第九章第九章 分子病与先天性分子病与先天性代谢缺陷病代谢缺陷病医学生物学与遗传学教研室医学生物学与遗传学教研室 [ [教学要求教学要求] ]v1 1．掌握：．掌握： ① ① 分子病和先天性代谢缺陷病的定义、类型分子病和先天性代谢缺陷病的定义、类型 ② ② 常见分子病和先天性代谢病发病的遗传机制常见分子病和先天性代谢病发病的遗传机制（重点：镰状细胞性贫血、地中海贫血、苯丙酮尿症）（重点：镰状细胞性贫血、地中海贫血、苯丙酮尿症）v2 2．熟悉：．熟悉： ① ① 正常血红蛋白结构、遗传控制及其发育演变；正常血红蛋白结构、遗传控制及其发育演变；② ② 常见分子病和先天性代谢病的临床特征常见分子病和先天性代谢病的临床特征 v分子病（分子病（molecular diseasemolecular disease））v由于基因突变导致由于基因突变导致蛋白质蛋白质分子的分子的质质和和/ /或或量异常量异常所所致的疾病致的疾病v先天性代谢缺陷病（先天性代谢缺陷病（inborn errors of inborn errors of metabolismmetabolism）又称遗传性酶病）又称遗传性酶病v由于基因突变导致由于基因突变导致酶酶的的质质和和/ /或或量量发生发生改变改变，引起，引起相应相应代谢途径阻断代谢途径阻断，使底物、代谢中间产物或副，使底物、代谢中间产物或副产物在体内堆积，或终产物缺乏的一类疾病。
产物在体内堆积，或终产物缺乏的一类疾病蛋白质改变直接蛋白质改变直接引起机体功能障引起机体功能障碍的一类疾病碍的一类疾病酶异常干扰酶酶异常干扰酶促反应而产生促反应而产生的疾病的疾病 第一节第一节第一节第一节 分子病分子病分子病分子病医学生物学与医学遗传学教研室医学生物学与医学遗传学教研室 Molecular disease Molecular disease 分子病的种类分子病的种类 血红蛋白病血红蛋白病 血浆蛋白病血浆蛋白病 受体蛋白病受体蛋白病 膜转运载体蛋白病膜转运载体蛋白病 一、血红蛋白病一、血红蛋白病（（hemoglobinopathyhemoglobinopathy）） ( (一一) )正常血红蛋白的分子结构和发育演变正常血红蛋白的分子结构和发育演变v1、、血红蛋白的分子结构血红蛋白的分子结构v血红蛋白（血红蛋白（hemoglobin,Hbhemoglobin,Hb））是由是由珠蛋白珠蛋白和和血红素血红素构成的蛋白复合体构成的蛋白复合体v一条珠蛋白多肽链和一一条珠蛋白多肽链和一个血红素辅基构成一个个血红素辅基构成一个血红蛋白单体。
血红蛋白单体v4个血红蛋白单体聚合成个血红蛋白单体聚合成珠蛋白珠蛋白四聚体四聚体(Hb) ( (一一) )正常血红蛋白的分子结构和发育演变正常血红蛋白的分子结构和发育演变v正常血红蛋白均由正常血红蛋白均由一对类一对类αα珠蛋白链珠蛋白链和和一对类一对类ββ珠蛋白链珠蛋白链组成v2、、人体血红蛋白的种类及珠蛋白基因的结构人体血红蛋白的种类及珠蛋白基因的结构 ( (一一) )正常血红蛋白的分子结构和发育演变正常血红蛋白的分子结构和发育演变v2、、人体血红蛋白的种类及珠蛋白基因的结构人体血红蛋白的种类及珠蛋白基因的结构类类α珠蛋白链珠蛋白链类类ββ珠蛋白链珠蛋白链包括：包括：α、、ζζ链链包括：包括： ββ、、γγ（（G γ -A γ ）） 、、δδ、、εε链链分类分类 多多基基因因家家族族（（multigenemultigene familyfamily））：：是是指指由由一一个个祖祖先先基基因因经经过过重重复复和和变变异异形形成成的的一一组组来来源源相相同同、、结构相似结构相似、、功能相关功能相关的基因复习：多基因家族复习：多基因家族（（1 1））基基因因簇簇（（gene gene clustercluster））：：也也称称串串联联重重复复基基因因，，是是指指由由一一个个基基因因产产生生的的多多次次拷拷贝贝，，具具有有几几乎乎相相同同的序列的序列，成簇地排列于，成簇地排列于同一条染色体同一条染色体的特定区域。
的特定区域2 2））基基因因超超家家族族（（gene gene superfamilysuperfamily））：：多多基基因因家家族族中中的的不不同同成成员员成成簇簇分分布布于于几几条条不不同同的的染染色色体体上上，，这这些些成成员员的的序序列列虽虽然然有有些些不不同同，，但但它它们们编编码码一一组组关系密切关系密切的蛋白质的蛋白质 人类珠蛋白基因簇人类珠蛋白基因簇 人类珠蛋白基因簇人类珠蛋白基因簇假基因假基因 ( (pseudogenepseudogene) )：：也称拟基因，是指在也称拟基因，是指在多基因家族多基因家族中，某中，某些成员与有功能的基因在核苷酸顺序组成上非常些成员与有功能的基因在核苷酸顺序组成上非常相似相似，在进化，在进化过程中过程中丧失了产生活性产物的能力丧失了产生活性产物的能力常用ψψ表示 1 2 1 5‘ 3’ 3’16p13.2-pter1 31 32 99 100 141ζζ链链αα链链类类α链链αα珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇EmbryoFetus and adult 11p15.4-pter ε G A ψ 1 δ β5’ 3’1 30 31 104 105 146εε链链γγ链链( (G Gγ;γ;A Aγγ) )δδ链链ββ链链类类β链链ββ珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇EmbryoFetus Adult ( (一一) )正常血红蛋白的分子结构和发育演变正常血红蛋白的分子结构和发育演变v3、、珠蛋白基因的表达与发育演变珠蛋白基因的表达与发育演变v人体发育的不同阶段，人体发育的不同阶段，不同珠蛋白基因时间性表不同珠蛋白基因时间性表达达，使各类血红蛋白的合成呈现严格有规律的消，使各类血红蛋白的合成呈现严格有规律的消长过程。
长过程 0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 80 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8MonthsMonths1001008080606040402020PercentagePercentage of of globin synthesis(%)globin synthesis(%)δζεαγβα 2 1 5‘ 3’ 3’ ε G A δ β5’ 3’αα珠蛋白簇珠蛋白簇ββ珠蛋白簇珠蛋白簇胚胎期胚胎期Hb Gower1 (ζ2ε2) Hb Gower2 (α2ε2) Hb Portl (ζ2γγ2)胎儿期胎儿期Hb F (α2 γγ2)Hb A (α2β2) Hb A2 (α2δδ2)成人期成人期 表表9-1 9-1 正常人体血红蛋白的类型正常人体血红蛋白的类型发育阶段发育阶段血红蛋白类型血红蛋白类型分子组成分子组成胚胎胚胎Hb Gower 1 2 2 Hb Gower 2 2 2 Hb Portland 2G 2 2A 2 胎儿胎儿Hb F 2G 2 2A 2 成人成人Hb A（（95～～98％）％） 2 2 Hb A2（（2 ～～3 ％）％） 2 2 ( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病v血红蛋白病（血红蛋白病（hemoglobinopathyhemoglobinopathy））v是由于是由于珠蛋白基因缺陷珠蛋白基因缺陷导致导致血红蛋白分子结构血红蛋白分子结构或或合成速率异常合成速率异常的疾病。
的疾病 据世界卫生组织（据世界卫生组织（WHOWHO）估计，全世界约有）估计，全世界约有1.51.5亿人携带亿人携带血红蛋白病的基因血红蛋白病的基因约5%5%的世界人口是潜在病理性血红蛋白的世界人口是潜在病理性血红蛋白基因携带者基因携带者，全世界每年约有，全世界每年约有3030万婴儿在出生时患有镰状细万婴儿在出生时患有镰状细胞贫血（胞贫血（70%70%）或地中海贫血（）或地中海贫血（30%30%），），世界卫生组织已把血世界卫生组织已把血红蛋白异常的研究纳入慢性病预防和控制总框架红蛋白异常的研究纳入慢性病预防和控制总框架 ( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病异常血红蛋白异常血红蛋白病：病：基因缺陷导致基因缺陷导致珠蛋白珠蛋白肽链的肽链的结构和功能异结构和功能异常常所致疾病所致疾病血红蛋白病血红蛋白病地中海贫血：地中海贫血：由于基因缺陷由于基因缺陷或缺失导致或缺失导致珠珠蛋白蛋白多肽链多肽链合合成量异常成量异常所导所导致的疾病致的疾病 ( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病v1、、异常血红蛋白病异常血红蛋白病 （（abnormal abnormal hemoglobinopathyhemoglobinopathy）） 珠蛋白基因突变珠蛋白基因突变 血红蛋白功能异常血红蛋白功能异常 血红蛋白结构异常血红蛋白结构异常 40%有临床症状有临床症状 60%无临床症状无临床症状 异常血红蛋白异常血红蛋白 异常血红蛋白病异常血红蛋白病 ( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病v1、、异常血红蛋白病异常血红蛋白病v（（1）异常血红蛋白病的分子基础）异常血红蛋白病的分子基础v①① 单个碱基的替换单个碱基的替换（占（占90%90%以上）以上） 错义突变错义突变HbS (HbS (镰状细胞贫血镰状细胞贫血) ) β β链链 谷氨酸谷氨酸 6 6 缬氨酸缬氨酸 GAG → GTGHbEHbE ( (中国人比较常见中国人比较常见) ) β β链链 谷氨酸谷氨酸 26 26 赖氨酸赖氨酸 GAG → AAG ( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病v1、、异常血红蛋白病异常血红蛋白病v（（1）异常血红蛋白病的分子基础）异常血红蛋白病的分子基础v①① 单个碱基的取代单个碱基的取代（占（占90%90%以上）以上） 错义突变错义突变 无义突变无义突变 HbHb McKeesMcKees-Rock-Rock β β链：链：UAUAU U (Tyr (Tyr酪氨酸酪氨酸) 145 UA) 145 UAA A，，→→144aa144aa 终止密码突变终止密码突变 HbHb Constant Spring Constant Spring α α链：链：U UAA 142 AA 142 C CAA (AA (GlnGln谷氨酰胺谷氨酰胺) ) ，，→→172aa172aa ( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病v1、、异常血红蛋白病异常血红蛋白病v（（1）异常血红蛋白病的分子基础）异常血红蛋白病的分子基础v①① 单个碱基的取代单个碱基的取代（占（占90%90%以上）以上）v②② 移码突变移码突变 Hb Hb TakTak ββ链链：：第第146146～～147147的的密密码码子子间间被被插插入入“ACAC”两两个个碱碱基基，，→→157aa157aa。
( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病v1、、异常血红蛋白病异常血红蛋白病v（（1）异常血红蛋白病的分子基础）异常血红蛋白病的分子基础v①① 单个碱基的取代单个碱基的取代（占（占90%90%以上）以上）v②② 移码突变移码突变 v③③ 整码突变（密码子缺失或插入）整码突变（密码子缺失或插入） Hb GradyHb Grady αα链：第链：第119119～～120120位氨基酸之间插入位氨基酸之间插入 ProPro苯丙苯丙- - ThrThr苏苏- -PhePhe脯 →144aa ( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病v1、、异常血红蛋白病异常血红蛋白病v（（1）异常血红蛋白病的分子基础）异常血红蛋白病的分子基础v①① 单个碱基的取代单个碱基的取代（占（占90%90%以上）以上）v②② 移码突变移码突变 v③③ 密码子缺失或插入密码子缺失或插入v④④ 融合基因融合基因 融合基因融合基因（（fusion genefusion gene）：）：是指由两个是指由两个非同非同源基因源基因部分片段部分片段拼接拼接而成的基因而成的基因 导致某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连导致某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。
接而成 ( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病vHb Lepore：：类类ββ链由链由δδ、、ββ链连接而成链连接而成融合基因融合基因 G A 1 5’ 3’ Lepore Anti Leporeδ β ( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病v形形成成原原因因：：由由于于减减数数分分裂裂时时同同源源染染色色体体之之间间错错位位配配对对引起引起不等交换不等交换导致融合基因融合基因 Anti LeporeLepore ( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病v1、、异常血红蛋白病异常血红蛋白病v（（1）异常血红蛋白病的分子基础）异常血红蛋白病的分子基础v（（2）异常血红蛋白病的主要类型）异常血红蛋白病的主要类型v种类繁多种类繁多v分类方法多样：可根据结构变异的类型、分子机制或临床分类方法多样：可根据结构变异的类型、分子机制或临床表现等分类。
见表现等分类见P96P96表表9-29-2））l镰状细胞贫血镰状细胞贫血l不稳定血红蛋白病不稳定血红蛋白病l血红蛋白血红蛋白M M病病 病案病案9-19-1：： 患儿患儿XXXXXX，女，，女，2 2岁岁4 4个月因发热，寒颤，咳嗽，气促个月因发热，寒颤，咳嗽，气促3 3天天入院患者平时精神状态不佳，不好玩耍患者平时精神状态不佳，不好玩耍 体格检查：体格检查：皮肤和脸色黄，有皮肤和脸色黄，有轻度黄疸轻度黄疸；结膜苍白，；结膜苍白，贫血贫血貌貌；；肝脾肿大肝脾肿大，，肺部啰音肺部啰音，，伴有四肢关节和胸腹疼痛伴有四肢关节和胸腹疼痛 实验室检查：实验室检查： X X线摄片检查，发现肺炎改变，心脏扩大，线摄片检查，发现肺炎改变，心脏扩大，心胸比例＞心胸比例＞0.550.55；四肢长骨有轻度骨膜反应性增生血液检查：；四肢长骨有轻度骨膜反应性增生血液检查：Hb45g/LHb45g/L【【 110-150g/L 110-150g/L】】 ，，RBC1.8RBC1.8×10101212/L/L，，【【（（3.5-3.5-5.05.0））×10101212/L/L】】 WBC32WBC32×10109 9/L/L【【（（5.0-12.05.0-12.0））×10109 9/L/L】】，，红细红细胞镰变试验阳性胞镰变试验阳性。
家系调查：家系调查：父母均为非洲裔人，非近亲结婚，家系中无类父母均为非洲裔人，非近亲结婚，家系中无类似病人经检查，患儿父母均有轻度的红细胞镰变经检查，患儿父母均有轻度的红细胞镰变 诊断：诊断：镰状细胞贫血镰状细胞贫血 ( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病 Ø19041904首次发现镰形红细胞病病例首次发现镰形红细胞病病例Ø19171917发现此种贫血病患者的红细胞可在体外发生镰变发现此种贫血病患者的红细胞可在体外发生镰变Ø19271927年发现缺氧是红细胞发生镰变的重要条件年发现缺氧是红细胞发生镰变的重要条件Ø19491949年年PaulingPauling等利用电泳检测技术，证明镰形红细胞是等利用电泳检测技术，证明镰形红细胞是由于珠蛋白分子异常造成，从而提出分子病的概念由于珠蛋白分子异常造成，从而提出分子病的概念Ø19561956年年IngramIngram证明证明HbSHbS分子的异常是由于分子的异常是由于ββ链第六位链第六位GluGlu（谷氨酸）突变为（谷氨酸）突变为ValVal（缬氨酸）造成（缬氨酸）造成 ( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病v镰状细胞贫血（镰状细胞贫血（sickle cell anemiasickle cell anemia））v常见于非洲、美洲的黑人；我国仅少数病例。
常见于非洲、美洲的黑人；我国仅少数病例v形成机制：形成机制：vββ珠蛋白基因点突变珠蛋白基因点突变vββ6 6G GA AG G（（谷谷））→→G GU UG G（（缬缬））[ [形成形成HbSHbS] ]→→镰形红细镰形红细胞胞→→慢性溶血性贫血慢性溶血性贫血 ( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病v镰状细胞贫血（镰状细胞贫血（sickle cell anemiasickle cell anemia））v形成机制：形成机制：ββ6 6G GA AG G（（谷谷））→→G GU UG G（（缬缬））[ [HbSHbS] ]HbSHbS在脱氧状态下溶解度比在脱氧状态下溶解度比正常正常HbAHbA低低5 5倍 ( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病v镰状细胞贫血（镰状细胞贫血（sickle cell anemiasickle cell anemia））v形成机制：形成机制：ββ6 6G GA AG G（（谷谷））→→G GU UG G（（缬缬））[ [HbSHbS] ] ( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病v镰状细胞贫血（镰状细胞贫血（sickle cell anemiasickle cell anemia））v形成机制：形成机制：ββ6 6G GA AG G（（谷谷））→→G GU UG G（（缬缬））[ [HbSHbS] ]①① 镰变的红细胞变形性降低，镰变的红细胞变形性降低，当通过肝脾时在网状内皮系统被当通过肝脾时在网状内皮系统被破坏，从而引起破坏，从而引起慢性溶血性贫血慢性溶血性贫血。
②② 镰变的红细胞粘性增高，缺镰变的红细胞粘性增高，缺乏可塑性，阻塞毛细血管、阻碍乏可塑性，阻塞毛细血管、阻碍血液流动，造成组织缺血缺氧血液流动，造成组织缺血缺氧→患者血液含氧量降低、血管堵塞患者血液含氧量降低、血管堵塞可导致可导致慢性和急性疼痛综合征、慢性和急性疼痛综合征、重度细菌感染和组织坏死重度细菌感染和组织坏死 ( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病v镰状细胞贫血（镰状细胞贫血（sickle cell anemiasickle cell anemia））v形成机制：形成机制：ββ6 6G GA AG G（（谷谷））→→G GU UG G（（缬缬））[ [HbSHbS] ]v遗传方式：遗传方式：ARARvHbS/HbSHbS/HbS（（ββS SββS S））→→明显镰形细胞症状，多在成年期明显镰形细胞症状，多在成年期前死亡vHbA/HbSHbA/HbS（（ββA AββS S））→ → HbSHbS约约20%20%～～40%40% → → 一般无临床一般无临床症状；缺氧或氧分压降低时，红细胞才会出现镰变，症状；缺氧或氧分压降低时，红细胞才会出现镰变，称为称为镰状细胞特征镰状细胞特征。
( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病v不稳定血红蛋白病不稳定血红蛋白病v较常见的先天性溶血性贫血症，约较常见的先天性溶血性贫血症，约9090多种v形成机制：形成机制：v珠蛋白基因突变珠蛋白基因突变→→氨基酸改变或缺失氨基酸改变或缺失→→改变改变HbHb分分子构型子构型→→HbHb不稳定不稳定→→形成变性珠蛋白小体（形成变性珠蛋白小体（HeinzHeinz小体）小体）→→黏附于红细胞膜黏附于红细胞膜→→膜通透性、硬度等改膜通透性、硬度等改变变→→红细胞变形性降低红细胞变形性降低→→溶血性贫血溶血性贫血v遗传方式：遗传方式：常染色体不完全显性；患者多为杂合常染色体不完全显性；患者多为杂合子（子（uHb/HbAuHb/HbA）） ( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病v血红蛋白血红蛋白M M病病v高铁血红蛋白血症；为高铁血红蛋白血症；为ADAD遗传病v形成机制：形成机制：v珠蛋白基因突变珠蛋白基因突变→→与血红素铁原子连接的组氨酸或邻与血红素铁原子连接的组氨酸或邻近氨基酸发生置换近氨基酸发生置换→ → FeFe2+2+变成变成FeFe3+3+ →→形成形成高铁血红蛋高铁血红蛋白白→→影响血红素与氧结合的能力（影响血红素与氧结合的能力（50%50%血红素不能携带血红素不能携带O O2 2））→→组织缺氧组织缺氧。
v症状：症状：轻度溶血性贫血、紫绀、继发性红细胞增多症轻度溶血性贫血、紫绀、继发性红细胞增多症v杂合子杂合子HbMHbM＞＞30%30%即出现症状，成活率低，难见纯合子即出现症状，成活率低，难见纯合子患者 ( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病异常血红蛋白异常血红蛋白病：病：基因缺陷导致基因缺陷导致珠蛋白珠蛋白肽链的肽链的结构和功能异结构和功能异常常所致疾病所致疾病血红蛋白病血红蛋白病地中海贫血：地中海贫血：由于基因缺陷由于基因缺陷或缺失导致或缺失导致珠珠蛋白蛋白多肽链多肽链合合成量异常成量异常所导所导致的疾病致的疾病 病案病案9-29-2：： 患儿患儿XXXX ，男，，男，5 5岁体检时发现血色素偏低而到医院就诊体检时发现血色素偏低而到医院就诊 体格检查：体格检查：患儿患儿贫血貌贫血貌，体弱，，体弱，双眼距宽，鼻梁扁平，脾脏双眼距宽，鼻梁扁平，脾脏偏大偏大，有轻度，有轻度黄疸黄疸 实验室检查：实验室检查：血液检查血液检查HbHb含量偏低（含量偏低（67.4 g/L67.4 g/L））【【120120～～160g/L160g/L】】 ，，MCVMCV、、MCHMCH、、MCHCMCHC均降低；血涂片中靶形红细胞及异形均降低；血涂片中靶形红细胞及异形红细胞占红细胞占14%14%，，RBCRBC脆性试验降低（脆性试验降低（43%43%）。
经）经血红蛋白电泳分析有血红蛋白电泳分析有一明显的一明显的HbHHbH带带 诊断：诊断：HbHHbH病 家系调查：家系调查：父母均为广西人，身体表型健康非近亲结婚，父母均为广西人，身体表型健康非近亲结婚，家族无类似的病人患儿确诊后对其父母进行全血常规筛查、家族无类似的病人患儿确诊后对其父母进行全血常规筛查、RBCRBC脆性试验和血红蛋白电泳分析，确诊父母分别为轻型脆性试验和血红蛋白电泳分析，确诊父母分别为轻型αα地贫和静地贫和静止型止型αα地贫患者地贫患者 ( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病 ( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病v2、、地中海贫血地中海贫血 由于由于α或或β珠蛋白基因突变或缺失，导致某种珠蛋白基因突变或缺失，导致某种珠蛋白肽链珠蛋白肽链的的合成速率降低合成速率降低或或完全被抑制完全被抑制，造成，造成α链链和和非非α链合成量不平衡链合成量不平衡，引起，引起溶血性贫血溶血性贫血 地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一 ( (二二) ) 血红蛋白病血红蛋白病v2、、地中海贫血地中海贫血 由于由于α或或β珠蛋白基因突变或缺失，导致某种珠蛋白基因突变或缺失，导致某种珠珠蛋白肽链蛋白肽链的的合成速率降低合成速率降低或或完全被抑制完全被抑制，造成，造成α链链和和非非α链合成量不平衡链合成量不平衡，引起溶血性贫血。
引起溶血性贫血 根据根据受抑制的肽链种类受抑制的肽链种类，地中海贫血分为，地中海贫血分为α地地中海贫血、中海贫血、β地中海贫血地中海贫血和较为少见的和较为少见的δ地中海贫地中海贫血、血、δβ地中海贫血地中海贫血等 中国南方地中海贫血人群携带率中国南方地中海贫血人群携带率 地区地区携带率携带率(%)(%) 地贫地贫 ββ地贫地贫 广东广东 8.53 2.54 广西广西 14.95 6.78 四川四川 1.92 2.18 台湾台湾 4.20 1.10 香港香港 5.02 3.41Xu, et al. J Clin Pathol 2004, 57:517-22. Cai, et al. Chi J Epidemiol 2002,23:281-5. 地中海贫血是我国南方各省最常见、危害最大的遗传病地中海贫血是我国南方各省最常见、危害最大的遗传病 （（1 1））α地中海贫血地中海贫血vαα地中海贫血地中海贫血 （（α-thalassemiaα-thalassemia，简称，简称αα地贫）：地贫）： 是指是指αα珠蛋白珠蛋白基因突变或缺失基因突变或缺失使使αα珠蛋白链的珠蛋白链的合成受到抑制合成受到抑制而引起的而引起的溶血性贫血溶血性贫血。
αα珠蛋白基因缺失或点突变均可导致珠蛋白基因缺失或点突变均可导致αα地贫，地贫，分别称为分别称为缺失型缺失型或或非缺失型非缺失型αα地贫，其中地贫，其中缺失型最缺失型最常见常见 αα珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 1 2 1 5‘ 3’3’16p13.2-pterαα链链α α珠蛋白正常基因型珠蛋白正常基因型珠蛋白正常基因型珠蛋白正常基因型 ααA αA αA 2个个α基基因位点因位点共共4个个α基基因位点因位点 （（1 1））α地中海贫血地中海贫血 α珠蛋白异常基因型－缺失型珠蛋白异常基因型－缺失型 αα＋＋αα0 0αα链部分合成，称为链部分合成，称为 ＋＋ 地贫地贫 或或 地贫地贫2 （（ －）－）αα链完全不能合成，称为链完全不能合成，称为 0 0 地贫地贫 或或 地地1 （－－）（－－） 体细胞中体细胞中 基因缺陷基因型基因缺陷基因型4α0 α0 3α+ α0 αA α＋＋ 12αA α0 α＋＋ α＋＋ α珠蛋白异常基因型－缺失型珠蛋白异常基因型－缺失型 完全不能合成完全不能合成 链链 可合成可合成25% 25% 链链 可合成可合成50% 50% 链链 可合成可合成75% 75% 链链 （（1 1））α地中海贫血地中海贫血 α珠蛋白异常基因型－珠蛋白异常基因型－非缺失型非缺失型 αα链部分合成，称为链部分合成，称为 ＋＋ 地贫地贫 或或 地贫地贫2αα链完全不能合成，称为链完全不能合成，称为 0 0 地贫地贫 或或 地地1 受受累累αα珠珠蛋蛋白白基基因因以以 T T 表表示示，，如如基基因因型型 T T 表表示示2 2个个αα珠珠蛋蛋白白基基因因中中1 1个个发发生生了了点点突突变变或或数数量量有有限限的的几几个碱基缺失。
个碱基缺失 临床分型临床分型（（1 1））α地中海贫血地中海贫血名称名称基因型基因型缺陷基因缺陷基因 链合成链合成BartsBarts胎儿水肿胎儿水肿 0/ 0 －－－－/－－－－0HbHHbH病病 +/ 0 －－/－－－－25%标准型标准型 A/ 0 /－－－－50% +/ + －－/ －－静止型静止型 A/ + / －－75%正常正常 A/ A / 100% （（1 1））α地中海贫血地中海贫血v① ① HbHb BartBart′′s s 胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征 v基因型：基因型： 0 0地贫纯合子地贫纯合子 0 0 0 0（（--/----/--）） v发病机制：发病机制：v由于不能合成由于不能合成 链，形成链，形成HbHb BartBart′′s s（（γγ4 4））vHbHb BartBart′′s s（（γγ4 4））对氧的亲和力很高，在氧分压对氧的亲和力很高，在氧分压低的组织中不易释放氧，造成组织缺氧而致胎儿低的组织中不易释放氧，造成组织缺氧而致胎儿水肿。
水肿临床分型临床分型 v临床表现：临床表现：v多于妊娠多于妊娠3030～～4040周死亡或早产，且早产亦常在半周死亡或早产，且早产亦常在半小时内死亡小时内死亡 v再发风险：再发风险：×αA α0 αA αA α0 αA α0 α0 1 / 4 正常正常 1 / 2 α0 地贫杂合子地贫杂合子αA α0 男男αA α0 女女 1 / 4 胎儿水肿胎儿水肿 综合征综合征 （（1 1））α地中海贫血地中海贫血v②② HbHHbH 病病 v基因型：基因型： 0 0地贫和地贫和 + +地贫的双重杂合子地贫的双重杂合子 0 0 + +（（--/--/ - -）） v发病机制：发病机制：由于由于3 3个个 基因缺失或缺陷基因缺失或缺陷，使，使 链的合成链的合成量严重减少，量严重减少，形成形成HbH(βHbH(β4 4) )vββ4 4对氧的亲和力高，不易释放对氧的亲和力高，不易释放O O2 2，导致，导致组织缺氧组织缺氧；； HbHHbH四聚体不稳定，易降解形成四聚体不稳定，易降解形成H H包涵体，沉淀在红包涵体，沉淀在红细胞膜上，使红细胞变形性降低，易被破坏，产生细胞膜上，使红细胞变形性降低，易被破坏，产生慢性溶血性贫血慢性溶血性贫血。
v临床表现：临床表现：v轻度或中度贫血，肝脾轻度或中度贫血，肝脾肿大（约肿大（约65%65%），轻度或），轻度或间歇黄疸；间歇黄疸；v当继发感染或服用氧化当继发感染或服用氧化性药物后溶血性贫血症性药物后溶血性贫血症状加重轻度到中度贫血，肝脾肿大轻度到中度贫血，肝脾肿大 （（1 1））α地中海贫血地中海贫血v再发风险：再发风险：v患者双亲之一的基因型多为患者双亲之一的基因型多为 0 0地贫杂合子地贫杂合子 A A 0 0（（/--/--））；；v另一双亲多为另一双亲多为 + +地贫杂合子地贫杂合子 A A + +（（/ / - -））或或纯合子纯合子 + + + +（（ -/-/ - -））；；v少数为少数为非缺失型地贫杂合子（非缺失型地贫杂合子（/ /T T））v以以 A A 0 0（（/--/--）与）与 A A + +（（/ / - -）婚配）婚配为例说明再发风险的估计为例说明再发风险的估计 v再发风险：再发风险：×1 / 4 正常正常 1 / 4 0地贫地贫杂合子杂合子αA α0 男男 1 / 4 HbH病患儿病患儿 αA α+ 女女αA α0 αA αA α+ α0 α+ αA 1 / 4 +地贫地贫杂合子杂合子 （（1 1））α地中海贫血地中海贫血v③③ 轻型（标准型）轻型（标准型） 地中海贫血地中海贫血v基因型：基因型： 0 0地贫杂合子地贫杂合子 A A 0 0（（/--/--））[ [我国居多我国居多] ] + +地贫纯合子地贫纯合子 + + + +（（ -/-/ - -）） 患者有患者有2 2个个 基因缺失或缺陷基因缺失或缺陷。
v临床表现：临床表现：v能合成一定量能合成一定量 珠蛋白链，无明显贫血症状或表现为珠蛋白链，无明显贫血症状或表现为轻度溶血性贫血红细胞有轻度形态和渗透性改变轻度溶血性贫血红细胞有轻度形态和渗透性改变v常为常为HbHb BartBart′′s s胎儿水肿综合征和胎儿水肿综合征和HbHHbH病的父母病的父母 （（1 1））α地中海贫血地中海贫血v④④ 静止型静止型 地中海贫血地中海贫血v基因型：基因型： + +地贫杂合子地贫杂合子 A A + +（（/ / - -）） 患者有患者有1 1个个 基因缺失或缺陷基因缺失或缺陷v患者无任何临床症状和异常血象，仅在出生时的患者无任何临床症状和异常血象，仅在出生时的脐血中检出脐血中检出1%1%～～5%5%的的HbHb BartBart′s sv与与 0 0地贫杂合子（地贫杂合子（ A A 0 0）结婚时，有）结婚时，有1/41/4可能生可能生出出HbHHbH病患儿 临床分型临床分型（（1 1））α地中海贫血地中海贫血名称名称基因型基因型缺陷基因缺陷基因 链合成链合成BartsBarts胎儿水肿胎儿水肿 0/ 0 －－－－/－－－－0HbHHbH病病 +/ 0 －－/－－－－25%标准型标准型 A/ 0 /－－－－50% +/ + －－/ －－静止型静止型 A/ + / －－75%正常正常 A/ A / 100%携带者携带者 （（2 2））β地中海贫血地中海贫血vββ地中海贫血（地中海贫血（β-thalassemiaβ-thalassemia，简称，简称ββ地地贫）：贫）： 是指是指ββ珠蛋白珠蛋白基因突变或缺失基因突变或缺失使使ββ珠蛋白链珠蛋白链的合成受到抑制的合成受到抑制而引起的而引起的溶血性贫血溶血性贫血。
ββ珠蛋白基因点突变或大片段缺失均可导致珠蛋白基因点突变或大片段缺失均可导致ββ地贫，其中地贫，其中点突变最常见点突变最常见 v完全不能完全不能ββ链者，称为链者，称为 ββ0 0 地贫地贫v能部分合成能部分合成ββ链者，称为链者，称为 ββ＋＋ 地贫地贫名称名称基因型基因型β链合成链合成重型重型 地贫地贫 + +/ / + +、、 0 0/ / 0 0 0 0/ /0 0、、 + +/ / 0 0 链几乎不能合成链几乎不能合成 中间型中间型 地贫地贫 + +/ / + +、、 + +/ /+ + 链部分合成链部分合成 轻型轻型 地贫地贫 + +/ / A A、、 0 0/ / A A 0 0/ / A A 链合成链合成轻度减少轻度减少 β珠蛋白异常基因型珠蛋白异常基因型 vδδ和和ββ链均不能合成者，称为链均不能合成者，称为 δβδβ0 0 地贫地贫 （（2 2））β地中海贫血地中海贫血v① ① 重型重型β地中海贫血地中海贫血 v基因型：基因型： β β地贫纯合子（地贫纯合子（ββ0 0/β/β0 0、、ββ+ +/β/β+ +、、δβδβ0 0/δβ/δβ0 0）） ββ0 0地贫和地贫和ββ+ +地贫双重杂合子（地贫双重杂合子（ββ0 0/β/β+ +）） 临床分型临床分型 发病机制：发病机制：Ø几几乎乎不不能能合合成成ββ链链或或量量很很少少，，αα链链大大大大“过过剩剩”而而沉沉积积于于红红细细胞胞膜膜，，引引起起严严重重溶溶血血反反应应，，同同时时代代偿偿性性γγ链链表表达使达使Hb FHb F升高。
升高 临床表现：临床表现：Ø溶溶血血性性贫贫血血、、地地中中海海面面容容、、生生长长发发育育迟迟缓缓、、肝肝脾脾肿肿大大等等严重临床表现严重临床表现Ø 多数患儿在成年期前死亡多数患儿在成年期前死亡地中海贫血面容：地中海贫血面容：患儿头颅增大，呈平头患儿头颅增大，呈平头型；颧骨突出，鼻梁塌陷，额部隆起，两型；颧骨突出，鼻梁塌陷，额部隆起，两眼距离增宽，眼睑浮肿等眼距离增宽，眼睑浮肿等2 2））β地中海贫血地中海贫血 （（2 2））β地中海贫血地中海贫血v②② 中间型中间型β地中海贫血地中海贫血 v约占约占ββ地贫的地贫的10%10%其遗传基础的异质性很高其遗传基础的异质性很高v基因型：基因型： β β+ +地贫纯合子（地贫纯合子（ββ+ +/β/β+ +）） 两种不同变异型地贫的双重杂合子，如两种不同变异型地贫的双重杂合子，如ββ+ +/δβ/δβ+ +地贫地贫 ββ地贫与异常血红蛋白的双重杂合子，如地贫与异常血红蛋白的双重杂合子，如 HbE/βHbE/β地贫地贫 v临床表现：临床表现：v患者的临床表现介于重型和轻型地贫之间，为中患者的临床表现介于重型和轻型地贫之间，为中度贫血。
脾脏轻度或中度肿大，或有黄疸，骨痛，度贫血脾脏轻度或中度肿大，或有黄疸，骨痛，骨骼改变较轻骨骼改变较轻v患者一般不需依赖输血能存活到成年患者一般不需依赖输血能存活到成年 （（2 2））β地中海贫血地中海贫血v③③ 轻型轻型β地中海贫血地中海贫血v基因型：基因型： β β地贫杂合子（地贫杂合子（ββA A/β/β+ +、、ββA A/β/β0 0、、δβδβA A/δβ/δβ0 0））vββ链的合成仅轻度减少，链的合成仅轻度减少，HbAHbA2 2和和HbFHbF的含量升高的含量升高v一般无临床症状，或有轻度贫血、黄疸和肝脾肿一般无临床症状，或有轻度贫血、黄疸和肝脾肿大等，通常不容易被发现，只在家系调查和婚前大等，通常不容易被发现，只在家系调查和婚前检查时被发现检查时被发现 （（3 3）地）地中海贫血的分子遗传基础中海贫血的分子遗传基础v地中海贫血是一组地中海贫血是一组具有高度遗传异质性具有高度遗传异质性的单的单基因病v根据珠蛋白基因缺陷的状况，可分为：根据珠蛋白基因缺陷的状况，可分为：αα地贫多数是由地贫多数是由基因缺失引起基因缺失引起ββ地贫多数是由地贫多数是由基因点突变引起基因点突变引起缺失型缺失型非缺失型非缺失型 ① ① α地贫产生的分子遗传基础地贫产生的分子遗传基础 1 1 2 2 1 1 5‘ 5‘ 3’3’16pter-p13.316pter-p13.3东南亚缺失型东南亚缺失型（（- - SEA ））＞＞20kb 1 1 2 2 1 1 5‘ 5‘ 3’3’16pter-p13.316pter-p13.3 1 1 2 2 1 1 5‘ 5‘ 3’3’16pter-p13.316pter-p13.3左侧缺失型左侧缺失型(-α4.2)右侧缺失型右侧缺失型(-α3.7)4.2kb 3.7kb αα0 0αα+ +αα+ + 缺缺 失失 型型 ① ① α地贫产生的分子遗传基础地贫产生的分子遗传基础 1 1 2 2 1 1 5‘ 5‘ 3’3’16pter-p13.316pter-p13.31 31 32 99 100 1411 31 32 99 100 141缺陷类型缺陷类型 突变分子基础突变分子基础 地贫类地贫类型型 Hb CS 142UAA（终止）（终止）→→CAA（谷氨酰胺）（谷氨酰胺） α+ Hb QS 125CTG（亮）（亮）→→CCG（脯氨酸）（脯氨酸） α+ 非非 缺缺 失失 型型 ββ珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇11p15.4-pter ε G A ψ 1 δ β5’ 3’② ② β地贫产生的分子遗传基础地贫产生的分子遗传基础1 30 31 104 105 146 ② ② β地贫产生的分子遗传基础地贫产生的分子遗传基础非非 缺缺 失失 型型ββ地中海贫血的点突变地中海贫血的点突变 ② ② β地贫产生的分子遗传基础地贫产生的分子遗传基础 缺缺 失失 型型ββ地贫缺失型较少见，只有约地贫缺失型较少见，只有约1%1%。
主要包括主要包括ββ0 0地贫、地贫、δβδβ地贫、地贫、γδβγδβ地贫、遗地贫、遗传性胎儿血红蛋白持续症（传性胎儿血红蛋白持续症（HPFHHPFH）等几种类型等几种类型 v治疗：治疗： 地中海贫血目前尚无有效的根治方法，通地中海贫血目前尚无有效的根治方法，通过遗传筛查和产前诊断可防止重型地贫患儿过遗传筛查和产前诊断可防止重型地贫患儿的出生 中国需要解决的研究主题中国需要解决的研究主题 发展用于临床和预防的分子诊断技术发展用于临床和预防的分子诊断技术 高发地区人群中的遗传流行病学调查高发地区人群中的遗传流行病学调查 开展人群水平的地中海贫血预防开展人群水平的地中海贫血预防 二、血浆蛋白病二、血浆蛋白病（（Plasma protein diseasePlasma protein disease）） v血浆蛋白（血浆蛋白（plasma proteinplasma protein）是血浆中最主要的）是血浆中最主要的固体成分含量高、种类繁多、功能各异固体成分含量高、种类繁多、功能各异v基因缺陷导致血浆中某种蛋白质缺陷所引起的基因缺陷导致血浆中某种蛋白质缺陷所引起的疾病，称为疾病，称为血浆蛋白病血浆蛋白病。
血血 友友 病病v血友病（血友病（hemophiliahemophilia））v是一组由于血液中是一组由于血液中某些凝血因子遗传性缺乏某些凝血因子遗传性缺乏而引而引起起凝血功能障碍凝血功能障碍的出血性疾病的出血性疾病甲型（甲型（A A型，凝血因子型，凝血因子VIIIVIII缺乏）缺乏）乙型（乙型（B B型，凝血因子型，凝血因子IXIX缺乏）缺乏）丙型（丙型（C C型，凝血因子型，凝血因子XIXI缺乏）缺乏）最多最多 ①①重型重型: :患者出生后即发病，有自发性肌肉、关患者出生后即发病，有自发性肌肉、关节出血，发作频繁；节出血，发作频繁；②②中间型中间型: :发病年龄较早，出血倾向明显；发病年龄较早，出血倾向明显；③③轻型轻型: :发病年龄较晚，无自发性出血，关节、发病年龄较晚，无自发性出血，关节、肌肉出血发作较少肌肉出血发作较少甲型血友病甲型血友病临床表现临床表现又称为又称为抗血友病球蛋白（抗血友病球蛋白（AHGAHG）缺乏症）缺乏症或或血友病血友病A A 反复发作出血反复发作出血 血友病如何引起关节病变血友病如何引起关节病变关节反复出血关节反复出血 蛋白水解酶破坏关蛋白水解酶破坏关节组织节组织 软骨受损软骨受损 软骨下骨受损软骨下骨受损骨吸收钙化骨吸收钙化关节变形、功能受损关节变形、功能受损 v发病机制：发病机制： 凝血因子凝血因子ⅧⅧ基因突变基因突变→→抗血友病球蛋白（抗血友病球蛋白（AHGAHG）缺）缺乏乏→→凝血功能障碍凝血功能障碍v分子遗传基础：分子遗传基础： FⅧ FⅧ基因定位于基因定位于Xq28Xq28，全长，全长186kb186kb，包括，包括2626个外显个外显子和子和2525个内含子。
个内含子 突变具有高度的突变具有高度的遗传异质性遗传异质性以内含子内含子2222倒位倒位（（35.7%35.7%）和错义突变（）和错义突变（38.2%38.2%）最常见其余有）最常见其余有大片段缺失、无义突变等大片段缺失、无义突变等Ë 遗传方式：遗传方式：XRXR，，男性发病为主男性发病为主甲型血友病甲型血友病 三、受体蛋白病三、受体蛋白病（（Receptor protein diseaseReceptor protein disease）） v由于受体蛋白无法合成或缺陷，引起细胞内一系由于受体蛋白无法合成或缺陷，引起细胞内一系列代谢改变而导致的疾病，称为列代谢改变而导致的疾病，称为受体蛋白病受体蛋白病（（receptor protein diseasereceptor protein disease））v以家族性高胆固醇血症为例说明发病机制以家族性高胆固醇血症为例说明发病机制 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症v家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 （（familial hypercholesterolemiafamilial hypercholesterolemia，，FHFH））v由于细胞膜上由于细胞膜上低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDLLDL）受体遗传性缺）受体遗传性缺陷陷，使血浆中，使血浆中胆固醇含量升高胆固醇含量升高而导致的脂类代谢而导致的脂类代谢失调的疾病，属于失调的疾病，属于ⅡⅡ型高脂蛋白血症。
型高脂蛋白血症v临床表现：临床表现：v血浆总胆固醇和血浆总胆固醇和LDL-LDL-胆固醇水平增高、多发黄色瘤、胆固醇水平增高、多发黄色瘤、早发冠心病早发冠心病 v发病机制：发病机制：v复习胆固醇在细胞内的代谢过程复习胆固醇在细胞内的代谢过程vLDLRLDLR基因缺陷基因缺陷→→LDLLDL受体缺如或异常受体缺如或异常l→→血浆中的血浆中的LDLLDL不能不能进入胞内进入胞内降解降解，引起血浆胆固醇增加；，引起血浆胆固醇增加；l→→细胞内游离胆固醇的反馈调节作用减弱细胞内游离胆固醇的反馈调节作用减弱→→HMG HMG CoACoA还原酶的还原酶的活性增高活性增高→→胆固醇胆固醇合成增多合成增多v→→血浆胆固醇增多血浆胆固醇增多→→过量胆固醇沉积于细胞形成过量胆固醇沉积于细胞形成黄色瘤黄色瘤和和粥样斑块粥样斑块，最终导致，最终导致心血管疾病的发生心血管疾病的发生家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 v分子遗传基础：分子遗传基础： vLDLLDL受体基因定位于受体基因定位于19p13.1-p13.319p13.1-p13.3，全长，全长45kb45kb，，有有1818个外显子和个外显子和1717个内含子，编码个内含子，编码839839个氨基酸的个氨基酸的受体蛋白。
受体蛋白v由于基因诊断技术的应用，目前已发现该基因的由于基因诊断技术的应用，目前已发现该基因的800800多种突变型多种突变型v根据根据LDLLDL受体（受体（LDLRLDLR）基因突变的表型效应可分为）基因突变的表型效应可分为五类：五类： 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 图图9-159-15：：LDLLDL受体在细胞内的代谢和受体在细胞内的代谢和5 5种突变所改变的代谢类型种突变所改变的代谢类型受受体体在在内内质质网网合合成成后后被被转转运运到到高高尔尔基基复复合合体体，，受受体体以以小小泡泡形形式式被被运运到到细细胞胞表表面面，，陷陷入入有有被被小小窝窝中中，，相相继继形形成成有有被被小小泡泡和和内内体体（（溶溶酶酶体体前前体体））正正常常情情况况下下机机体体可可以以防防止止游游离离胆胆固固醇醇的的累累积积，，因因为为游游离离胆胆固固醇醇增增加加，，（（A A））LDLLDL受受体体合合成成减减少少，，（（B B））游游离离胆胆固固醇醇合合成成减减少少，，（（C C）增加胆固醇脂的贮藏基因突变会使每一步代谢产生改变增加胆固醇脂的贮藏基因突变会使每一步代谢产生改变家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH） v遗传方式：遗传方式：v一般为一般为常染色体显性遗传（不完全显性）常染色体显性遗传（不完全显性） 杂合子：杂合子： 1/5001/500，血清胆固醇，血清胆固醇300-400mg/dl300-400mg/dl，手、肘、膝、，手、肘、膝、踝部可有黄瘤，并有角膜弓，踝部可有黄瘤，并有角膜弓，3030岁可发生冠心病；岁可发生冠心病； 纯合子：纯合子：1/1000 0001/1000 000，血清胆固醇，血清胆固醇600mg/dl600mg/dl以上，幼年即以上，幼年即可出现黄瘤和角膜弓，可出现黄瘤和角膜弓，1010岁前发生冠心病。
岁前发生冠心病v近年的研究表明该症具有遗传异质性，还可为近年的研究表明该症具有遗传异质性，还可为ARAR、、多基因遗传等；而除多基因遗传等；而除LDLRLDLR基因外的其他基因突变基因外的其他基因突变也可导致高胆固醇血症样临床症状出现也可导致高胆固醇血症样临床症状出现家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 四、膜转运载体蛋白病四、膜转运载体蛋白病（（membrane transport carrier membrane transport carrier protein diseaseprotein disease）） v基因缺陷使基因缺陷使膜转运蛋白膜转运蛋白的的质质和和量量发生变化，导致发生变化，导致其功能障碍，影响了某种物质的转运而引起的疾其功能障碍，影响了某种物质的转运而引起的疾病，称为病，称为膜转运载体蛋白病膜转运载体蛋白病（（membrane membrane transport carrier protein diseasetransport carrier protein disease）） 2009年度感动中国人物年度感动中国人物——陈玉蓉陈玉蓉 7 7个月，每天暴走个月，每天暴走1010公里，风雨无阻，只为割公里，风雨无阻，只为割肝救子。
她用脚步丈量母爱的伟大，她用深情唤肝救子她用脚步丈量母爱的伟大，她用深情唤来儿子的生机暴走，一种感动中国的母爱姿态来儿子的生机暴走，一种感动中国的母爱姿态暴走妈妈暴走妈妈”，，20092009冬日里的一抹暖色冬日里的一抹暖色 肝豆状核变性肝豆状核变性v肝豆状核变性肝豆状核变性（（hepatolenticularhepatolenticular degeneration degeneration），又称），又称WilsonWilson病（病（WDWD））v表现为表现为铜代谢铜代谢障碍所致的以障碍所致的以基底神经节为主的中枢神基底神经节为主的中枢神经系统病变经系统病变及及肝脏损害肝脏损害v临床上表现为进行性加重的椎体外系症状、肝硬化、临床上表现为进行性加重的椎体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环精神症状、肾功能损害及角膜色素环K-FK-F环 v发病率为发病率为0.3/100.3/10万～万～3/103/10万万 WilsonWilson病发病机制病发病机制铜铜 铜蓝蛋白铜蓝蛋白 P P型铜转运型铜转运ATPATP酶酶 × 从胆汁从胆汁排出排出 储存于储存于血浆、组织血浆、组织 铜肝细胞聚集铜肝细胞聚集 铜入血，沉积于脑、肾、铜入血，沉积于脑、肾、角膜等组织致病角膜等组织致病 肝细胞坏死肝细胞坏死 ATP7B基因突变基因突变 v遗传方式：遗传方式：ARARvATP7BATP7B基因定位于基因定位于13q14.313q14.3。
突变具明显异质性突变具明显异质性目前已发现了该基因的目前已发现了该基因的200200多种突变类型其中多种突变类型其中第第8 8外显子外显子Arg778LeuArg778Leu（突变频率（突变频率11.4%11.4%～～37.5%37.5%），），被公认为是被公认为是中国人群的高频突变点中国人群的高频突变点 v是目前少数治疗效果较好的遗传病之一，但治疗是目前少数治疗效果较好的遗传病之一，但治疗时期与疗效有很大的关系如果能获得早期诊断，时期与疗效有很大的关系如果能获得早期诊断，恰当地进行长期系统的驱铜治疗，往往可使患者恰当地进行长期系统的驱铜治疗，往往可使患者享受与健康人一样的生活和寿命享受与健康人一样的生活和寿命肝豆状核变性肝豆状核变性 分分分分子子子子病病病病血红蛋白病血红蛋白病血红蛋白病血红蛋白病 血浆蛋白病：血浆蛋白病：血浆蛋白病：血浆蛋白病：受体蛋白病：受体蛋白病：受体蛋白病：受体蛋白病：异常血红蛋白病异常血红蛋白病异常血红蛋白病异常血红蛋白病地中海贫血地中海贫血地中海贫血地中海贫血镰状红细胞贫血镰状红细胞贫血镰状红细胞贫血镰状红细胞贫血不稳定血红蛋白病不稳定血红蛋白病不稳定血红蛋白病不稳定血红蛋白病血红蛋白血红蛋白血红蛋白血红蛋白M M M M病病病病血友病（甲型血友病血友病（甲型血友病血友病（甲型血友病血友病（甲型血友病) ) ) )FⅧⅧ基因突变（抗血友病球蛋白缺乏）基因突变（抗血友病球蛋白缺乏）家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症LDLLDL受体基因突变受体基因突变肝豆状核变性肝豆状核变性P P型铜转运型铜转运ATPATP酶酶 （（ATP7BATP7B）基因突变）基因突变αααα地中海贫血地中海贫血地中海贫血地中海贫血β β地中海贫血地中海贫血地中海贫血地中海贫血膜转运蛋白病膜转运蛋白病膜转运蛋白病膜转运蛋白病小小 结结 第二节第二节第二节第二节 先天性代谢缺陷病先天性代谢缺陷病先天性代谢缺陷病先天性代谢缺陷病医学生物学与医学遗传学教研室Inborn errors of metabolism Inborn errors of metabolism v先天性代谢缺陷病（先天性代谢缺陷病（inborn error of inborn error of metabolismmetabolism）又称遗传性酶病）又称遗传性酶病v是由于基因突变导致是由于基因突变导致酶的质和量发生改变酶的质和量发生改变，引起，引起相应代谢紊乱相应代谢紊乱而导致的一类疾病。
而导致的一类疾病l种类繁多种类繁多l基因突变以基因突变以碱基置换碱基置换为主为主l多属于多属于常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 v根据酶缺陷所致的代谢紊乱大致可分为根据酶缺陷所致的代谢紊乱大致可分为5类情况：类情况：S1S4S2E1S3E2PE3S5S1：底物：底物 S2、、S3：中间产物：中间产物 P：终产物：终产物 S4、、S5：副产物：副产物反馈抑制反馈抑制 遗传性酶缺陷引起的物质代谢途径受阻示意图遗传性酶缺陷引起的物质代谢途径受阻示意图 先先天天性性代代谢谢缺缺陷陷病病 一、氨基酸代谢病一、氨基酸代谢病（（AminoacidopathiesAminoacidopathies）） v氨基酸代谢病（氨基酸代谢病（AminoacidopathiesAminoacidopathies））是氨基是氨基酸在合成、分解、转化等过程中某种酶遗传性酸在合成、分解、转化等过程中某种酶遗传性缺陷所引起的疾病缺陷所引起的疾病 v案例案例9-49-4：：v患者患者1 1：：女，女，2.52.5岁，第二胎第二产，足月顺产患儿出生时正常，岁，第二胎第二产，足月顺产患儿出生时正常，3 3个月后开始个月后开始头发逐渐变黄头发逐渐变黄，，尿有尿有“鼠尿鼠尿”臭味臭味，，智力低下智力低下，，发发育迟缓育迟缓，就诊时不会认人，没有意识感，，就诊时不会认人，没有意识感，不能独自站立。
不能独自站立v检查：皮肤白嫩，检查：皮肤白嫩，头发呈淡棕黄色，痴呆面容，虹膜呈茶褐色，头发呈淡棕黄色，痴呆面容，虹膜呈茶褐色，流涎；四肢肌张力低流涎；四肢肌张力低尿三氯化铁试验阳性，血苯丙氨酸测定为尿三氯化铁试验阳性，血苯丙氨酸测定为387.4μmol/L387.4μmol/L（正常值＜（正常值＜240μmol/L240μmol/L）诊断为苯丙酮尿症诊断为苯丙酮尿症v患者患者2 2：：男，男，2 2月，系患者月，系患者1 1之弟，第三胎第三产，足月顺产之弟，第三胎第三产，足月顺产v检查：皮肤色正常，头发呈淡黄色，面容未见呆滞血液检查检查：皮肤色正常，头发呈淡黄色，面容未见呆滞血液检查血血苯丙氨酸苯丙氨酸427.6μmol/L427.6μmol/L，尿三氯化铁试验阳性（，尿三氯化铁试验阳性（++++++），），诊断为诊断为苯丙酮尿症苯丙酮尿症v家系调查：患者父母正常，除上述家系调查：患者父母正常，除上述2 2患儿外，同胞三人中另有一患儿外，同胞三人中另有一大姐现年已大姐现年已6 6岁，未见任何异常，家族三代其余亲属中无类似疾岁，未见任何异常，家族三代其余亲属中无类似疾病患者 （一）苯丙酮尿症（一）苯丙酮尿症v苯丙酮尿症苯丙酮尿症（（phenylketonuriaphenylketonuria，，PKUPKU）又称）又称高苯高苯丙氨酸血症丙氨酸血症，是由于，是由于苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所致的一种以所致的一种以智力低下智力低下为特征的先天性代谢病。
为特征的先天性代谢病v遗传方式：遗传方式：ARARv我国群体发病率：我国群体发病率：1/111881/11188（（20002000年）（每年约年）（每年约13001300例）例） （一）苯丙酮尿症（一）苯丙酮尿症v分类：分类：经典型经典型非经典型非经典型苯丙氨酸羟化苯丙氨酸羟化酶酶(PAH)(PAH)缺乏缺乏生物喋呤代谢生物喋呤代谢缺陷引起缺陷引起占占95%～～99%占占1%～～5% 出生时表型正常，出生时表型正常，3 3～～6 6个月出现症状个月出现症状; ;体味：体味：尿和汗液有鼠尿臭味；尿和汗液有鼠尿臭味；皮肤：皮肤：头发变黄，皮肤白皙；头发变黄，皮肤白皙；神经系统：神经系统：智能发育落后，伴有癫痫、肌张力低等症状智能发育落后，伴有癫痫、肌张力低等症状一）苯丙酮尿症（一）苯丙酮尿症 经典型苯丙酮尿症经典型苯丙酮尿症v发病机制发病机制苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸羟化酶羟化酶酪氨酸酶酪氨酸酶多巴多巴黑色素黑色素尿黑酸尿黑酸肾上腺素肾上腺素COCO2 2+H+H2 2O O 苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸羟化酶羟化酶苯丙酮酸苯丙酮酸苯乳酸苯乳酸苯乙酸苯乙酸酪氨酸酶酪氨酸酶多巴多巴黑色素黑色素尿黑酸尿黑酸肾上腺素肾上腺素COCO2 2+H+H2 2O OPAH基因突变基因突变 患儿的毛发、皮肤和尿液患儿的毛发、皮肤和尿液呈呈霉臭霉臭或或鼠臭味鼠臭味 经典型苯丙酮尿症经典型苯丙酮尿症影响大脑发育导致严重影响大脑发育导致严重智智力低下力低下，引起惊厥、肌张，引起惊厥、肌张力增高等力增高等 肤色变浅、毛发细黄、虹肤色变浅、毛发细黄、虹膜淡黄色膜淡黄色( (白化症状白化症状) ) 大脑中多巴胺神经大脑中多巴胺神经生理功能降低生理功能降低 经典型苯丙酮尿症经典型苯丙酮尿症v分子遗传基础：分子遗传基础：v苯丙氨酸羟化酶基因苯丙氨酸羟化酶基因（（PAHPAH）定位于）定位于12q24.112q24.1，全，全长长90kb90kb，含，含1313个外显子，编码个外显子，编码451451个氨基酸的个氨基酸的PAHPAH酶蛋白。
酶蛋白v遗传异质性高遗传异质性高，，已发现苯丙酮尿症已发现苯丙酮尿症400400多种突变多种突变v以以点突变点突变为主，其中约为主，其中约60%60%是错义突变，其余为小是错义突变，其余为小缺失、剪接位点突变、沉默突变、无义突变等缺失、剪接位点突变、沉默突变、无义突变等 非经典型苯丙酮尿症非经典型苯丙酮尿症v主要因为主要因为缺乏四氢生物喋呤（缺乏四氢生物喋呤（BHBH4 4））引起v四氢生物喋呤（四氢生物喋呤（BHBH4 4）是）是PAHPAH的辅酶恶性恶性苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙氨酸苯丙氨酸 + O2PAH酪氨酸酪氨酸 + H2O四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤二氢生物蝶呤二氢生物蝶呤二氢生物蝶呤二氢生物蝶呤还原酶还原酶‥‥‥‥‥‥多巴胺、多巴胺、5-羟色胺羟色胺加重神经功系统能加重神经功系统能损害，症状更重损害，症状更重NADP+ NADPH+√ （一）苯丙酮尿症（一）苯丙酮尿症v诊断、治疗与预防诊断、治疗与预防v新生儿筛查：新生儿筛查：苯丙氨酸浓度苯丙氨酸浓度>240umol/L>240umol/L为初筛阳性为初筛阳性v诊断：诊断：苯丙氨酸浓度的测定苯丙氨酸浓度的测定（高压液相色谱法）（高压液相色谱法）v治疗原则：治疗原则：越早越好、终身治疗。
越早越好、终身治疗v治疗方法治疗方法：饮食治疗为主：饮食治疗为主l经典型经典型PKUPKU，采用低苯丙氨酸饮食治疗，采用低苯丙氨酸饮食治疗l非经典型非经典型PKUPKU ，除饮食治疗外，还应加以左旋多巴、，除饮食治疗外，还应加以左旋多巴、5-5-羟色胺、四氢生物喋呤等药物羟色胺、四氢生物喋呤等药物 （二）眼皮肤白化病（二）眼皮肤白化病v眼皮肤白化病（眼皮肤白化病（OCAOCA）是一种）是一种黑色素代谢紊乱黑色素代谢紊乱所致所致的遗传性疾病的遗传性疾病v遗传方式：遗传方式：ARARv发病率约为发病率约为1/100001/10000～～1/200001/20000v眼皮肤白化病类型：眼皮肤白化病类型： 眼皮肤白化病眼皮肤白化病ⅠⅠ型（酪氨酸酶缺乏）型（酪氨酸酶缺乏） 眼皮肤白化病眼皮肤白化病ⅡⅡ型（酪氨酸酶阳性）型（酪氨酸酶阳性） 眼皮肤白化病眼皮肤白化病ⅠⅠ型型③③v临床表现：临床表现：v白化症状：白化症状：皮肤白色、毛发白色皮肤白色、毛发白色或浅黄色，虹膜颜色变淡；或浅黄色，虹膜颜色变淡；v视力障碍：视力障碍：畏光、眼球震颤、高畏光、眼球震颤、高度屈光不正、无法矫治的严重视度屈光不正、无法矫治的严重视力低下、立体视觉差等；力低下、立体视觉差等；v对紫外线敏感，对紫外线敏感，易患皮肤癌易患皮肤癌。
× × 眼皮肤白化病眼皮肤白化病ⅠⅠ型型× ×③③v发病机制：发病机制：v由于酪氨酸酶由于酪氨酸酶（（TYRTYR）基因突）基因突变变导致导致酪氨酸酶活性缺乏酪氨酸酶活性缺乏→→不不能合成黑色素能合成黑色素→→白化症状白化症状v 遗传基础：遗传基础：vTYRTYR基因定位于基因定位于11q14-q2111q14-q21，含，含有有5 5个外显子，编码个外显子，编码529529个氨基个氨基酸的酶蛋白酸的酶蛋白v突变方式主要是错义突变、无突变方式主要是错义突变、无义突变和移码突变义突变和移码突变 眼皮肤白化病眼皮肤白化病ⅡⅡ型型v发病遗传机制：发病遗传机制：v酪氨酸酶阳性酪氨酸酶阳性v致病基因（致病基因（P P基因基因）定位于染色体）定位于染色体15q11.2-q1215q11.2-q12；；编码编码838838个氨基酸的个氨基酸的P P蛋白vP P蛋白可能参与黑色素体的生物合成与转运，具体蛋白可能参与黑色素体的生物合成与转运，具体生物学功能还不完全清楚生物学功能还不完全清楚 眼皮肤白化病眼皮肤白化病ⅡⅡ型型v临床表现：临床表现：v典型患者表现为典型患者表现为黄头发、白皮肤黄头发、白皮肤。
（患者出生时头发有色素但皮肤灰白，儿童和成（患者出生时头发有色素但皮肤灰白，儿童和成人期时眼睛和头发黑色素会稍微增加人期时眼睛和头发黑色素会稍微增加v62%62%的患者在的患者在3030～～4949岁可出现岁可出现皮肤、视觉的损害皮肤、视觉的损害眼底凹槽反光减少或消失、视神经束不能正确（眼底凹槽反光减少或消失、视神经束不能正确定位、眼球水平震颤和羞明、畏光等症状定位、眼球水平震颤和羞明、畏光等症状 （二）眼皮肤白化病（二）眼皮肤白化病v治疗与预防：治疗与预防：v目前无有效治疗方法目前无有效治疗方法v最为根本的应对策略是进行遗传咨询和产前诊断，最为根本的应对策略是进行遗传咨询和产前诊断，避免和降低白化病患儿的出生避免和降低白化病患儿的出生 二、糖代谢异常二、糖代谢异常 二、糖代谢病二、糖代谢病 v案例案例9 9－－5 5：：v患者，男，患者，男，5656天，因全身皮肤黄染而入院天，因全身皮肤黄染而入院v患儿为第患儿为第1 1胎第胎第1 1产，足月顺产，出生体重产，足月顺产，出生体重3.8kg3.8kg，出生无缺氧，出生无缺氧窒息史生后第窒息史生后第3 3天出现天出现皮肤黏膜黄染，渐加重皮肤黏膜黄染，渐加重，生后纯母乳，生后纯母乳喂养，喂养开始后即发现喂养，喂养开始后即发现大便稀大便稀，，6 6～～8 8次次/ /天，时有天，时有呕吐呕吐。
v体检：全身皮肤黏膜黄染，心肺无异常，体检：全身皮肤黏膜黄染，心肺无异常，肝肋下肝肋下6cm6cm，剑下，剑下4cm4cm，，质中等神经系统无异常查血像正常尿色偏黄，质中等神经系统无异常查血像正常尿色偏黄，尿常规示尿常规示尿蛋白（尿蛋白（+ +），尿胆红素（），尿胆红素（++++），），尿样尿样半乳糖明显升半乳糖明显升高高，，初诊为半乳糖血症初诊为半乳糖血症v家系调查：父母身体健康，非近亲婚配，家族中无类似病史家系调查：父母身体健康，非近亲婚配，家族中无类似病史v出院后一年随访，出院后一年随访，患儿双眼白内障，智力落后于正常同龄儿患儿双眼白内障，智力落后于正常同龄儿 （一）半乳糖血症（一）半乳糖血症v半乳糖血症半乳糖血症（（galactosemiagalactosemia））是由于是由于半乳糖代谢半乳糖代谢途径中酶的遗传性缺陷途径中酶的遗传性缺陷所造成的先天性代谢病所造成的先天性代谢病v遗传方式：遗传方式：常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传v发病遗传机制：发病遗传机制： 乳乳 糖糖葡萄糖葡萄糖 半乳糖半乳糖半乳糖醇半乳糖醇半乳糖酸半乳糖酸醛糖醛糖还原酶还原酶半乳糖半乳糖- -1-1-磷磷酸尿苷转移酶酸尿苷转移酶图图9-19 9-19 半乳糖体内代谢途径半乳糖体内代谢途径半乳糖激酶半乳糖激酶ATPADP1-1-磷酸半乳糖磷酸半乳糖2-2-磷酸尿苷葡萄糖磷酸尿苷葡萄糖+ +1-1-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖 2-2-磷酸尿苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖+ +尿苷二磷酸半乳尿苷二磷酸半乳糖糖-4--4-表异构酶表异构酶6-6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖ⅠⅠ型（最典型、最重）型（最典型、最重）ⅡⅡ型（白内障）型（白内障）ⅢⅢ型型（可无症状）（可无症状）9p13 17q21-q22 1p35-p36×堆积于晶状体，引起堆积于晶状体，引起白内障白内障阻断糖原分解和抑制阻断糖原分解和抑制糖异生，引起低血糖糖异生，引起低血糖在肝肾脑处堆积，引在肝肾脑处堆积，引起肝硬化、脑水肿、起肝硬化、脑水肿、智力低下等智力低下等（一）半乳糖血症（一）半乳糖血症 半乳糖血症半乳糖血症ⅠⅠ型（最典型、最重）型（最典型、最重） l出生时正常出生时正常l喂乳数天后发生严重吐奶，呈昏睡状喂乳数天后发生严重吐奶，呈昏睡状l厌食，呕吐；生长停滞；肝脾肿大、黄疸厌食，呕吐；生长停滞；肝脾肿大、黄疸l智力发育障碍，肝、肾损害加重，腹水智力发育障碍，肝、肾损害加重，腹水l最终因肝功能衰竭或感染性休克而死亡。
最终因肝功能衰竭或感染性休克而死亡 （一）半乳糖血症（一）半乳糖血症v临床表现：临床表现：v发病率：发病率：1/620001/62000v携带者频率：携带者频率：1/1251/125v不同基因变异型个体的酶活性和临床表现各有不同不同基因变异型个体的酶活性和临床表现各有不同（见书（见书P108P108表表9-49-4）） （一）半乳糖血症（一）半乳糖血症诊断与治疗：诊断与治疗：v一旦确诊，立即停用乳类，改用豆浆等，辅以维一旦确诊，立即停用乳类，改用豆浆等，辅以维生素、脂肪等喂养生素、脂肪等喂养v预后好坏取决于能否早诊断早治疗预后好坏取决于能否早诊断早治疗v通过群体的新生儿筛查可达到早期诊断和及时治通过群体的新生儿筛查可达到早期诊断和及时治疗的目的疗的目的 （二）糖原贮积病（二）糖原贮积病v糖原贮积病糖原贮积病（（glycogen storage diseaseglycogen storage disease，，GSDGSD））是由于糖原代谢中某种酶的遗传性缺陷所引起的是由于糖原代谢中某种酶的遗传性缺陷所引起的一组遗传性糖原代谢病一组遗传性糖原代谢病v遗传方式：遗传方式：多为多为常染色体隐性遗传。
常染色体隐性遗传v临床表现：临床表现：表现为表现为糖原累积糖原累积在在肝脏、肌肉肝脏、肌肉等组织，也可影等组织，也可影响脑组织而出现响脑组织而出现神经症状神经症状，最常见为，最常见为低血糖脑病低血糖脑病v依照糖原贮积病所缺陷的依照糖原贮积病所缺陷的酶酶可分为可分为1313型，均有不同的临床型，均有不同的临床表现和代谢缺陷（见表现和代谢缺陷（见P109P109表表9-59-5）v临床临床划分为划分为2 2类：类：一类以一类以肝受累肝受累为主，一类以为主，一类以肌肉受累肌肉受累为为主 图图9-20 9-20 糖原代谢途径糖原代谢途径糖糖 原原1-1-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖变位酶磷酸葡萄糖变位酶6-6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖葡萄糖葡萄糖-6--6-磷酸酶磷酸酶葡萄糖葡萄糖磷酸己糖异构酶（肌肉）磷酸己糖异构酶（肌肉）⑧⑧ 6-6-磷酸果糖磷酸果糖磷酸果糖激酶（肌肉）磷酸果糖激酶（肌肉） 1 1，，6-6-二磷酸果糖二磷酸果糖丙酮酸丙酮酸 乳酸乳酸cAMPcAMP依赖性激酶依赖性激酶 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶肝、肌磷酸化酶肝、肌磷酸化酶 脱支酶脱支酶 UDPGUDPGppippiUTPUTPUDPGUDPG焦磷酸化酶焦磷酸化酶分支酶分支酶糖合成素糖合成素UDPUDP×酸中毒；酸中毒；血中脂肪酸、甘油三血中脂肪酸、甘油三酯、胆固醇增加酯、胆固醇增加低血糖、低血糖低血糖、低血糖抽搐、休克抽搐、休克脂肪、蛋白质分脂肪、蛋白质分解加强，生长发解加强，生长发育不良育不良糖原聚集于肝肾，出糖原聚集于肝肾，出现肝巨大、肾小球高现肝巨大、肾小球高滤过等病变滤过等病变糖原贮积病糖原贮积病ⅠⅠ型（型（GSD typeⅠGSD typeⅠ））葡萄糖葡萄糖-6--6-磷酸酶基磷酸酶基因突变因突变8 8岁男孩，肢体对称性侏儒，岁男孩，肢体对称性侏儒，头大，面具式面容，颈短，头大，面具式面容，颈短，肝脾肿大，腹部胀满。
肝脾肿大，腹部胀满 糖原贮积病糖原贮积病ⅠⅠ型（型（GSD typeⅠGSD typeⅠ））v发病机制：发病机制：v根据根据葡萄糖葡萄糖6-6-磷酸酶磷酸酶缺陷部位的不同，该病可分为缺陷部位的不同，该病可分为5 5种不同的亚型（了解），但临床表现相似种不同的亚型（了解），但临床表现相似v遗传方式：遗传方式：ARARv基因定位：基因定位：17q2117q21 基因全长基因全长12.5kb12.5kb，含，含5 5个外显子已报道个外显子已报道1616种基因种基因突变类型，其中突变类型，其中Arg83HisArg83His是中国人中的常见突变是中国人中的常见突变类型 先先先先天天天天性性性性代代代代谢谢谢谢缺缺缺缺陷陷陷陷病病病病氨基酸代谢病氨基酸代谢病氨基酸代谢病氨基酸代谢病糖代谢异常糖代谢异常糖代谢异常糖代谢异常 嘌呤代谢病嘌呤代谢病嘌呤代谢病嘌呤代谢病苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症眼皮肤白化病眼皮肤白化病眼皮肤白化病眼皮肤白化病 经典型：经典型：苯丙氨酸羟化酶（苯丙氨酸羟化酶（PAHPAH）） 非经典型：非经典型：生物蝶呤代生物蝶呤代谢缺陷谢缺陷半乳糖血症半乳糖血症ⅠⅠ型：半乳糖型：半乳糖-1--1-磷酸尿苷转移酶磷酸尿苷转移酶ⅡⅡ型：半乳糖激酶缺陷型：半乳糖激酶缺陷 ⅢⅢ型：尿苷二磷酸半乳糖型：尿苷二磷酸半乳糖-4--4-表异构酶表异构酶酪氨酸酶酪氨酸酶酪氨酸酶酪氨酸酶脂类代谢病脂类代谢病脂类代谢病脂类代谢病小小 结结糖原贮积病糖原贮积病 ⅠⅠ型：葡萄糖型：葡萄糖-6--6-磷酸酶磷酸酶粘多糖贮积病粘多糖贮积病 小小 结结v掌掌 握：握：v1 1、异常血红蛋白病发生的分子机制、镰状细胞贫、异常血红蛋白病发生的分子机制、镰状细胞贫血的分子遗传基础。
血的分子遗传基础v2 2、地中海贫血的类型，、地中海贫血的类型，αα、、ββ地贫发生的遗传基地贫发生的遗传基础、临床分型础、临床分型v3 3、苯丙酮尿症发病的遗传机制苯丙酮尿症发病的遗传机制 v熟熟 悉：悉：v1 1、正常血红蛋白的遗传控制和发育演变正常血红蛋白的遗传控制和发育演变v2 2、血友病、家族性高胆固醇血症、眼皮肤白化、血友病、家族性高胆固醇血症、眼皮肤白化病、病、ⅠⅠ型半乳糖血症、糖原贮积病型半乳糖血症、糖原贮积病ⅠⅠ型发病的遗型发病的遗传机制v3 3、血友病、家族性高胆固醇血症、苯丙酮尿症、、血友病、家族性高胆固醇血症、苯丙酮尿症、眼皮肤白化病、半乳糖血症、糖原贮积病的主要眼皮肤白化病、半乳糖血症、糖原贮积病的主要临床表现临床表现小小 结结 思思 考考 题题v1 1、从分子遗传学角度说明镰形红细胞贫血、、从分子遗传学角度说明镰形红细胞贫血、αα地地中海贫血和中海贫血和ββ地中海贫血发生的机制及特点地中海贫血发生的机制及特点v2 2、血友病、家族性高胆固醇血症、苯丙酮尿症、、血友病、家族性高胆固醇血症、苯丙酮尿症、眼皮肤白化病、眼皮肤白化病、 ⅠⅠ型半乳糖血症、糖原贮积病型半乳糖血症、糖原贮积病ⅠⅠ型的发病机制分别是什么？型的发病机制分别是什么？ 胆固醇在细胞内的代谢过程胆固醇在细胞内的代谢过程v游离胆固醇游离胆固醇反馈抑制反馈抑制胆固醇合成限速酶胆固醇合成限速酶3-3-羟基羟基-3--3-甲基戊二酰甲基戊二酰辅酶辅酶A A还原酶还原酶（（HMG HMG CoACoA还原酶还原酶）的）的活性活性，减少细胞内胆固醇，减少细胞内胆固醇的合成，维持胆固醇在恒定的正常水平。
的合成，维持胆固醇在恒定的正常水平v血中胆固醇多以胆固醇脂蛋血中胆固醇多以胆固醇脂蛋白复合体形式存在和运输，白复合体形式存在和运输，该复合体称该复合体称低密度脂蛋白低密度脂蛋白（（LDLLDL））v正常代谢：正常代谢：LDL+LDL+LDLLDL受体受体（（LDLRLDLR））→→胞吞胞吞→→溶酶体水溶酶体水解解→→释放出释放出游离胆固醇游离胆固醇→→进进入内质网入内质网→→在脂酰在脂酰CoACoA胆固醇胆固醇脂酰转酶（脂酰转酶（ACATACAT）作用下）作用下→→合成胆固醇脂合成胆固醇脂贮存 糖原贮积病糖原贮积病ⅠⅠ型（型（GSD typeⅠGSD typeⅠ））v又名又名Von Von GierkeGierke病糖原贮积病中最重的类型糖原贮积病中最重的类型v发病机制：发病机制：v基因突变基因突变 →→ 葡萄糖葡萄糖-6--6-磷酸酶缺乏磷酸酶缺乏/ /活性降低活性降低→→ 6-6-磷磷酸酸- -葡萄糖不能转变为葡萄糖供组织细胞利用葡萄糖不能转变为葡萄糖供组织细胞利用→→过多过多糖原集聚在肝、肾细胞中致病糖原集聚在肝、肾细胞中致病，，又称为肝肾型糖原贮又称为肝肾型糖原贮积病。