验重复次数，n为试验重复次数）3232对于一个三因素三水平来说，如重复2次，N为54。对于三因素五水平来说，如重复2次，N为250 。试验周期长，操作繁杂，能源、财力、消耗大。 2，正交设计试验法 A ,简介： 日本田弘一博士运用英美正交理论发展起来的一种多因素试验设计法，利用设计好的正交表安排试验、分析试验的一种方法。3333优点：以最少的试验次数，获得最佳配方和操作参数。特点：均衡分散性试验因素均匀分散 整齐可比性各因素之间，每一因素各水

17、平之间按组合理论形成正交表，因此，结果可比性强。 B ,正交试验中因素和水平的确定 因素：要有独立性、可控性、全方位。 水平：范围要广、水平之间差距大、可看出优劣趋势，水平筛选应通过预实验。3434如：乙醇浓度：预试验607590，最佳浓度75，在正交试验中，可设为乙醇浓度：657585。 C,选择合适正交表 L4(2,3)三因素二水平，试验4次。 L9(3,3)三因素三水平，试验9次。 L9(3,4)四因素三水平，试验9次。 L18(3,7)七因素三水平，试验18次。正交表可参阅有关书籍。D,正交试验中需要注意的事项：3535 选择因素应在同一试验步骤中，具可比性。如：水煎醇沉不可设为一个试

18、验。水平设计应通过预试验确定。结果分析：各因素影响程度可通过极差R 大小 来确定，也可由方差分析确定。最佳水平为每一个水平的各水平和的最 大 值。 验证试验：一般通过三个平行试验验证，观察是否与正交试验结果吻合。 调整试验方案的验证试验：必须进行三 次验证试验，以证明调整方案的可靠性。3636E, 正交试验中优选指标的选择：选择指标应考虑临床疗效、质量标准的制定。水提干膏水提干膏 反映量效关系、选择剂型的依据、固体制剂服用量和包装的依据。醇提干膏（醇提干膏（谜提干膏、正丁醇提干 膏） 醇提干膏含杂质少，更能说明问题。总成分总成分 （总生物碱、总黄酮、总蒽醌 、总皂苷、总香豆素等）。 3737总

19、成分为指标更能反应量效关系。总成分测定常用比色法（人参、淫羊藿、大黄、银杏叶、葛根等）指标成分或有效成分指标成分或有效成分最好选择与质量标准中含量测定相同的成分，反映该成分的转移率。测定方法：HPLC法、TLCS法、GC法等。F,药理学试验指标药理学试验指标 在没有其它合适指标时，可选用。举例：抑菌试验指标（抗菌抗感染药物）3838其它：镇痛试验、解热试验、抗炎试验、降压试验、解痉试验、抗惊厥试验、催眠试验等G,有效浸出物有效浸出物 对制剂采用不同极性的溶媒提取，并对每一种溶媒的提取物进行药效试验，寻找与功能主治最贴近的提取物，再从提取物中找到有效成分，以此有效成分为指标，进行工艺研究，更有意

20、义。（三）均匀设计（三）均匀设计 特点：只考虑试验点在试验范围内的充分3939均匀分散，而忽视整齐可比性，为多因素多水平的试验提供了一种试验次数少的设计方法。 公式 ：N=rq N=试验次数 q水平数 r试验重复次数 如果r1，即重复1次，N=q 目前，新药研究中应用较少。十，分离和纯化工艺的研究十，分离和纯化工艺的研究 （一）分离和纯化的目的 1，减少体积，提高有效成分的含量4040以便适应剂型的需要和提高疗效（片、胶囊、滴丸、软膏等）2，增加药物的稳定性（液体制剂中如有树酯、粘液质、胶质、鞣质、蛋白质等，易凝集沉淀）3，中药注射剂对原料有特殊的要求（见前述）（二）分离纯化的方法（二）分离纯

21、化的方法 1，乙醇沉淀法原理：不同浓度的乙醇可以从水煎液中溶解出多种有效成分（生物碱、苷类、4141黄酮类、蒽醌类、有机酸类等，而树酯、树胶、粘液质、淀粉、蛋白质等杂质可除去。 方法：在冷却的水煎液中，缓缓加入不同浓度乙醇，边加入边搅拌均匀。冷藏2448小时，滤过，即得。注意：70以上乙醇可沉淀多糖。沉淀过程中，有效成分可能被包裹吸附而沉出 。醇沉淀法的优选：因素：水溶液的相对密度、乙醇浓度、溶液PH值。每个因素选42423个水平（正交设计试验） 。2，大孔树酯吸附法原理：树酯表面吸附、电性、形成氢键，达到吸附溶质的目的。（极性、中等极性、非极性）优点：吸附选择性强、吸附能力强。（皂苷类、黄酮

22、类等） 节约溶剂、节约时间、避免乳化。脱色除臭能力强，优于活性炭。 可再生使用。 大孔树酯品种多，可灵活选用。 4343举例：人参、西洋参、三七。注意：精心选择树酯型号（参考文献） 明确吸附容量与上样量的关系 注意选择最佳洗脱剂 大孔树酯的再生方法另有氧化铝、硅胶、聚酰胺柱色谱。3，滤过和离心（溶液中混悬物的分离） A ,普通滤过：滤材：筛网、滤布、脱脂 棉，砂芯、垂熔滤器。 压力：常压、减压。 应用：粗滤、精滤。 4444板框过滤：滤材：滤布（绸布、棉布、尼龙布） 压力：加压 应用：粗滤(水煎液)离心：滤材：离心力 压力：转速 1.42万转/分 应用：滤除0.01mm以下颗粒。4 ，膜滤过法

23、：，膜滤过法： A ,成膜材料：主要：纤维素混合酯（醋酸纤维素和硝酸纤维素构成）4545 膜的孔径：0.0258um。七种规格。膜的直径：12、24、25、47、90、143、 293。七种规格。 膜的分类：一般微粒滤过 微孔滤膜（0.055um） 超滤 （截流0.00120.05um ） 反渗透 （从水中除去0.0003 0.0012 um的溶质。） 5，多种纯化方法的综合利用 复方中药：煎液筛网滤过滤液经板框滤过滤液经砂芯滤过（合剂）或膜 4646滤过（注射剂、滴眼剂、滴鼻剂）。十一，浓缩和干燥工艺研究十一，浓缩和干燥工艺研究 （一）浓缩 1，应用：水提清膏的制备 醇沉前，水液的浓缩 水提

24、醇沉液的浓缩 液液萃取、固液萃取 膜滤 、超滤、离心。 2，方法：煮沸蒸发浓缩（多效蒸发器） 减压蒸发（不耐热成分） 薄膜蒸发（快速蒸发） 4747（二）干燥 1，应用 ：浓度液的一步干燥制粒 清膏的干燥 湿颗粒的干燥 半成品的干燥 2，方法：常压烘干（成分耐热） 减压干燥（受热时间短） 热气流干燥法（厢式干燥） （带式干燥） 喷雾干燥（速度快） （受热时间短）4848十二，制剂成型工艺的研究十二，制剂成型工艺的研究（一）目前中药主要剂型 1,口服制剂：丸剂（大蜜丸、小蜜丸、水丸、水蜜丸、浓缩水丸、浓缩蜜丸、浓缩水蜜丸、糊丸、蜡丸、微丸、） 、滴丸剂、颗粒剂、片剂、散剂、胶囊剂、胶剂、酒剂、酊

25、剂、糖浆剂、煎膏剂、汤剂、茶剂、合剂、露剂（24种） 2，注射剂：静注、肌注、静滴、穴位 3，含化剂：片剂、丸剂、滴丸剂 4，经皮给药：软膏剂、膜剂、硬膏剂、4949洗剂、搽剂。5,经鼻腔给药：滴鼻剂、气雾剂、软膏剂。6, 口腔（呼吸道）气雾剂、喷雾剂7,直肠：灌肠剂、软膏剂、栓剂、片剂。8, 阴道：洗剂、软膏剂、片剂（泡腾片）、栓剂。（二）辅料（赋型剂和附加剂）的选择 1,加入辅料的目的： 保持疗效，提高疗效（同一药物由5050于制成剂型不同，疗效可能不同，如注射剂、片剂、控释制剂、滴丸剂。 保持药物稳定性（PH、抗氧剂、） 改变药物状态（固液、不溶溶 、沉降悬浮）改变制剂的气、味、色。 2

26、,赋形剂 A,溶剂：水、乙醇、白酒、丙二醇、甘油、麻油、聚乙二醇、二甲基亚砜。 B,增溶剂：表面活性剂（亲水基和疏水基）聚山梨酯、司盘等。 5151C,稀释剂、吸收剂（填充剂） 种类：淀粉、糊精及其衍生物、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、改性淀粉等。 应用：片剂、丸剂、胶囊剂的填充剂。油状物、液体、流浸膏、清膏，吸收水分。主药有吸湿性，可加吸收剂。D, 黏合剂、湿润剂 黏合剂：糖桨、淀粉桨、糊精、蜂蜜、明胶桨、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇（4000、6000） 润湿剂：水、乙醇、药汁、白酒。5252E,基质 ：软膏基质：凡士林、动植物油、羊毛脂、石腊、液体石腊。 滴丸基质：聚乙二醇、单硬脂酸甘

27、油酯等。3，附加剂 A，防腐剂：苯甲酸及其钠盐、羟苯甲酯、乙酯、丙酯、乙醇、山梨酸。 应用：合剂、眼用制剂、软膏剂。B,抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、 亚硫酸钠等。C, PH值调节：保持药物稳定性，肌肉注射 5353避免刺激性。应用：滴眼剂：缓冲液：沙氏磷酸缓冲液、巴氏磷酸缓冲液、吉斐氏缓冲液。 其它：盐酸、醋酸、硼酸、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠。 D,等渗压调节剂：氯化钠、氯化钾、 葡萄糖。E,穿透促皮剂：二甲基亚砜、氮酮、 二甲基乙酰胺、丙二醇。 （外用制剂：与水形成氢键，具亲 5454水和亲脂性，提高穿透力和载运能力） F,矫味剂：蔗糖、蜂蜜、饴糖、甜菊糖 、甜蜜素、薄荷油、橙皮油、桂

28、皮油、 各种香精。4,辅料的优选 A,了解辅料的性质、结构、用途。 B，所选辅料应有药用标准或食用标准。 C，辅料应不影响主药的稳定性和疗效 辅料之间不发生反应，不影响药物的释放度。5555D，辅料与药物之间不发生反应。E,辅料的优选方法 单因素考察法和正交设计试验两种（三）规格和剂量的设计 根据提取工艺所得到的提取物的量、原粉用量、辅料用量等，确定日用量及每片、每粒、每包的剂量。 （四）成型工艺研究内容 A ,中间体的处理 例如：挥发油的处理（液体、固体）5656B,辅料的品种和用量的选择。C，配制程序的考察。D,成型过程的条件的选择。例如：温度、湿度、压力、颗粒大小。十三，制剂的中试研究十

29、三，制剂的中试研究（一）中试的定义（放大试验）按照试验研究制定的工艺，采用类似大生产的设备，试生产10倍于处方量 的成品的研究过程。（二）中试的目的A ，验证工艺的可行性。5757B，验证试验工艺所得数据的可靠性C,对生产成本进行初步估计。D,评价产品的质量。E,为药理、毒理、质量标准的制定和稳定性考察提供试验样品，为申请临床研究提供报批样品。（三）中试方法 A，投料量的选择，按上述要求计算所需样品量。B,生产至少三批。C，按试验工艺进行提取和成型）5858D,制备用设备：应采用中试设备，应在设备完好的中试车间进行。E,验证：通过中试，补充和修订质量标准，在按修订后标准对3批样品检验F，修订制备工艺，调整生产条件，形成基本符合大生产的工艺。5959 谢谢大家，谢谢大家， 2003，11，16060