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1、艾滋病与分枝杆菌感染的诊断和治疗首都医科大学附属北京地坛医院赵红心主要内容艾滋病与结核分枝杆菌感染艾滋病与非典型分枝杆菌感染艾滋病与结核分枝杆菌感染HIV/TB混合感染概述二者的相互影响混合感染的方式混合感染的特点混合感染的治疗2000 national TB survey 全国结核筛查A cross sectional study involved 365 097 people.Prevalence of Active pulmonary TB: 3.7. 肺结核患病率 3.7/1000人Smear + PTB 1.2, Culture + PTB 1.6. 涂阳1.2, 菌阳 1.6.An
2、nual infection rate（年感染率）: 0.72% Latent TB（潜伏结核）: 44% (PPD 6mm) Chin J Tuberc Respir Dis, 2002. 2010年流行病学抽样调查 20052005年以来，全国以县为单位的现代结核病控制策略覆盖率始终保持在年以来，全国以县为单位的现代结核病控制策略覆盖率始终保持在100%100%。2001-20102001-2010年，全国共发现和治疗肺结核患者年，全国共发现和治疗肺结核患者828828万例。其中，传染万例。其中，传染性肺结核患者性肺结核患者450450万例，传染性肺结核患者治愈率达到万例，传染性肺结核患者
3、治愈率达到90%90%以上。以上。 调查结果显示，与调查结果显示，与20002000年相比，全国肺结核患病率继续呈现下降趋势，防治年相比，全国肺结核患病率继续呈现下降趋势，防治工作取得显著效果。工作取得显著效果。1515岁及以上人群肺结核的患病率由岁及以上人群肺结核的患病率由20002000年的年的466/10466/10万降万降至至20102010年的年的459/10459/10万，其中传染性肺结核患病率下降尤为明显，由万，其中传染性肺结核患病率下降尤为明显，由20002000年的年的169/10169/10万下降到万下降到66/1066/10万，十年降幅约为万，十年降幅约为61%61%，年
4、递降率约为，年递降率约为9%9%。 然而，本次调查也反映出目前我国结核病防治工作中存在的一些问题。一是然而，本次调查也反映出目前我国结核病防治工作中存在的一些问题。一是肺结核疫情地区间差异显著。西部地区传染性肺结核患病率约为中部地区的肺结核疫情地区间差异显著。西部地区传染性肺结核患病率约为中部地区的1.71.7倍和东部地区的倍和东部地区的2.42.4倍；农村地区患病率约为城镇地区的倍；农村地区患病率约为城镇地区的1.61.6倍。二是肺结倍。二是肺结核患者耐多药率为核患者耐多药率为6.8%6.8%，与其他国家相比仍十分严重。三是肺结核患者中有，与其他国家相比仍十分严重。三是肺结核患者中有症状者就
5、诊比例仅为症状者就诊比例仅为47%47%，患者重视程度不够。四是已经发现的患者规则服，患者重视程度不够。四是已经发现的患者规则服药率仅为药率仅为59%59%，服药依从性有待提高。五是公众结核病防治知识知晓率仅为，服药依从性有待提高。五是公众结核病防治知识知晓率仅为57%57%，需要全社会共同参与结核病防治健康教育工作。，需要全社会共同参与结核病防治健康教育工作。 广西研究结果660 patients were evaluated. CXR 92.1%, 660 patients were evaluated. CXR 92.1%, sputum smear 66.9%, sputum liqu
6、id culture sputum smear 66.9%, sputum liquid culture 50.5%.50.5%. Active TB is common: 151/660Active TB is common: 151/660 (23%) (23%)Pulmonary TB Pulmonary TB 67%,67%, extrap TB extrap TB 25% 25%, Both , Both 8%8%. . Sputum culture was positive in Sputum culture was positive in 91/33391/333 cases(c
7、ases(27.3%27.3%), ), 61.5%61.5%(56/91) for TB, (56/91) for TB, 38.5%38.5%(35/91) for NTM. (35/91) for NTM. Among 50 culture positive cases, only 19 (Among 50 culture positive cases, only 19 (38%38%) ) smear+smear+Incidence of active TB: Incidence of active TB: 9.7%9.7% (38/391.5 person- (38/391.5 pe
8、rson-years) years) Yu, et al. Chin J Lab Med, 2009 Incidence of death among persons with HIV/AIDSPer 100-person YearsYear of Diagnosis 72% p .0001二者之间的相互影响HIVHIV感染损害细胞介导的免疫功能主要是通过使感染损害细胞介导的免疫功能主要是通过使CD4+TCD4+T淋巴细胞缺失淋巴细胞缺失 。免疫功能被破坏，导致。免疫功能被破坏，导致HIVHIV感染者患原发性结核和复发性结核病的数量增感染者患原发性结核和复发性结核病的数量增加加 结核通过增加结
9、核通过增加HIVHIV病毒复制和加强病毒复制和加强HIVHIV免疫抑制效免疫抑制效果，可能加快果，可能加快HIVHIV疾病进展疾病进展 。第一，结核病人的。第一，结核病人的单核细胞，感染单核细胞，感染HIVHIV的易感性增加，第二，干扰素的易感性增加，第二，干扰素（IFNIFN）-、IL-1IL-1和和TNFTNF释放。这些因子可以增强释放。这些因子可以增强HIVHIV的复制。第三，结核杆菌细胞壁的阿拉伯甘露的复制。第三，结核杆菌细胞壁的阿拉伯甘露糖是糖是HIVHIV复制的诱导剂，第四，结核杆菌和纯蛋白复制的诱导剂，第四，结核杆菌和纯蛋白衍生物可诱导单核细胞内衍生物可诱导单核细胞内HIVRNA
10、HIVRNA表达增强。表达增强。两种病原体的相互作用TB on HIVTB on HIVAccelerate HIV replicationAccelerate HIV replicationCD4 drop CD4 drop Reduce ART levelsReduce ART levelsIncrease ART toxicitiesIncrease ART toxicitiesIncrease mortality Increase mortality Increased pill burden Increased pill burden HIV on TBHIV on TBMore r
11、eactivation (3-13 More reactivation (3-13 folds*)folds*)More re-infectionMore re-infectionAtypical presentation Atypical presentation More EPTB More EPTB Increased transmission Increased transmission * 2009 MMWRIn low HIV prevalence area: HIV positivity rate in TB patients = 5-10 times of HIV preval
12、ence in general population 低低HIV流行区流行区: 活动性结核患者的活动性结核患者的HIV阳性率阳性率 人群人群HIV患病率患病率 x （5-10）倍）倍HIV/AIDS混合感染结核的方式内源性复燃：内源性复燃：内源性复燃：内源性复燃：感染感染HIVHIV的病人，由于机体免疫力降的病人，由于机体免疫力降低，可以使体内原已稳定的陈旧性结核病灶，重低，可以使体内原已稳定的陈旧性结核病灶，重新活跃起来，发生继发性结核病。新活跃起来，发生继发性结核病。外源性再感染：外源性再感染：外源性再感染：外源性再感染：艾滋病病人由于机体免疫力降低，艾滋病病人由于机体免疫力降低，有的地区
13、出现耐多药结核病暴发流行及再感染结有的地区出现耐多药结核病暴发流行及再感染结核菌，并很快发病和恶化。核菌，并很快发病和恶化。原发感染：原发感染：原发感染：原发感染：多发生于结核病疫较低的国家和地区，多发生于结核病疫较低的国家和地区，HIVHIV感染者再感染结核菌后，可发生原发性结核病，感染者再感染结核菌后，可发生原发性结核病，胸片表现为肺门哑铃状阴影。胸片表现为肺门哑铃状阴影。HIV/AIDS混合感染结核的特点TBTB是是HIV/AIDSHIV/AIDS最常见的疾病，而且是导致艾滋病最常见的疾病，而且是导致艾滋病死亡的主要原因。死亡的主要原因。TBTB可以发生在可以发生在HIVHIV感染的任何
14、阶段感染的任何阶段结核病多先发病：结核病多先发病：50%-60%50%-60%病人先发现结核病，后病人先发现结核病，后诊断艾滋病。诊断艾滋病。肺结核仍最常见，但播散型结核及肺外结核较肺结核仍最常见，但播散型结核及肺外结核较HIVHIV（）者多见。（）者多见。HIV/AIDS混合感染结核的特点肺结核的胸片表现不典型：肺结核的胸片表现不典型：HIVHIV感染早期的肺结核感染早期的肺结核病变，与未感染病变，与未感染HIVHIV者相同。病灶多位于肺上叶，者相同。病灶多位于肺上叶，可呈双侧浸润，有空洞形成，肺有纤维化和皱缩。可呈双侧浸润，有空洞形成，肺有纤维化和皱缩。当当HIVHIV感染进展，机体免疫功
15、能受到抑制时，临床感染进展，机体免疫功能受到抑制时，临床症状出现进一步改变，症状出现进一步改变，X-X-线上呈现不典型性改变，线上呈现不典型性改变，以中下部病变为多，空洞形成少，胸腔积液、纵以中下部病变为多，空洞形成少，胸腔积液、纵隔淋巴结肿大较多。隔淋巴结肿大较多。HIV/AIDS混合感染结核的特点结核菌素检查阳性率低：在免疫功能正常的结核结核菌素检查阳性率低：在免疫功能正常的结核病中，其病中，其PPDPPD的阳性率达到的阳性率达到90%90%以上，在临床上以上，在临床上应用价值显著；但是当感染应用价值显著；但是当感染HIVHIV后，细胞免疫反应后，细胞免疫反应和变态反应受到抑制，阳性率为和
16、变态反应受到抑制，阳性率为15%-40%15%-40%，如果，如果在无症状期阳性率为在无症状期阳性率为63.2%63.2%，在艾滋病期阳性率，在艾滋病期阳性率为为18.2%18.2%。艾滋病多合并播散型和肺外结核：尸体解剖证实。艾滋病多合并播散型和肺外结核：尸体解剖证实。单纯肺结核仅为单纯肺结核仅为4%-5%4%-5%，播散型高达，播散型高达87%-96%87%-96%，肺外结核多，尤其以淋巴结核最多。，肺外结核多，尤其以淋巴结核最多。 HIV/AIDS混合感染结核的特点艾滋病合并结核病的症状呈非特异性艾滋病合并结核病的症状呈非特异性如果病人咳嗽超过如果病人咳嗽超过3 3周，伴咳痰、体重下降。
17、病人周，伴咳痰、体重下降。病人可以有发热、盗汗、体重下降或不适也可能是由可以有发热、盗汗、体重下降或不适也可能是由于艾滋病的消耗综合症、于艾滋病的消耗综合症、MACMAC、CMVCMV或其他的机或其他的机会性感染会性感染TBTB不论是否合并不论是否合并HIVHIV感染，是可以治愈的，但是感染，是可以治愈的，但是合并合并HIVHIV后抗结核治疗的效果较差，副作用多后抗结核治疗的效果较差，副作用多结核病分类原发型肺结核：原发综合症和胸内淋巴结结核血行播散性肺结核继发型肺结核：浸润性、纤维空洞以及干酪性肺炎结核性胸膜炎其他肺外结核病。HIV/AIDS混合感染结核的类型肺结核肺外结核两者同时存在在不同
18、状态下结核病的症状和体征症状/体征HIV 阳性 (%)HIV 阴性 (%)呼吸困难发热盗汗体重下降腹泻肝肿大脾肿大淋巴结肿大9779838923414035816264834211513Chest 1994;106:1471-6 结核发生的类型（部位）SiteHIV positive (%)HIV negative (%)肺肺外两者胸膜心包淋巴结4034263115197216121933J Trop Med Hygiene 1993;96:1-11HIV/AIDS的肺结核胸片特点在在HIVHIV感染的早期胸片是典型的感染的早期胸片是典型的上肺叶的渗出上肺叶的渗出两侧的渗出两侧的渗出 空洞形成
19、空洞形成肺纤维化肺纤维化在在HIVHIV感染晚期：是不典型的。感染晚期：是不典型的。在下肺叶间质性渗出在下肺叶间质性渗出没有空洞形成没有空洞形成实验室相关的检查病原学：标本来源，直接涂片法（由于艾滋病合病原学：标本来源，直接涂片法（由于艾滋病合并肺结核肺部病变很少发生组织破坏，少有空洞并肺结核肺部病变很少发生组织破坏，少有空洞形成，因此阳性例仅仅为形成，因此阳性例仅仅为9.5%9.5%），分离培养），分离培养结核菌素试验结核菌素试验组织学检查（类上皮细胞、郎汉斯巨细胞、干酪组织学检查（类上皮细胞、郎汉斯巨细胞、干酪样坏死）样坏死）结核抗体检查：意义不大结核抗体检查：意义不大PCRPCR检查：重
20、要参考检查：重要参考细胞因子检查：细胞因子检查：诊断线索HIVHIV感染者疑似并发结核时，诊断结核感染的步骤感染者疑似并发结核时，诊断结核感染的步骤与与HIVHIV阴性患者相同阴性患者相同在鉴别诊断时，结核病必须与非典型分枝杆菌在鉴别诊断时，结核病必须与非典型分枝杆菌（如（如MACMAC）引起的分枝杆菌病、隐球菌病、组织）引起的分枝杆菌病、隐球菌病、组织胞浆菌病、结节病、淋巴瘤和恶性实体瘤鉴别胞浆菌病、结节病、淋巴瘤和恶性实体瘤鉴别 钙化和纤维化痕迹既可以是一种治愈的肺结核迹钙化和纤维化痕迹既可以是一种治愈的肺结核迹象，也可以是重新活动性疾病的线索象，也可以是重新活动性疾病的线索 如果诊断肺外
21、结核，应做肺的如果诊断肺外结核，应做肺的X X线影像以及腹部超线影像以及腹部超声检查以找出可能的肺疾病、肝和脾脓肿、肠增声检查以找出可能的肺疾病、肝和脾脓肿、肠增厚或腹水。厚或腹水。 诊断线索HIV感染者常并有多样肺疾病 诊断结核的最好标准是通过在液体或固体培养基中培养生物学标本，从而发现结核分枝杆菌 标准胸部X光检查见不到肺部病变的结核患者中大约5%痰涂片抗酸杆菌检测阳性 抗酸染色不能鉴别结核分枝杆菌和非典型分枝杆菌 诊断线索抗酸染色速度快，但不是很敏感，也不特异，培抗酸染色速度快，但不是很敏感，也不特异，培养检测非常敏感和特异，但是需要两个多星期养检测非常敏感和特异，但是需要两个多星期 当
22、抗酸染色阳性时，聚合酶链反应检测更利于鉴当抗酸染色阳性时，聚合酶链反应检测更利于鉴别分枝杆菌基因型。在这种情况下，结核分枝杆别分枝杆菌基因型。在这种情况下，结核分枝杆菌聚合酶链反应检测的灵敏度高于菌聚合酶链反应检测的灵敏度高于95%95%。不幸的。不幸的是，如果痰涂片抗酸染色阴性，结核分枝杆菌的是，如果痰涂片抗酸染色阴性，结核分枝杆菌的PCRPCR检测的敏感性下降到约检测的敏感性下降到约40-77% 40-77% 干扰素（干扰素（IFNIFN）-血液检验的新方法已开发应用于血液检验的新方法已开发应用于诊断结核分枝杆菌感染诊断结核分枝杆菌感染 ：它们检测在特异性结核：它们检测在特异性结核分枝杆菌
23、肽段分枝杆菌肽段ESAT-6 ESAT-6 和和CFP-10CFP-10诱导下外周血单个诱导下外周血单个核细胞分泌的核细胞分泌的IFN-IFN-水平水平 。肺结核PCP真菌性肺炎MACCMV细菌性肺炎继发性肺结核（修某）右侧锁骨下、纵隔内可见多发软组织密度团块，实质内可见大小不等含气空洞，局部病变内可见气液平。两肺内段性分布多发粟粒、结节，部分粟粒融合呈斑片，右上肺为著痰抗酸阳性，结核PCP阳性干扰素释放试验50和60血沉103CD4细胞60CT结果：张某CTCT提示左上肺空洞，提示左上肺空洞，考虑结核，纵隔和左考虑结核，纵隔和左肺们淋巴结结核肺们淋巴结结核 粟粒性结核粟粒性结核来源于血型播散
24、。粟粒性结核来源于血型播散。病人出现发热、盗汗、体重下降、肝脾增大。病人出现发热、盗汗、体重下降、肝脾增大。胸片显示：弥漫性、均匀分布的小的粟粒状结节。胸片显示：弥漫性、均匀分布的小的粟粒状结节。全血细胞减少。全血细胞减少。细菌学的诊断可能来自痰、脑脊液和骨髓。细菌学的诊断可能来自痰、脑脊液和骨髓。CT肺泡灌洗液涂片未见明显有形成涂片未见明显有形成分，未见霉菌菌丝孢分，未见霉菌菌丝孢子就包涵体，抗酸染子就包涵体，抗酸染色阳性提示分支杆菌色阳性提示分支杆菌感染。感染。 特殊检查诊断特殊检查诊断结果：抗酸染色结果：抗酸染色(+),CMV(+),CMV(-),(-),六胺银染色六胺银染色(-) (-
25、) 两肺血行播散型肺结核？马尔尼菲青霉菌病？纵膈及左肺门肿大淋巴结，淋巴结核？马尔尼菲青霉菌病？2010年2月2日纵隔内及双肺门多发纵隔内及双肺门多发肿大淋巴结，考虑淋肿大淋巴结，考虑淋巴结核可能性大。巴结核可能性大。双肺炎症，左下肺结双肺炎症，左下肺结节节 2010年4月治疗后的变化纵隔内及左肺门淋巴纵隔内及左肺门淋巴结肿大及左肺炎症有结肿大及左肺炎症有所吸收。所吸收。2010年4月治疗后的变化纵隔内及左肺门淋巴纵隔内及左肺门淋巴结肿大及左肺炎症有结肿大及左肺炎症有所吸收。所吸收。淋巴结结核的诊断应该鉴别的疾病：应该鉴别的疾病：PGLPGL、淋巴瘤、淋巴瘤、KSKS、癌性淋巴、癌性淋巴瘤或肉
26、瘤、瘤或肉瘤、PMPMPGLPGL的特点：的特点：PGLPGL是是HIVHIV感染的一种表现，可以出感染的一种表现，可以出现在现在50%50%以上的病人以上的病人. . 主要表现为淋巴结肿大直径主要表现为淋巴结肿大直径超过超过1cm1cm；发生在腹股沟以外的两处以上的部位；发生在腹股沟以外的两处以上的部位；肿大超过肿大超过3 3个月。个月。当淋巴结变软、有触痛、不对称、有粘连、有波当淋巴结变软、有触痛、不对称、有粘连、有波动感、快速增大、伴发热、盗汗、体重减少，应动感、快速增大、伴发热、盗汗、体重减少，应怀疑结核性淋巴结病；怀疑结核性淋巴结病；淋巴结结核的诊断若临床特点显示其他原因造成的淋巴结
27、病，则作若临床特点显示其他原因造成的淋巴结病，则作针吸淋巴结检查（若针吸物为奶酪样，涂片可见针吸淋巴结检查（若针吸物为奶酪样，涂片可见抗酸杆菌，可以诊断结核）结核性淋巴结可用针抗酸杆菌，可以诊断结核）结核性淋巴结可用针刺吸取涂片查抗酸杆菌，阳性率达刺吸取涂片查抗酸杆菌，阳性率达70%70%。如摘除。如摘除淋巴结，切面涂片查抗酸杆菌，阳性率可增至淋巴结，切面涂片查抗酸杆菌，阳性率可增至80%80%。若针吸后仍无法诊断，可作淋巴结活检淋巴结活若针吸后仍无法诊断，可作淋巴结活检淋巴结活检应除外恶性肿瘤。检应除外恶性肿瘤。结核也可造成纵膈及腹腔淋巴结病变，可作结核也可造成纵膈及腹腔淋巴结病变，可作X
28、X线，线，B B超及超及CTCT检查。对这种情况只能经验治疗，除非检查。对这种情况只能经验治疗，除非可在有条件的卫生机构在可在有条件的卫生机构在CTCT，B B超或荧光指导下超或荧光指导下结核性脑膜炎结核性脑膜炎若不及时治疗可危及生命患者有渐进性头痛和意识下降；患者有渐进性头痛和意识下降；颈强直，克氏征阳性颈强直，克氏征阳性诊断依赖于临床表现诊断依赖于临床表现 和腰穿脑脊液检查（白细胞和腰穿脑脊液检查（白细胞增加，以淋巴细胞为主，蛋白质增多，葡萄糖下增加，以淋巴细胞为主，蛋白质增多，葡萄糖下降，有时可见抗酸杆菌；降，有时可见抗酸杆菌；如果有条件，一定要作隐球菌抗原试验以排除隐如果有条件，一定要
29、作隐球菌抗原试验以排除隐球菌脑膜炎。如果无条件，作脑脊液镜检（墨汁球菌脑膜炎。如果无条件，作脑脊液镜检（墨汁染色），若有条件作真菌培养；染色），若有条件作真菌培养；结核性脑膜炎患者需住院治疗。结核性脑膜炎患者需住院治疗。结核性胸膜炎结核性胸膜炎临床症状有局部胸痛、气短、局部运动受限，积临床症状有局部胸痛、气短、局部运动受限，积液多时纵膈向健侧推移。液多时纵膈向健侧推移。X-X-线上积液呈白色不透线上积液呈白色不透光影像。超声检查可查出液体。抽出胸腔积液多光影像。超声检查可查出液体。抽出胸腔积液多呈草黄色，白细胞计数一般高达呈草黄色，白细胞计数一般高达1000-2500/mm31000-2500
30、/mm3，淋巴细胞较多。有时液体呈血性。一旦液体变，淋巴细胞较多。有时液体呈血性。一旦液体变脓性则系结核性脓胸。脓性则系结核性脓胸。结核性胸膜炎可由积液中查抗酸杆菌，亦可行胸结核性胸膜炎可由积液中查抗酸杆菌，亦可行胸膜活检明确诊断，胸膜活检的确诊率为膜活检明确诊断，胸膜活检的确诊率为75%75%。结核性心包积液结核性心包积液 主要表现为心血管方面的症候，应用心电图、主要表现为心血管方面的症候，应用心电图、X-X-线和心波记录仪检测。线和心波记录仪检测。临床上表现为：胸痛、气短、咳嗽、季肋部疼痛、临床上表现为：胸痛、气短、咳嗽、季肋部疼痛、腹胀（腹水）、下肢浮肿。腹胀（腹水）、下肢浮肿。心血管症
31、候：心动过速、低血压、奇脉、颈动脉心血管症候：心动过速、低血压、奇脉、颈动脉压升高、心音遥远等。压升高、心音遥远等。有时病人临床症状不明显，一旦病人出现腹水和有时病人临床症状不明显，一旦病人出现腹水和下肢浮肿，就应考虑轻度心包积液的可能。在结下肢浮肿，就应考虑轻度心包积液的可能。在结核病和艾滋病高发区，一旦怀疑结核性心包炎，核病和艾滋病高发区，一旦怀疑结核性心包炎，可用抗结核药物试验治疗。可用抗结核药物试验治疗。结核性腹膜炎可以触到腹部的包块（可能是肠系膜的淋巴结）可以触到腹部的包块（可能是肠系膜的淋巴结）肠梗阻可以出现肠梗阻可以出现诊断性腹水穿刺。腹水有时混浊、有时呈血性。诊断性腹水穿刺。腹
32、水有时混浊、有时呈血性。呈渗出性改变，腹水中白细胞常超过呈渗出性改变，腹水中白细胞常超过300/mm300/mm3 3, ,且且以淋巴细胞为主以淋巴细胞为主行胸片检查查找肺结核的证据。行胸片检查查找肺结核的证据。诊断经常是经验性或假定的。对可疑的病历，腹诊断经常是经验性或假定的。对可疑的病历，腹部的活体组织检查可以被考虑或行腹腔镜。部的活体组织检查可以被考虑或行腹腔镜。脑结核20160401病理结果镜下见脑组织内大量炎症细胞浸润，组织细胞增生，并见多灶干酪样坏死，结合特殊染色，考虑为结核感染；免疫组化结果: CD20(较多细胞+),CD3(部分细胞+),CD34(血管内皮细胞+),CD68(组
33、织细胞+),CK AE1/3(-),GFAP(灶状+),Ki-67(较多+),S-100(灶状+)；特染结果: PAS(-),六胺银染色(-),抗酸染色(+),革兰氏染色(-)；分支杆菌菌种鉴定基因检测（-）。 结核性胸膜炎和心包炎治疗前治疗后化验结果淋巴结穿刺：血性背景中可见干酪样坏死物、少量上皮样细胞及炎症细胞，结合特殊染色，考虑为淋巴结结核；特染结果: PAS(-),六胺银染色(-),抗酸染色(+)。胸水白细胞3700，单核80% ADA 35.9干扰素释放实验90和200血沉117CD4细胞137治疗总原则：结核病总是优先的开始ART的时机方案药物的相互作用治疗中注意的问题免疫重建综合
34、征潜在结核感染的治疗HIV/TB的治疗时机 推荐方案推荐方案：TDF/AZT +3TC+EFVTDF/AZT +3TC+EFV备选方案：备选方案：AZT+3TC +ABCAZT+3TC +ABC/TDF/TDF TDF/AZT +3TC+NVP TDF/AZT +3TC+NVP CD4CD4计数计数开始开始ARTART的时机的时机200 cells/ mm3 500 cells/ mm3 500 cells/ mm3 也应在也应在8 8周内开始周内开始ARTARTTB患者何时ART 治疗 (SAPIT Trial) 0.700.750.800.850.900.951.00SurvivalMon
35、ths Postrandomization0123456789 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24Intensive phase of TB treatmentPost-TB treatmentContinuationphase of TB treatmentEarly ARTSequential ARTStarting Antiretroviral therapy (ART) in three Points In Tuberculosis therapy Abdool Karim SS, et al. CROI 2009. Abstrac
36、t 36a. 55% reduction in mortalityFurther evidenceEstimates of being TB free in the Haiti CIPRA trial18 New TB cases in immediate and 36 in deferred (2X)Time to acquired rifamycin-resistant treatment failure Time to acquired rifamycin-resistant treatment failure or relapse (KM), by intensive phase do
37、sing frequency or relapse (KM), by intensive phase dosing frequency and CD4 countand CD4 count 21.5 7.8% P=0.003, log-rank 8.3 5.9%CD4100, twice-weeklyCD4100IRIS and Tuberculosis - manifestations 免疫重建炎症综合征和结核病-表现Fever, worsening Fever, worsening infiltrates or effusioninfiltrates or effusion, medias
38、tinal & , mediastinal & peripheral peripheral lymphadenopathylymphadenopathy, , Skin and visceral Skin and visceral abscessesabscesses, , arthritisarthritis intracranial tuberculomas, intracranial tuberculomas, osteomyelitis, and hypercalcemia osteomyelitis, and hypercalcemia 发热，发热，浸润或渗出浸润或渗出恶化，纵隔和周
39、围淋巴结病变，皮肤和恶化，纵隔和周围淋巴结病变，皮肤和内脏的脓肿，关节炎内脏的脓肿，关节炎, ,颅内结核瘤颅内结核瘤, ,骨髓炎骨髓炎, ,血钙过多血钙过多CDC TBTC 23 trial: 137 HIV+ patients with TB began CDC TBTC 23 trial: 137 HIV+ patients with TB began HAART. 19% developed IRIS. 50% of TB IRIS cases HAART. 19% developed IRIS. 50% of TB IRIS cases were hospitalized. Media
40、n duration of symptoms was 64 were hospitalized. Median duration of symptoms was 64 days.days.CDCCDC结核病治疗中心结核病治疗中心:137:137个伴有结核的个伴有结核的HIVHIV患者开始患者开始HAART,19%HAART,19%出现免疫重建出现免疫重建,50%,50%的的TB-IRISTB-IRIS需要住院需要住院, ,发生发生的时间平均是的时间平均是6464天天IRIS and Tuberculosis - manifestations 免疫重建炎症综合征和结核病-表现Risk facto
41、rs for TB IRD: extra-pulm TB, low CD4 Risk factors for TB IRD: extra-pulm TB, low CD4 count, VL 100,000, starting ARV Rx sooner count, VL 100,000, starting ARV Rx sooner after beginning TB Rx.after beginning TB Rx.危险因素危险因素: :肺外结核肺外结核 病毒载量病毒载量100,000,100,000,低低CD4CD4细细胞胞, ,开始结核治疗后不久就治疗开始结核治疗后不久就治疗HIV
42、HIVAppears in the first 1-6 weeks of HAART, some Appears in the first 1-6 weeks of HAART, some studies show developing in 2-114days of HAARTstudies show developing in 2-114days of HAART一般在一般在高效抗逆转录病毒治疗高效抗逆转录病毒治疗的第的第1-61-6周时出现周时出现, ,最近有两个报告最近有两个报告, ,出现在出现在2-114 2-114 天天TB IRIS结核免疫重建炎症综合征TB IRIS结核免疫重建
43、炎症综合征治疗前0418（秦某）治疗后0504（0503抗病毒）抗病毒后0518免疫重建炎症综合征和结核病：处理如果能耐受，继续高效抗逆转录病毒治疗（但如果严重的话，需要停止！）-需要的话改换方案（如，将NVP改换为EFV）开始结核药物治疗需要的话，加皮质激素-尤其是出现了严重的呼吸困难，结核性脑膜炎目前尚无真正意义上的指导方案Mechanisms of Drug Interactions Involving Antituberculosis DrugsMechanismExamplesEffect onother drugsClinicaleffectP450 InductionP450 I
44、nhibitionBinding in the GI tractRIF RPT RBTRTV NLV, IDV SQVAntacids (DDI), Fe, Zn levels levels levels efficacy toxicity efficacyEffect of rifamycins on serum concentrations (AUC) of protease inhibitorsRifabutinRifampinPISaquinavirRitonavirIndinavirNelfinavirAmprenavirLopinavir/ritonavirAtazanavir 4
45、6%NR 24% 0-23% 14%No effectNo effect 80% 35% 90% 82% 81% 75%not doneEffect of protease inhibitors on serum concentrations (AUC) of rifamycins RifabutinRifampinPISaquinavirRitonavirIndinavirNelfinavirAmprenavirLopinavir/ritonavirAtazanavir 45% 400% 270% 200% 400% 300% 250%NRunchangedNRNRNRNRNREffect
46、of rifamycins on serum concentrations (AUC) of NNRTIsNNRTIRifabutinRifampinNevirapine 16% 37%Delavirdine 80% 96%Efavirenzunchanged 13%Overlapping side effect profiles of first-lineantituberculosis drugs and antiretroviral drugsSide effectPossible causesAntituberculosis drugsAntiretroviral drugsSkin
47、rashNausea, vomitingHepatitsLeukopenia, anemiaPZA, INHPZA,RBT, INHPZA, RBT, INHRBTNVP, DVL, EFV, ABCAZT, AMP, IDVNVP, PIs, immunereconstitutionAZT潜伏性结核感染潜伏性结核感染的患者没有任何症状或体征，在他们身上有非活动性的结核分枝杆菌，并且通常结核菌素皮肤试验（TS试验）阳性。诊断依据TS试验阳性或者IFN-血液试验阳性。这些患者感染了结核分枝杆菌，但是没有活动性结核病，没有传染性，不能传播结核感染给他人。专家建议，治疗潜伏性结核以预防结核病 治疗潜
48、在结核感染的标准据美国疾病控制和预防中心（据美国疾病控制和预防中心（CDCCDC）的治疗）的治疗LTBILTBI指南指南（20062006）对对TSTS试验反应试验反应 5mm5mm者应该给予治疗：者应该给予治疗：HIVHIV感染者、最近感染者、最近接触过结核病患者、胸部接触过结核病患者、胸部X X光检查有与陈旧性结核一致的光检查有与陈旧性结核一致的纤维化改变、器官移植的人、因为其它原因免疫抑制者，纤维化改变、器官移植的人、因为其它原因免疫抑制者，例如肾上腺皮质激素或肿瘤坏死因子例如肾上腺皮质激素或肿瘤坏死因子-a -a 拮抗剂治疗的患者。拮抗剂治疗的患者。对其他高风险群体（近期去过结核高发病
49、率国家，注射毒对其他高风险群体（近期去过结核高发病率国家，注射毒品使用者，卫生机构的雇员，微生物实验室人员，小于品使用者，卫生机构的雇员，微生物实验室人员，小于4 4岁的儿童，或暴露在高风险类别成年人中的儿童与青少年）岁的儿童，或暴露在高风险类别成年人中的儿童与青少年），如果，如果TS TS 试验试验 10 mm10 mm，也应该给予治疗潜伏性结核感染。，也应该给予治疗潜伏性结核感染。方案异烟肼300mg/d+维生素B650mg/d九个月；或900mg每周两次，九个月；或利福平600mg/d+PZA15-20mg/kg/d两个月(由于严重肝脏毒性，目前不推荐）结核的耐药与结核的耐药与HAART
50、HAART失败的抗结核治疗失败的抗结核治疗多药耐药结核是指由至少对利福平和异烟肼这两个最好的抗结核药物耐药的结核分支杆菌菌株引起的结核 世卫组织定义广泛耐药结核为至少对利福平、异烟肼及氟喹诺酮类药物（莫昔沙星和左氧氟沙星）耐药，并且至少对一个注射药物（硫酸卷曲霉素和丁胺卡那霉素）耐药的结核分支杆菌菌株 。Drug resistant M. tuberculosis Drug resistance pattern on 156 M.tuberculosis strains Drug resistance pattern on 156 M.tuberculosis strains 156 156株
51、结核菌耐药情况株结核菌耐药情况株结核菌耐药情况株结核菌耐药情况 The rates are within the range reported from different areas of The rates are within the range reported from different areas of Chian. (NEJM 2001, Lancet 2009)Chian. (NEJM 2001, Lancet 2009)%抗结核一线药物药物药物剂量剂量异烟肼异烟肼5mg/kg(300mg)5mg/kg(300mg)利福平利福平10mg/kg(600mg)10mg/kg(60
52、0mg)乙胺丁醇乙胺丁醇体重大于体重大于50kg50kg1g1g体重小于体重小于50kg50kg750mg750mg吡嗪酰胺吡嗪酰胺1500mg1500mg抗结核二线药物利福布丁利福布丁300mg/d300mg/d环丝氨酸环丝氨酸10-15mg/kg/d10-15mg/kg/d乙硫异烟胺乙硫异烟胺15-20mg/kg/d15-20mg/kg/d链霉素链霉素1g/d1g/d阿米卡星卷曲霉素阿米卡星卷曲霉素对氨基水杨酸对氨基水杨酸8-12g/d8-12g/d左氧沙星左氧沙星500-1000mg/d500-1000mg/d莫西沙星莫西沙星400mg/d400mg/d抗结核疗程部位部位疗程疗程激素激素
53、淋巴结淋巴结6 6个月个月不用不用骨或者关节骨或者关节6-96-9个月个月不用不用胸膜胸膜6 6个月个月不用不用心包心包6 6个月个月推荐推荐中枢中枢9-129-12个月个月推荐推荐播散性播散性6 6个月个月不用不用泌尿泌尿6 6个月个月不用不用腹膜腹膜6 6个月个月不用不用肝功能不全无异烟肼的方案无异烟肼的方案利福平、乙胺丁醇、吡嗪利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺治疗酰胺治疗6 6个月个月无吡嗪酰胺的方案无吡嗪酰胺的方案异烟肼、利福平、乙胺丁异烟肼、利福平、乙胺丁醇醇严重肝病严重肝病利福平、氟喹诺酮类、氨利福平、氟喹诺酮类、氨基糖糖苷类、环丝氨酸治基糖糖苷类、环丝氨酸治疗疗1818个月或者链霉素乙
54、个月或者链霉素乙胺丁醇氟喹诺酮类胺丁醇氟喹诺酮类+ +另一另一个二线药物个二线药物18-2418-24个月个月艾滋病与分典型分枝杆菌感染流行病学致病性临床表现诊断治疗流行病学非典型分枝杆菌病往往是鸟分枝杆菌复合体非典型分枝杆菌病往往是鸟分枝杆菌复合体（MACMAC）感染的同义词。虽然感染的同义词。虽然MACMAC是迄今为止最是迄今为止最常见的病原体常见的病原体，也有，也有许多其他非典型分支杆菌存许多其他非典型分支杆菌存在导致类似疾病模式在导致类似疾病模式，如隐藏分枝杆菌如隐藏分枝杆菌（M. M. celatumcelatum）、堪萨斯分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌（M. kansasiiM. kan
55、sasii）、蟾、蟾分枝杆菌分枝杆菌（M. xenopiM. xenopi）、或日内瓦分枝杆菌（、或日内瓦分枝杆菌（M. M. GenavenseGenavense） 尽管无症状患者尽管无症状患者( (体内有定植体内有定植) )的痰液或粪便可以的痰液或粪便可以检测到检测到MACMAC，但只有，但只有CD4+TCD4+T淋巴细胞计数小于淋巴细胞计数小于50/l50/l的患者才发病。在的患者才发病。在HAARTHAART时代之前，高达时代之前，高达40%40%的艾滋病病人发生该病的艾滋病病人发生该病 日本的非结核分支杆菌病发病率为日本的非结核分支杆菌病发病率为0.90.91.9/101.9/10万
56、万美国的非结核分支杆菌感染率为美国的非结核分支杆菌感染率为2/102/10万万 ，艾滋病，艾滋病患者（患者（50%50%）常感染鸟）常感染鸟- -胞内分支杆菌，有报道蟾胞内分支杆菌，有报道蟾蜍与堪萨斯分支杆菌更易感染蜍与堪萨斯分支杆菌更易感染HIVHIV阳性者阳性者据据19901990年调查结果非结核分支杆菌感染率为年调查结果非结核分支杆菌感染率为15.35%15.35%。20002000年全国第四次结核病年全国第四次结核病“ “流调流调” ”报告报告指出，在指出，在441441株抗酸杆菌中，株抗酸杆菌中，NTMNTM占占4949株，占全株，占全部分支杆菌中部分支杆菌中11.1%11.1%。总
57、的趋势是南方高于北方，。总的趋势是南方高于北方，沿海高于内地，气候温和地区高于寒冷地区沿海高于内地，气候温和地区高于寒冷地区 非典型分枝杆菌的致病性主要侵犯肺部，不同菌种的侵犯部位趋向性不尽主要侵犯肺部，不同菌种的侵犯部位趋向性不尽相同。相同。引起肺部病变的主要菌种：引起肺部病变的主要菌种：MACMAC、堪萨斯分枝杆、堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、蟾蜍分支杆菌菌、脓肿分枝杆菌、蟾蜍分支杆菌 。引起淋巴结炎：引起淋巴结炎： MACMAC、瘰疬分支杆菌、瘰疬分支杆菌 引起皮肤病变：海分支杆菌、偶然分支杆菌、龟引起皮肤病变：海分支杆菌、偶然分支杆菌、龟分支杆菌、脓肿分支杆菌和溃疡分支杆菌等。分支杆菌
58、、脓肿分支杆菌和溃疡分支杆菌等。引起播散性病变：引起播散性病变：MACMAC、堪萨斯分支杆菌、龟分、堪萨斯分支杆菌、龟分支杆菌、脓肿分支杆菌和嗜血分支杆菌。支杆菌、脓肿分支杆菌和嗜血分支杆菌。临床表现：无特异性播散性播散性MACMAC感染的症状是非特异的。当感染的症状是非特异的。当CD4+TCD4+T淋巴细胞计淋巴细胞计数低于数低于100100个个/L/L时，出现发热、体重减轻和腹泻时，总是时，出现发热、体重减轻和腹泻时，总是要考虑到非典型分枝杆菌病。腹痛也可以出现。要考虑到非典型分枝杆菌病。腹痛也可以出现。局部病变型的局部病变型的MACMAC更加常见。这些首先包括淋巴结脓肿，更加常见。这些首
59、先包括淋巴结脓肿，可能发生在任何部位。已经有报道颈部淋巴结脓肿、腹股可能发生在任何部位。已经有报道颈部淋巴结脓肿、腹股沟淋巴结脓肿，及腹部淋巴结脓肿的病例，其中一些形成沟淋巴结脓肿，及腹部淋巴结脓肿的病例，其中一些形成瘘管，即使是并用外科治疗，脓肿逾合非常缓慢。对正在瘘管，即使是并用外科治疗，脓肿逾合非常缓慢。对正在HAARTHAART治疗期间（伴有严重的免疫缺陷）出现的任何脓肿，治疗期间（伴有严重的免疫缺陷）出现的任何脓肿， 都应高度怀疑都应高度怀疑MAC! MAC! 除出现皮肤病变，局部病变型还包括除出现皮肤病变，局部病变型还包括骨髓炎，特别是椎骨，以及化脓性关节炎（已在膝，手，骨髓炎，特
60、别是椎骨，以及化脓性关节炎（已在膝，手，手指关节观察到）。手指关节观察到）。 肠道鸟-胞内分枝杆菌复合群（MAC）感染 肠道肠道鸟鸟- -胞内分枝杆菌复胞内分枝杆菌复合群（合群（MACMAC）感染）感染 一名播散性一名播散性MACMAC感染病人感染病人的十二指肠内窥镜图象。的十二指肠内窥镜图象。白色的小结节满布十二指白色的小结节满布十二指肠黏膜。肠黏膜。 MACMAC感感染染是是HIVHIV感感染染后后期期的的并并发发症症，发发生生于于CD+ CD+ T T细细胞胞计计数数100/ul100/ul的的病病人人。推推测测胃胃肠肠道道和和呼呼吸吸道道是是进进入身体的入口。入身体的入口。肠道鸟-胞内
61、分枝杆菌复合群感染 肠肠道道鸟鸟- -胞胞内内分分枝枝杆杆菌菌复复合合群感染（显微镜）群感染（显微镜） 十十二二指指肠肠活活检检的的组组织织病病理理学学显显示示，在在一一名名鸟鸟- -胞胞内内分分枝枝杆杆菌菌复复合合群群感感染染的的病病人人，数数以以百百万万的的抗抗酸酸杆杆菌菌聚聚集集在在 固固 有有 层层 （ Ziehl-NeelsenZiehl-Neelsen染色）。染色）。 鸟鸟- -胞胞内内分分枝枝杆杆菌菌复复合合群群感感染染肠肠道道时时，在在粪粪便便能能观观察察到抗酸杆菌。到抗酸杆菌。肺病胸片显示病变多位于肺上叶的尖段和前段，炎性浸润肺病胸片显示病变多位于肺上叶的尖段和前段，炎性浸润
62、有单发或多发空洞。纤维硬结灶、球形病变及胸膜渗出比有单发或多发空洞。纤维硬结灶、球形病变及胸膜渗出比较少见。较少见。NTMNTM淋巴结炎：多见于儿童颈淋巴结炎，也有成人受累。淋巴结炎：多见于儿童颈淋巴结炎，也有成人受累。可侵及耳后、腹股沟、腋下淋巴结。多单侧、无痛、常形可侵及耳后、腹股沟、腋下淋巴结。多单侧、无痛、常形成窦道。成窦道。NTMNTM皮肤病：可引起皮肤组织感染，形成脓肿。亦可形成皮肤病：可引起皮肤组织感染，形成脓肿。亦可形成皮肤播散性和多中心结节病变。皮肤播散性和多中心结节病变。NTMNTM骨病：可引起滑膜、滑囊、腱鞘、关节、手深部、腰骨病：可引起滑膜、滑囊、腱鞘、关节、手深部、腰
63、椎感染和骨髓炎。椎感染和骨髓炎。播散性播散性NTMNTM病：可表现为播散性骨病、心内膜炎、心包炎病：可表现为播散性骨病、心内膜炎、心包炎及脑膜炎等。及脑膜炎等。MAC克拉霉素（CTM）500mg，每天2次或者阿齐霉素(ATM)600mg，每天1次 +乙胺丁醇15mg/kg/d.在上述方案中联合利福布丁300mg/d或者左氧沙星500mg/d或者环丙沙星500-750mg/次，BID或者阿米卡星15mg/kg/d疗效：用药2-4周后体温有所下降。4-8周治疗后无好转，应考虑耐药。堪萨斯分枝杆菌异烟肼300mg/d+利福平600mg/d+乙胺丁醇25mg/kg/d,2个月后15kg/kg/d。三联治疗18个月。谢 谢
