抗高血压药物和利尿药

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1、第十三章第十三章 抗高血压药和利尿药抗高血压药和利尿药Antihypertensive Agents and Diuretics引言引言 高血压是常见的心血管系统高血压是常见的心血管系统疾病。疾病。 世界卫生组织建议高血压诊断世界卫生组织建议高血压诊断标准为：标准为： 成人血压超过成人血压超过 (140/90mmHg)。 血压的高低取决于血压的高低取决于循环血量循环血量、外周血管阻力外周血管阻力和和心排出量心排出量，主要通过，主要通过交感神经交感神经和和肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮醛固酮系统进行调节。系统进行调节。 传出神经传出神经是将中枢发出的神经冲动传至外是将中枢发出的神

2、经冲动传至外周，包括自主神经系统（交感神经和副交周，包括自主神经系统（交感神经和副交感神经系统）和运动神经系统感神经系统）和运动神经系统交感神经是植物性神经的一部分，交感神交感神经是植物性神经的一部分，交感神经调节经调节心脏心脏及及其他内脏器官其他内脏器官的活动。的活动。刺激交感神经刺激交感神经能引起腹腔内脏及皮肤末梢能引起腹腔内脏及皮肤末梢血管收缩、心搏加强和加速、瞳孔散大、血管收缩、心搏加强和加速、瞳孔散大、疲乏的肌肉工作能力增加等。疲乏的肌肉工作能力增加等。交感神经的活动主要保证人体紧张状态时交感神经的活动主要保证人体紧张状态时的生理需要，人体在正常情况下，功能相的生理需要，人体在正常情

3、况下，功能相反的副交感神经处于相互平衡制约中。反的副交感神经处于相互平衡制约中。肾上腺素受体的分类、分布、效应肾上腺素受体的分类、分布、效应肾肾肾肾上腺素受体上腺素受体上腺素受体上腺素受体受体受体受体受体 受体受体受体受体 受体受体受体受体亚亚亚亚型受体型受体型受体型受体 1 1 2 2 1 1 2 2 3 3主要分布主要分布主要分布主要分布心心心心脏脏脏脏效效效效应细应细应细应细胞、胞、胞、胞、血管平滑肌、血管平滑肌、血管平滑肌、血管平滑肌、扩扩扩扩瞳肌、毛瞳肌、毛瞳肌、毛瞳肌、毛发发发发运运运运动动动动平滑肌平滑肌平滑肌平滑肌突触前膜和后突触前膜和后突触前膜和后突触前膜和后膜、血小板、膜、

4、血小板、膜、血小板、膜、血小板、血管平滑肌、血管平滑肌、血管平滑肌、血管平滑肌、脂肪脂肪脂肪脂肪细细细细胞胞胞胞心心心心脏脏脏脏、肾脏肾脏肾脏肾脏、脑脑脑脑干干干干子子子子宫宫宫宫肌、气肌、气肌、气肌、气管、胃管、胃管、胃管、胃肠肠肠肠道、道、道、道、血管壁、肝血管壁、肝血管壁、肝血管壁、肝脏脏脏脏效效效效应细应细应细应细胞胞胞胞脂肪脂肪脂肪脂肪组织组织组织组织激激激激动动动动后效后效后效后效应应应应收收收收缩缩缩缩平滑肌，平滑肌，平滑肌，平滑肌，增加心收增加心收增加心收增加心收缩缩缩缩力，力，力，力，升升升升压压压压，缩缩缩缩瞳，瞳，瞳，瞳，毛毛毛毛发竖发竖发竖发竖立。立。立。立。临临临临床

5、上用于：升床上用于：升床上用于：升床上用于：升高血高血高血高血压压压压、抗休、抗休、抗休、抗休克。克。克。克。抑制去甲抑制去甲抑制去甲抑制去甲肾肾肾肾上上上上腺素腺素腺素腺素释释释释放，放，放，放，降降降降压压压压，血小，血小，血小，血小板凝集，抑制板凝集，抑制板凝集，抑制板凝集，抑制脂肪分解。脂肪分解。脂肪分解。脂肪分解。临临临临床上用于：降床上用于：降床上用于：降床上用于：降低血低血低血低血压压压压。增增增增强强强强心心心心脏脏脏脏功能，功能，功能，功能，升升升升压压压压。临临临临床床床床上用于：上用于：上用于：上用于：强强强强心、心、心、心、抗休克、升抗休克、升抗休克、升抗休克、升压压压

6、压。舒舒舒舒张张张张支气管、支气管、支气管、支气管、子子子子宫宫宫宫和血管和血管和血管和血管平滑肌，平平滑肌，平平滑肌，平平滑肌，平喘，加喘，加喘，加喘，加强强强强糖糖糖糖原分解。原分解。原分解。原分解。临临临临床上用于：床上用于：床上用于：床上用于：平喘、改善平喘、改善平喘、改善平喘、改善微循微循微循微循环环环环。分解脂肪，分解脂肪，分解脂肪，分解脂肪，增加氧耗。增加氧耗。增加氧耗。增加氧耗。临临临临床上用于：床上用于：床上用于：床上用于：治治治治疗疗疗疗肥胖症、肥胖症、肥胖症、肥胖症、糖尿病。糖尿病。糖尿病。糖尿病。激激激激动剂动剂动剂动剂去氧去氧去氧去氧肾肾肾肾上腺素上腺素上腺素上腺素可

7、可可可乐乐乐乐定定定定多巴酚丁胺多巴酚丁胺多巴酚丁胺多巴酚丁胺特布他林特布他林特布他林特布他林BRL 37344BRL 37344阻断阻断阻断阻断剂剂剂剂哌唑嗪哌唑嗪哌唑嗪哌唑嗪育亨育亨育亨育亨宾宾宾宾美托洛美托洛美托洛美托洛尔尔尔尔ICI 118551ICI 118551LGP 20712ALGP 20712A乙酰胆碱受体分型及其性质乙酰胆碱受体分型及其性质亚型亚型亚型亚型分布分布分布分布生理功能生理功能生理功能生理功能激动剂作用激动剂作用激动剂作用激动剂作用拮抗剂作用拮抗剂作用拮抗剂作用拮抗剂作用MM M1M1神经节、神经节、神经节、神经节、分泌腺体分泌腺体分泌腺体分泌腺体调节大脑各种功能

8、，调调节大脑各种功能，调调节大脑各种功能，调调节大脑各种功能，调节汗腺、消化腺的分泌节汗腺、消化腺的分泌节汗腺、消化腺的分泌节汗腺、消化腺的分泌治疗早老性治疗早老性治疗早老性治疗早老性痴呆症痴呆症痴呆症痴呆症治疗消化道治疗消化道治疗消化道治疗消化道溃疡溃疡溃疡溃疡M2M2心肌、平心肌、平心肌、平心肌、平滑肌滑肌滑肌滑肌引起心肌收缩力减弱、引起心肌收缩力减弱、引起心肌收缩力减弱、引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢心率降低、传导减慢心率降低、传导减慢心率降低、传导减慢治疗冠心病治疗冠心病治疗冠心病治疗冠心病和心动过速和心动过速和心动过速和心动过速治疗心动徐缓治疗心动徐缓治疗心动徐缓治疗心动徐缓

9、性心率失常性心率失常性心率失常性心率失常M3M3分泌腺体分泌腺体分泌腺体分泌腺体和平滑肌和平滑肌和平滑肌和平滑肌血管平滑肌舒张、胃肠血管平滑肌舒张、胃肠血管平滑肌舒张、胃肠血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、道和膀胱平滑肌收缩、道和膀胱平滑肌收缩、道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、括约肌松弛、瞳孔缩小、括约肌松弛、瞳孔缩小、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增加腺体分泌增加腺体分泌增加腺体分泌增加治疗痉孪性治疗痉孪性治疗痉孪性治疗痉孪性血管病、手血管病、手血管病、手血管病、手术后腹气胀、术后腹气胀、术后腹气胀、术后腹气胀、尿潴留尿潴留尿潴留尿潴留治疗慢性阻治疗慢性阻治疗慢性阻治疗慢性阻

10、塞性呼吸道塞性呼吸道塞性呼吸道塞性呼吸道疾病、尿失疾病、尿失疾病、尿失疾病、尿失禁等禁等禁等禁等M4M4分泌腺体分泌腺体分泌腺体分泌腺体和平滑肌和平滑肌和平滑肌和平滑肌抑制钙离子通道抑制钙离子通道抑制钙离子通道抑制钙离子通道缺乏特异性配基缺乏特异性配基缺乏特异性配基缺乏特异性配基M5M5大脑大脑大脑大脑孤儿受体孤儿受体孤儿受体孤儿受体缺乏特异性配基缺乏特异性配基缺乏特异性配基缺乏特异性配基N N N1N1神经节神经节神经节神经节释放乙酰胆碱释放乙酰胆碱释放乙酰胆碱释放乙酰胆碱治疗早老性治疗早老性治疗早老性治疗早老性痴呆症药物痴呆症药物痴呆症药物痴呆症药物的开发的开发的开发的开发治疗高血压治疗高

11、血压治疗高血压治疗高血压N2N2神经骨骼神经骨骼神经骨骼神经骨骼肌接头肌接头肌接头肌接头松弛骨骼肌松弛骨骼肌松弛骨骼肌松弛骨骼肌各种抗高血压药的作用部位各种抗高血压药的作用部位抗高血压药物按其作用机理分为抗高血压药物按其作用机理分为作用于交感神经药物作用于交感神经药物作用于交感神经药物作用于交感神经药物血管扩张药物血管扩张药物血管扩张药物血管扩张药物作用于肾素作用于肾素作用于肾素作用于肾素- - - -血管紧张素系统的药物血管紧张素系统的药物血管紧张素系统的药物血管紧张素系统的药物钙离子通道拮抗剂钙离子通道拮抗剂钙离子通道拮抗剂钙离子通道拮抗剂利尿药利尿药抗高血压药物抗高血压药物第一节第一节

12、抗高血压药物抗高血压药物Antihypertensive Agents作用于交感神经药物作用于交感神经药物作用于交感神经药物作用于交感神经药物血管扩张药物血管扩张药物血管扩张药物血管扩张药物作用于肾素作用于肾素作用于肾素作用于肾素- - - -血管紧张素系统的药物血管紧张素系统的药物血管紧张素系统的药物血管紧张素系统的药物钙离子通道拮抗剂钙离子通道拮抗剂钙离子通道拮抗剂钙离子通道拮抗剂抗高血压药物抗高血压药物作用于中枢神经系统的药物作用于中枢神经系统的药物作用于神经末稍的药物作用于神经末稍的药物神经节阻断药神经节阻断药一、交感神经药物一、交感神经药物Sympatholytic Drugs（一）

13、作用于中枢神经系统的药物（一）作用于中枢神经系统的药物 中枢肾上腺素神经元可以调节血压，激活肾上中枢肾上腺素神经元可以调节血压，激活肾上腺素腺素2受体，抑制去甲肾上腺素释放，降压。上受体，抑制去甲肾上腺素释放，降压。上章章P207，并介绍了以下药物：，并介绍了以下药物：特点：特点：具有高度脂溶性，透过具有高度脂溶性，透过血脑屏障血脑屏障 （BBB）, 中等程度降压。中等程度降压。盐酸可乐定盐酸可乐定(Clonidine)、胍那苄、胍那苄(Guanabenz)和胍法辛和胍法辛(Guanfacine)为中为中枢枢-肾上腺素受体和脑内咪唑啉受体激肾上腺素受体和脑内咪唑啉受体激动剂，通过抑制交感神经冲

14、动的传出，动剂，通过抑制交感神经冲动的传出，导致导致血压下降血压下降。具有口干、镇静、心动过缓等副作用。具有口干、镇静、心动过缓等副作用。莫索尼定莫索尼定(Moxonidine)和利美尼定和利美尼定(Rilmenidine)选择性地作用于脑内咪唑选择性地作用于脑内咪唑啉受体啉受体-I，产生降压。，产生降压。没有可乐定样的副作用。没有可乐定样的副作用。新一代中枢抗高血压药物。新一代中枢抗高血压药物。（二）作用于神经末稍的药物（二）作用于神经末稍的药物 发现萝芙木的有效成分地舍平、美索舍平、利舍发现萝芙木的有效成分地舍平、美索舍平、利舍平等具有降压的作用：平等具有降压的作用：化化学学名名为为11,

15、17-二二甲甲氧氧基基-18-(3,4,5-三三甲甲氧氧基基苯苯甲甲酰酰)氧氧-3，20-育育亨亨烷烷-16-甲甲酸酸甲甲酯酯。又名又名蛇根碱、利血平蛇根碱、利血平。利舍平利舍平（Reserpine）利舍平（利舍平（Reserpine）是第一个在西医中应是第一个在西医中应用的有效抗高血压药物。用的有效抗高血压药物。 作作用用机机制制：抑抑制制转转运运Mg-ATP酶酶的的活活性性，使使神神经经递递质质去去甲甲肾肾上上腺腺素素等等不不被被重重吸吸收收，囊囊泡泡内内的的神神经经递递质质逐逐渐渐减减少少而而耗耗竭竭，至至使使交交感感神神经冲动的传导受阻，而表现出降压作用。经冲动的传导受阻，而表现出降压

16、作用。特点：特点：缓慢、温和而持久缓慢、温和而持久利舍平的不稳定性利舍平的不稳定性（1）在在光光和和热热的的影影响响下下，利利舍舍平平的的3-H能能发生差向异构化，生成无效的发生差向异构化，生成无效的3-异利舍平。异利舍平。（2 2 2 2）在酸、碱条件下，水溶液可发生水解，碱性水解时两个）在酸、碱条件下，水溶液可发生水解，碱性水解时两个）在酸、碱条件下，水溶液可发生水解，碱性水解时两个）在酸、碱条件下，水溶液可发生水解，碱性水解时两个酯基断裂，生成利舍平酸，仍有抗高血压活性。酯基断裂，生成利舍平酸，仍有抗高血压活性。酯基断裂，生成利舍平酸，仍有抗高血压活性。酯基断裂，生成利舍平酸，仍有抗高血

17、压活性。（3 3 3 3）在光和氧的作用下发生氧化，生成无效的）在光和氧的作用下发生氧化，生成无效的）在光和氧的作用下发生氧化，生成无效的）在光和氧的作用下发生氧化，生成无效的3,4-3,4-3,4-3,4-二去氢利二去氢利二去氢利二去氢利舍平及舍平及舍平及舍平及3,4,5,6-3,4,5,6-3,4,5,6-3,4,5,6-四去氢利血平。四去氢利血平。四去氢利血平。四去氢利血平。 故应在避光、密闭和干燥的条件下保存。故应在避光、密闭和干燥的条件下保存。故应在避光、密闭和干燥的条件下保存。故应在避光、密闭和干燥的条件下保存。(2)(3)利利舍舍平平的的逆逆合合成成分分析析吲哚环吲哚环十氢萘十氢

18、萘利舍平分子中有利舍平分子中有6个手性碳，且集中在个手性碳，且集中在C、D环，其全合成难度较大，环，其全合成难度较大，1958年年被有机合成大师被有机合成大师Woodward合成。合成。本品的全合成被认为天然产物合成的本品的全合成被认为天然产物合成的范例。范例。P233胍乙啶（胍乙啶（Guanethidine）机制：机制：将囊泡中的去甲肾上腺素置换出来，将囊泡中的去甲肾上腺素置换出来，使其耗尽。作用较强，使其耗尽。作用较强， 用于中度和重度舒张压高的高血压。用于中度和重度舒张压高的高血压。（三）神经节阻断药（三）神经节阻断药 主要为具有位阻的胺类或季胺类化合物，如主要为具有位阻的胺类或季胺类化

19、合物，如主要为具有位阻的胺类或季胺类化合物，如主要为具有位阻的胺类或季胺类化合物，如美卡美卡美卡美卡拉明拉明拉明拉明（MecamylamineMecamylamine），），），），潘必啶潘必啶潘必啶潘必啶（PempidinePempidine）。）。）。）。机制：机制：机制：机制：与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。导，引起血管舒张，血压下降。导，引起血管舒张，血压下降。导，引起血管舒张，血压下降。 分布于神经节的乙酰胆碱分布于神经节的乙酰胆碱分布于神经节的

20、乙酰胆碱分布于神经节的乙酰胆碱N1N1受体的拮抗剂可以受体的拮抗剂可以受体的拮抗剂可以受体的拮抗剂可以治疗高血压。参见治疗高血压。参见治疗高血压。参见治疗高血压。参见P161P161、176176。二、血管扩张药物二、血管扩张药物Vasodilators本本类类药药物物直直接接作作用用于于外外周周小小动动脉脉平平滑滑肌肌，扩张血管，降低外周阻力，使血压下降。扩张血管，降低外周阻力，使血压下降。按作用机理可分为两类：按作用机理可分为两类： 钾通道调节剂钾通道调节剂 NO供体药物供体药物（一）钾通道调节剂（一）钾通道调节剂 钾钾通通道道调调节节剂剂有有苯苯并并肽肽嗪嗪类类衍衍生生物物、米诺地尔和吡

21、那地尔。米诺地尔和吡那地尔。 苯苯并并肽肽嗪嗪类类衍衍生生物物的的代代表表为为肼肼屈屈嗪嗪（Hydralazine）。）。肼肼屈屈嗪嗪 (Hydralazine)具具有有中中等等强强度度的的降降压压作作用用，舒舒张张压压下下降降较较显显著著，并并能能增增加加血血流流量。量。前药为前药为托屈嗪托屈嗪 (Todralazine), 副作用减小。副作用减小。 类类似似物物双双肼肼屈屈嗪嗪 (Dihydralazine)作作用用缓缓慢慢持久，适用于肾不全高血压。持久，适用于肾不全高血压。 布屈嗪布屈嗪 (Budralazine)用于原发性高血压，用于原发性高血压，作用时间长，对心脏的刺激作用弱。作用时

22、间长，对心脏的刺激作用弱。 苯胼肽嗪类药物在胃肠道吸收较好，苯胼肽嗪类药物在胃肠道吸收较好，其代谢反应有其代谢反应有乙酰化、羟基化和葡萄乙酰化、羟基化和葡萄糖醛酸结合糖醛酸结合。乙酰化受基因调控，分为快乙酰化和乙酰化受基因调控，分为快乙酰化和慢乙酰化两类，因此需依据代谢慢乙酰化两类，因此需依据代谢调整调整使用使用剂量剂量。肼屈嗪肼屈嗪肼屈嗪肼屈嗪 米诺地尔米诺地尔米诺地尔米诺地尔本身无药理活本身无药理活本身无药理活本身无药理活性，但在胃肠性，但在胃肠性，但在胃肠性，但在胃肠道被吸收后，道被吸收后，道被吸收后，道被吸收后，在肝脏经磺基在肝脏经磺基在肝脏经磺基在肝脏经磺基转移酶代谢生转移酶代谢生转

23、移酶代谢生转移酶代谢生成成成成活性代谢物活性代谢物活性代谢物活性代谢物米诺地尔硫酸米诺地尔硫酸米诺地尔硫酸米诺地尔硫酸酯。酯。酯。酯。 该该该该代谢物代谢物代谢物代谢物使血管平滑肌使血管平滑肌使血管平滑肌使血管平滑肌细胞上的细胞上的细胞上的细胞上的ATPATP敏感性钾通道敏感性钾通道敏感性钾通道敏感性钾通道开放，发挥降开放，发挥降开放，发挥降开放，发挥降压作用。压作用。压作用。压作用。吡那地尔吡那地尔Pinacidil化学名（化学名（）N-氰基氰基-N1-(4-吡啶基吡啶基)-N11-(1,2,2-三甲基丙级三甲基丙级)胍单结晶水。胍单结晶水。特点：特点：口服吸收迅速，口服吸收迅速，1h后血药

24、浓度达峰后血药浓度达峰值，与血浆蛋白结合率约值，与血浆蛋白结合率约50%，生物利用度，生物利用度约约60%，半衰期，半衰期T1/2=3h。吡那地尔的合成吡那地尔的合成合成：合成：以以4-吡啶氨基荒酸为原料，在吡啶氨基荒酸为原料，在DCC的的存在下与存在下与3,3-二甲基二甲基-2-丁胺反应，再与氨氰缩丁胺反应，再与氨氰缩合制得。合制得。（二）（二）NO供体药物供体药物NO供体药物的代表为供体药物的代表为硝普钠硝普钠（Sodium Nitroprussid）。）。 作用机理：在体内被代谢为作用机理：在体内被代谢为NO，激活血，激活血管平滑肌细胞及血小板的鸟苷酸环化酶，管平滑肌细胞及血小板的鸟苷酸

25、环化酶，使环化鸟苷酸（使环化鸟苷酸（cGMP）的形成增加，导）的形成增加，导致血管扩张。致血管扩张。 用以治疗高血压危象和难治性心力衰竭。用以治疗高血压危象和难治性心力衰竭。三、血管紧张素转换酶抑制剂三、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素和血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receotor Antagonists（一）肾素（一）肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统醛固酮系统 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统是一种复杂、醛固酮系统是一种复杂、高效调节血流量，

26、电解质平衡以及动脉血压所高效调节血流量，电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统，这个系统的两个主要部分是必需的高效系统，这个系统的两个主要部分是肾素肾素和和血管紧张素转移酶血管紧张素转移酶。 肾素是一种蛋白酶，它能使在肝脏产生肾素是一种蛋白酶，它能使在肝脏产生血管血管紧张素原紧张素原转化血管紧张素转化血管紧张素，血管紧张素，血管紧张素在在血管紧张素血管紧张素转化酶转化酶(ACE)的作用下生成的作用下生成血管血管紧张素紧张素，最后转化为能促进醛固酮分泌的血，最后转化为能促进醛固酮分泌的血管紧张素管紧张素并灭活。并灭活。血管紧张素血管紧张素是一种作用是一种作用极强的肽类血管收缩剂并能促进去甲肾上腺

27、素极强的肽类血管收缩剂并能促进去甲肾上腺素从神经末梢释放，在高血压病中产生重要的作从神经末梢释放，在高血压病中产生重要的作用。用。血管紧张素原血管紧张素原存在于血浆，存在于血浆，由肝脏合成和分泌。肾素由肝脏合成和分泌。肾素可以催化将可以催化将Leu10-Val11肽键断开，生成非活性的肽键断开，生成非活性的血管紧张素血管紧张素I，然后，然后，ACE催化血管紧张素催化血管紧张素I的的Phe8-His9肽键断开，生肽键断开，生成活性的血管紧张素成活性的血管紧张素，氨肽酶能够通过去掉氨肽酶能够通过去掉N-端的天冬氨酸残基，进一端的天冬氨酸残基，进一步使血管紧张素步使血管紧张素转化成转化成血管紧张素血

28、管紧张素，最后，通，最后，通过羧肽酶、氨肽酶以及肽过羧肽酶、氨肽酶以及肽链内切酶的进一步作用，链内切酶的进一步作用，导致非活性肽片段的生成。导致非活性肽片段的生成。 肾素对血管紧张素肾素对血管紧张素的生成速率起决定作用，其主的生成速率起决定作用，其主要功能是切断血管紧张素酶原中的要功能是切断血管紧张素酶原中的Leu10-Val11肽键肽键, 肾素的释放受血液动力学信号、神经元信号以及体肾素的释放受血液动力学信号、神经元信号以及体液信号精确地控制。液信号精确地控制。 血管紧张素血管紧张素转化酶（转化酶（ACE）是一种锌蛋白酶，可以）是一种锌蛋白酶，可以催催化化血管紧张素血管紧张素生成。生成。AC

29、E对缓激肽通道也显其作用，缓对缓激肽通道也显其作用，缓激肽是一种非肽，它能引起局部血管舒张、产生疼痛、增激肽是一种非肽，它能引起局部血管舒张、产生疼痛、增加血管渗透性以及刺激前列腺素的合成。在加血管渗透性以及刺激前列腺素的合成。在ACE的作用下，的作用下，缓激肽被降解，生成非活性肽，因此缓激肽被降解，生成非活性肽，因此ACE也称为激肽酶也称为激肽酶，它不仅可产生血管收缩作用，而且还可以使血管舒张物，它不仅可产生血管收缩作用，而且还可以使血管舒张物质失活。质失活。 影响肾素影响肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统药物醛固酮系统药物 近年来发展较快的两类药物：近年来发展较快的两类药物：

30、血血管管紧紧张张素素转转化化酶酶抑抑制制剂剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors，ACEI) 血血管管紧紧张张素素受受体体拮拮抗抗剂剂(Angiotensin receptor antagonists ) 这这两两类类药药物物均均能能有有效效地地降降低低血血压压，已已作作为目前临床应用的一线抗高血压药物。为目前临床应用的一线抗高血压药物。（二）血管紧张素转化酶抑制剂（二）血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)此类药物有三类：此类药物有三类：含硫基的含硫基的ACE抑制剂抑制剂 卡托普利卡托普利(Captopril) 含二羧基的含二羧基的ACE抑制剂抑制剂

31、 依那普利马来酸盐依那普利马来酸盐Enalapril Maleate含磷酰基的含磷酰基的ACE抑制剂抑制剂 福辛普利福辛普利(Fosinpril) 含巯基的含巯基的ACE抑制剂抑制剂 从巴西巧蝮蛇的毒液中的能增强缓激肽作用效果从巴西巧蝮蛇的毒液中的能增强缓激肽作用效果从巴西巧蝮蛇的毒液中的能增强缓激肽作用效果从巴西巧蝮蛇的毒液中的能增强缓激肽作用效果的因子的因子的因子的因子BPFsBPFs中分离出出替普罗肽，中分离出出替普罗肽，中分离出出替普罗肽，中分离出出替普罗肽， 对对对对ACEACE具有较大具有较大具有较大具有较大的抑制作用，能有效地降低继发性高血压患者的血压。的抑制作用，能有效地降低继

32、发性高血压患者的血压。的抑制作用，能有效地降低继发性高血压患者的血压。的抑制作用，能有效地降低继发性高血压患者的血压。 但肽类化合物口服活性差，替普罗肽并没有表现但肽类化合物口服活性差，替普罗肽并没有表现但肽类化合物口服活性差，替普罗肽并没有表现但肽类化合物口服活性差，替普罗肽并没有表现出良好的临床价值。出良好的临床价值。出良好的临床价值。出良好的临床价值。根据酶对底物结合的特异性并借助于对根据酶对底物结合的特异性并借助于对ACE具有类似的性质的羧肽酶具有类似的性质的羧肽酶A的研究，的研究，提出此酶活性位点的假想模型。提出此酶活性位点的假想模型。 在此基础上，一系列琥珀酸衍生物被设在此基础上，

33、一系列琥珀酸衍生物被设计合成，经结构修饰改造，计合成，经结构修饰改造，卡托普利卡托普利成成为第一个上市的为第一个上市的ACE竞争性抑制剂。竞争性抑制剂。 卡托普利（卡托普利（Captopril）化学名为化学名为化学名为化学名为1-(3-1-(3-巯基巯基巯基巯基-2-D-2-D-甲基甲基甲基甲基-1-1-氧丙基氧丙基氧丙基氧丙基)-L-)-L-脯氨酸脯氨酸脯氨酸脯氨酸结构中有两个手性中心都是结构中有两个手性中心都是结构中有两个手性中心都是结构中有两个手性中心都是S, SS, S构型构型构型构型。具具具具酸性酸性酸性酸性，有两个，有两个，有两个，有两个pKpKa a值，一个为羧基的值，一个为羧基

34、的值，一个为羧基的值，一个为羧基的pKpKa a1 1 3.73.7，另一个为巯基的另一个为巯基的另一个为巯基的另一个为巯基的pKpKa a2 2为为为为9.89.8。 由于由于巯基巯基的存在，卡托普利易被的存在，卡托普利易被氧化，能够发生二聚反应而形成二硫氧化，能够发生二聚反应而形成二硫键，体内代谢有键，体内代谢有40%50%的药物以的药物以原药形式排泄，而剩下的以原药形式排泄，而剩下的以二巯聚合二巯聚合物物体或体或卡托普利卡托普利-半胱氨酸二硫化物半胱氨酸二硫化物形形式排泄。式排泄。 体内代谢体内代谢卡托普利的合成卡托普利的合成卡托普利的合成卡托普利的合成（1 1） 以硫代乙酸与甲基丙烯酸

35、加成得以硫代乙酸与甲基丙烯酸加成得以硫代乙酸与甲基丙烯酸加成得以硫代乙酸与甲基丙烯酸加成得-甲基甲基甲基甲基-乙酰硫代丙酸；乙酰硫代丙酸；乙酰硫代丙酸；乙酰硫代丙酸；（2 2）经氯代制备酰氯，在氢氧化钠存在下与脯氨酸缩合得非对映）经氯代制备酰氯，在氢氧化钠存在下与脯氨酸缩合得非对映）经氯代制备酰氯，在氢氧化钠存在下与脯氨酸缩合得非对映）经氯代制备酰氯，在氢氧化钠存在下与脯氨酸缩合得非对映异构体混合物异构体混合物异构体混合物异构体混合物(R(R，S+SS+S，S)S)；（3 3）与二环己胺成盐分离获得）与二环己胺成盐分离获得）与二环己胺成盐分离获得）与二环己胺成盐分离获得S, S-S, S-体；

36、体；体；体；（4 4）用氨）用氨）用氨）用氨- -甲醇溶液脱去乙酰基制得。甲醇溶液脱去乙酰基制得。甲醇溶液脱去乙酰基制得。甲醇溶液脱去乙酰基制得。含二羧基的含二羧基的ACE抑制剂抑制剂依那普利依那普利 (Enalapril Maleate) 为为为为依依依依那那那那普普普普利利利利那那那那 (Enalaprilat)(Enalaprilat)的的的的乙乙乙乙酯酯酯酯，口口口口服服服服后后后后在在在在体体体体内内内内水水水水解解解解为为为为依依依依那那那那普普普普利利利利那那那那，依依依依那那那那普普普普利利利利那那那那是是是是长长长长效效效效的的的的ACEACE抑抑抑抑制制制制剂剂剂剂，能能能

37、能强强强强烈烈烈烈抑制抑制抑制抑制ACEACE，降低，降低，降低，降低AIIAII的含量，使全身血管舒张，血压下降。的含量，使全身血管舒张，血压下降。的含量，使全身血管舒张，血压下降。的含量，使全身血管舒张，血压下降。 依那普利那只能注射，依那普利那只能注射，依那普利那只能注射，依那普利那只能注射，不能口服不能口服不能口服不能口服。 本品是其本品是其本品是其本品是其前药前药前药前药，可用于原发性、肾性、肾血管性及恶，可用于原发性、肾性、肾血管性及恶，可用于原发性、肾性、肾血管性及恶，可用于原发性、肾性、肾血管性及恶性高血压。性高血压。性高血压。性高血压。 ACE抑制剂构效关系的研究抑制剂构效关

38、系的研究 （1 1）与与与与锌锌锌锌离离离离子子子子结结结结合合合合的的的的部部部部位位位位可可可可以以以以分分分分为为为为A A部部部部分分分分、B B部分、部分、部分、部分、C C部分；部分；部分；部分； （2 2）A A部分的巯基有利于与锌离子结合；部分的巯基有利于与锌离子结合；部分的巯基有利于与锌离子结合；部分的巯基有利于与锌离子结合； （3 3）B B部部部部分分分分和和和和C C部部部部分分分分是是是是模模模模仿仿仿仿水水水水解解解解的的的的过过过过渡渡渡渡态态态态，通通通通过羧基或磷酰基与锌离子结合。过羧基或磷酰基与锌离子结合。过羧基或磷酰基与锌离子结合。过羧基或磷酰基与锌离子结

39、合。 将羧基或磷酰基酯化可制得其口服的前药；将羧基或磷酰基酯化可制得其口服的前药；将羧基或磷酰基酯化可制得其口服的前药；将羧基或磷酰基酯化可制得其口服的前药； （4 4）X X部分通常为与丙氨酸侧链相似的甲基；部分通常为与丙氨酸侧链相似的甲基；部分通常为与丙氨酸侧链相似的甲基；部分通常为与丙氨酸侧链相似的甲基； （5 5）含含含含N N的的的的环环环环上上上上必必必必须须须须具具具具有有有有与与与与ACEACE底底底底物物物物C C- -端端端端羧羧羧羧酸酸酸酸相似的羧基；相似的羧基；相似的羧基；相似的羧基； （6 6）当当当当含含含含N N的的的的环环环环上上上上连连连连有有有有较较较较大大

40、大大的的的的疏疏疏疏水水水水基基基基团团团团时时时时有有有有利利利利于增强药效和改善药代动力学参数；于增强药效和改善药代动力学参数；于增强药效和改善药代动力学参数；于增强药效和改善药代动力学参数； （7 7）ACEACE抑抑抑抑制制制制剂剂剂剂的的的的立立立立体体体体化化化化学学学学与与与与L-L-氨氨氨氨基基基基酸酸酸酸的的的的立立立立体体体体化学一致时，活性最佳；化学一致时，活性最佳；化学一致时，活性最佳；化学一致时，活性最佳； （8 8）改变含）改变含）改变含）改变含N N的环或的环或的环或的环或X X部分构型，活性下降。部分构型，活性下降。部分构型，活性下降。部分构型，活性下降。（三）

41、血管紧张素（三）血管紧张素IIII受体拮抗剂受体拮抗剂 ACEI作用无选择性使其产生咳嗽及神经作用无选择性使其产生咳嗽及神经血管性水肿等副作用。血管性水肿等副作用。 氯氯沙沙坦坦作作为为第第一一个个AII受受体体拮拮抗抗剂剂具具有有口口服服、高高效效、选选择择性性好好等等特特点点，且且没没有有ACEI抑抑制剂的副作用。制剂的副作用。 近近年年来来，该该类类药药物物的的研研究究取取得得了了很很大大的的发发展，目前已有展，目前已有7个新药应用于临床个新药应用于临床。 氯沙坦（氯沙坦（Losartan） pKpKa a为为为为5656，是是是是中中中中等等等等强强强强度度度度的的的的酸酸酸酸，能能能

42、能与与与与氢氢氢氢氧氧氧氧化化化化钾钾钾钾成成成成盐盐盐盐，通常药用通常药用通常药用通常药用氯沙坦的钾盐。氯沙坦的钾盐。氯沙坦的钾盐。氯沙坦的钾盐。 口服吸收较好，蛋白结合率达口服吸收较好，蛋白结合率达口服吸收较好，蛋白结合率达口服吸收较好，蛋白结合率达99%99%，经肝脏代谢为，经肝脏代谢为，经肝脏代谢为，经肝脏代谢为活性代谢物活性代谢物活性代谢物活性代谢物EXP-3174EXP-3174及另外两种无活性代谢物。及另外两种无活性代谢物。及另外两种无活性代谢物。及另外两种无活性代谢物。 氯沙坦的合成氯沙坦的合成联苯联苯咪唑咪唑四氮唑四氮唑氯沙坦的构效关系氯沙坦的构效关系 （1 1）咪咪咪咪唑唑

43、唑唑环环环环2-2-位位位位上上上上取取取取代代代代基基基基为为为为长长长长度度度度2424个个个个碳碳碳碳原原原原子子子子的正烷烃基，它与受体的第一疏水区相结合；的正烷烃基，它与受体的第一疏水区相结合；的正烷烃基，它与受体的第一疏水区相结合；的正烷烃基，它与受体的第一疏水区相结合； （2 2）咪咪咪咪唑唑唑唑环环环环4-4-位位位位上上上上以以以以吸吸吸吸电电电电子子子子基基基基团团团团或或或或亲亲亲亲酯酯酯酯性性性性基基基基团团团团取取取取代代代代最最最最好好好好，也也也也可可可可以以以以是是是是螺螺螺螺环环环环、芳芳芳芳香香香香环环环环和和和和稠稠稠稠环环环环，与与与与受受受受体的第二疏

44、水区相作用；体的第二疏水区相作用；体的第二疏水区相作用；体的第二疏水区相作用； （3 3）5-5-位可以是羧酸、醚、醇和醛等小的氢键位可以是羧酸、醚、醇和醛等小的氢键位可以是羧酸、醚、醇和醛等小的氢键位可以是羧酸、醚、醇和醛等小的氢键受体，与受体正电荷中心或质子供体作用，形成受体，与受体正电荷中心或质子供体作用，形成受体，与受体正电荷中心或质子供体作用，形成受体，与受体正电荷中心或质子供体作用，形成氢键；氢键；氢键；氢键； （4 4）咪咪咪咪唑唑唑唑环环环环的的的的4-4-位位位位、5-5-位位位位对对对对取取取取代代代代基基基基的的的的立立立立体体体体和和和和电性要求不高，常常是结构改造的部

45、位电性要求不高，常常是结构改造的部位电性要求不高，常常是结构改造的部位电性要求不高，常常是结构改造的部位 （5 5）联苯结构赋予化合物良好的口服活性：）联苯结构赋予化合物良好的口服活性：）联苯结构赋予化合物良好的口服活性：）联苯结构赋予化合物良好的口服活性： 一一一一方方方方面面面面联联联联苯苯苯苯通通通通过过过过范范范范德德德德华华华华力力力力与与与与AA受受受受体体体体的的的的第第第第三三三三个疏水区结合，个疏水区结合，个疏水区结合，个疏水区结合， 另另另另一一一一方方方方面面面面作作作作为为为为模模模模板板板板将将将将杂杂杂杂环环环环和和和和酸酸酸酸性性性性基基基基团团团团正正正正确确确

46、确排排排排列。列。列。列。 （7 7）联联联联苯苯苯苯可可可可被被被被一一一一些些些些能能能能满满满满足足足足上上上上述述述述两两两两个个个个条条条条件件件件的的的的基基基基团团团团代替代替代替代替 如：吲哚、萘环、如：吲哚、萘环、如：吲哚、萘环、如：吲哚、萘环、N-N-苯基吡咯等。苯基吡咯等。苯基吡咯等。苯基吡咯等。 （8 8）联苯结构的）联苯结构的）联苯结构的）联苯结构的2-2-位酸性基团位酸性基团位酸性基团位酸性基团 如如如如COCO2 2HH，CNCN4 4HH等是活性的必须基团。等是活性的必须基团。等是活性的必须基团。等是活性的必须基团。四、钙拮抗剂四、钙拮抗剂 Calcium Bl

47、ockers 钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管松弛，血压下降，减率减慢，同时血管松弛，血压下降，减少心肌耗氧量。少心肌耗氧量。钙拮抗剂按照化学结构可分为钙拮抗剂按照化学结构可分为二氢吡啶类二氢吡啶类(Dihydropyridines，DHP)芳烷基胺类芳烷基胺类(Aralkylamine derivatives)苯并硫氮杂卓类苯并硫氮杂卓类(Benzothiazepine derivatives)其他类其他类1二氢吡

48、啶类二氢吡啶类 作为钙拮抗剂是目前临床上应用最广作为钙拮抗剂是目前临床上应用最广泛的一类，也是作用最强的一类钙通道阻滞泛的一类，也是作用最强的一类钙通道阻滞剂。剂。硝苯地平硝苯地平(Nifedipine)具有较强的扩张血管作具有较强的扩张血管作用，用于心绞痛、高血压的治疗。用，用于心绞痛、高血压的治疗。 尼卡地平尼卡地平尼卡地平尼卡地平 (Nicardipine) (Nicardipine) 扩张血管作用较硝苯地平强，对脑血扩张血管作用较硝苯地平强，对脑血扩张血管作用较硝苯地平强，对脑血扩张血管作用较硝苯地平强，对脑血管和脑组织具有选择性地作用，治疗轻、中度高血压和心绞管和脑组织具有选择性地作

49、用，治疗轻、中度高血压和心绞管和脑组织具有选择性地作用，治疗轻、中度高血压和心绞管和脑组织具有选择性地作用，治疗轻、中度高血压和心绞痛有良效。痛有良效。痛有良效。痛有良效。 尼群地平尼群地平尼群地平尼群地平 (Nitrendipine)(Nitrendipine)选择性地作用于外周血管，降压持续选择性地作用于外周血管，降压持续选择性地作用于外周血管，降压持续选择性地作用于外周血管，降压持续时间长，主要用于高血压和冠心病的治疗。时间长，主要用于高血压和冠心病的治疗。时间长，主要用于高血压和冠心病的治疗。时间长，主要用于高血压和冠心病的治疗。 尼莫地平尼莫地平尼莫地平尼莫地平 (Nimodipin

50、e)(Nimodipine)选择性地扩张脑血管和增加脑血流，为选择性地扩张脑血管和增加脑血流，为选择性地扩张脑血管和增加脑血流，为选择性地扩张脑血管和增加脑血流，为脑血管扩张药，也可防治偏头痛。脑血管扩张药，也可防治偏头痛。脑血管扩张药，也可防治偏头痛。脑血管扩张药，也可防治偏头痛。非洛地平非洛地平非洛地平非洛地平 (Felodipine)(Felodipine)对原发性高血压和充血性心对原发性高血压和充血性心对原发性高血压和充血性心对原发性高血压和充血性心衰有效，也可用于心绞痛的治疗。衰有效，也可用于心绞痛的治疗。衰有效，也可用于心绞痛的治疗。衰有效，也可用于心绞痛的治疗。氨氯地平氨氯地平氨

51、氯地平氨氯地平 (Amlodipine)(Amlodipine)主要扩张冠脉和外周血管，主要扩张冠脉和外周血管，主要扩张冠脉和外周血管，主要扩张冠脉和外周血管，用于治疗中、轻度原发性高血压，作用缓慢持久，用于治疗中、轻度原发性高血压，作用缓慢持久，用于治疗中、轻度原发性高血压，作用缓慢持久，用于治疗中、轻度原发性高血压，作用缓慢持久，治疗稳定型心绞痛效果明显。它的半衰期为治疗稳定型心绞痛效果明显。它的半衰期为治疗稳定型心绞痛效果明显。它的半衰期为治疗稳定型心绞痛效果明显。它的半衰期为35453545小时，日服一次即可。小时，日服一次即可。小时，日服一次即可。小时，日服一次即可。 二氢吡啶类的钙

52、通道阻滞剂结构和活性的关二氢吡啶类的钙通道阻滞剂结构和活性的关系系 1, 1, 4-4-二二二二氢氢氢氢吡吡吡吡啶啶啶啶为为为为活活活活性性性性必必必必需需需需结结结结构构构构，若若若若氧氧氧氧化化化化为为为为吡吡吡吡啶啶啶啶或还原为六氢吡啶，则活性消失。或还原为六氢吡啶，则活性消失。或还原为六氢吡啶，则活性消失。或还原为六氢吡啶，则活性消失。 二二二二氢氢氢氢吡吡吡吡啶啶啶啶的的的的氮氮氮氮原原原原子子子子上上上上没没没没有有有有取取取取代代代代基基基基或或或或有有有有在在在在代代代代谢谢谢谢中中中中易离去的基团，活性最佳。易离去的基团，活性最佳。易离去的基团，活性最佳。易离去的基团，活性最

53、佳。 二氢吡啶的二氢吡啶的二氢吡啶的二氢吡啶的2, 62, 6位最适宜的取代基为低级烃。位最适宜的取代基为低级烃。位最适宜的取代基为低级烃。位最适宜的取代基为低级烃。 3, 3, 5 5位位位位的的的的羧羧羧羧酸酸酸酸酯酯酯酯为为为为活活活活性性性性必必必必需需需需基基基基团团团团，两两两两个个个个酯酯酯酯基不同时，活性优于相同的化合物。基不同时，活性优于相同的化合物。基不同时，活性优于相同的化合物。基不同时，活性优于相同的化合物。 C-4C-4位位位位是是是是苯苯苯苯基基基基或或或或取取取取代代代代苯苯苯苯基基基基时时时时活活活活性性性性佳佳佳佳，且且且且苯苯苯苯环邻位或间位上的取代基为吸电

54、子基时活性较好。环邻位或间位上的取代基为吸电子基时活性较好。环邻位或间位上的取代基为吸电子基时活性较好。环邻位或间位上的取代基为吸电子基时活性较好。 具具具具有有有有手手手手性性性性中中中中心心心心，其其其其S S型型型型对对对对映映映映体体体体常常常常有有有有较较较较强强强强的的的的活性，临床上大多用外消旋体。活性，临床上大多用外消旋体。活性，临床上大多用外消旋体。活性，临床上大多用外消旋体。硝苯地平硝苯地平 Nifedipine本品具有较强的扩张血管作用，用于心本品具有较强的扩张血管作用，用于心绞痛。绞痛。硝苯地平的合成（了解）硝苯地平的合成（了解） 硝硝苯苯地地平平具具有有强强烈烈地地血

55、血管管扩扩张张作作用用，特特别适用于冠脉痉挛所致的心绞痛。别适用于冠脉痉挛所致的心绞痛。临临床床用用于于预预防防和和治治疗疗冠冠心心病病，也也适适用用于于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛病人。患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛病人。治治疗疗高高血血压压急急症症的的有有效效药药物物，其其优优点点是是降压较快，作用时间长，副作用较小。降压较快，作用时间长，副作用较小。2芳烷基胺类芳烷基胺类维拉帕米维拉帕米（Verapamil）具有明显立体选择）具有明显立体选择性，其性，其S异构体异构体的平滑肌松弛和降压作用比的平滑肌松弛和降压作用比R异构体强。异构体强。此类药物都具有手性中心，其光学异构体此类药物都具有手性

56、中心，其光学异构体的活性略有不同。的活性略有不同。如如依莫帕米依莫帕米的左旋体较右旋体的活性大，的左旋体较右旋体的活性大，戈洛帕米戈洛帕米在临床上使用为左旋体。在临床上使用为左旋体。3、苯并硫氮杂卓类、苯并硫氮杂卓类 70年代初，人们在研究抗忧郁、安定和冠年代初，人们在研究抗忧郁、安定和冠脉扩张的苯骈硫氮杂卓类衍生物时，发现了一脉扩张的苯骈硫氮杂卓类衍生物时，发现了一类高选择性的钙通道阻滞剂。类高选择性的钙通道阻滞剂。 代表药物代表药物地尔硫卓地尔硫卓 (Diltiazem)用于治疗冠用于治疗冠心病中的各种心绞痛，也用于降低血压。心病中的各种心绞痛，也用于降低血压。 盐酸地尔硫卓盐酸地尔硫卓

57、(Diltiazem Hydrochloride) 化学名为化学名为 顺顺-(+)-5-2-(二甲氨基二甲氨基)乙基乙基-2-(4-甲甲氧苯基氧苯基)-3-乙酰氧基乙酰氧基-2,3-二氢二氢-1,5-苯并硫氮杂苯并硫氮杂卓卓-4-(5H)-酮盐酸盐。又名酮盐酸盐。又名硫氮卓酮硫氮卓酮。 地地尔尔硫硫卓卓分分子子结结构构中中有有2个个手手性性碳碳原原子子，具具有有4个个立立体体异异构构体体。2S，3S异异构构体体冠冠脉脉扩张作用较强。扩张作用较强。 临床仅用临床仅用2S，3S异构体异构体115120 口口服服吸吸收收快快而而完完全全，经经首首过过效效应应，部部分分药药物物在在肝肝脏脏被被代代谢谢

58、，生生物物利利用用度度仅仅为为2040%，经经肾肾排排泄泄，其其消消除除半半衰衰期为期为45小时。小时。 地尔硫卓经肝肠循环，主要代谢地尔硫卓经肝肠循环，主要代谢途径为脱乙酰基，途径为脱乙酰基，O-脱甲基化和脱甲基化和N-脱脱甲基。甲基。 地尔硫卓的代谢地尔硫卓的代谢4、其他类、其他类 主要有二苯基哌嗪类，它们是对血管平主要有二苯基哌嗪类，它们是对血管平滑肌钙通道有抑制作用的钙通道阻滞剂。滑肌钙通道有抑制作用的钙通道阻滞剂。 常见的药物有桂利嗪常见的药物有桂利嗪(Cinnarizine)，氟桂氟桂利嗪利嗪 (Flunarizine)，利多氟嗪利多氟嗪 (Lidoflazine)等，等，是非选择

59、性钙离子拮抗剂。是非选择性钙离子拮抗剂。 用于用于脑血管和脑细胞的疾病脑血管和脑细胞的疾病，对缺血性，对缺血性脑缺氧引起的脑损伤和代谢异常，能显著改脑缺氧引起的脑损伤和代谢异常，能显著改善脑循环和冠状循环，减轻脑水肿。善脑循环和冠状循环，减轻脑水肿。 桂利嗪桂利嗪 (Cinnarizine) 化化学学名名为为L-反反式式-肉肉桂桂基基-4-二二苯苯甲甲基基哌哌嗪嗪。又名脑益嗪，肉桂苯哌嗪。又名脑益嗪，肉桂苯哌嗪。第二节第二节 利尿药利尿药 Diuretics 利利尿尿药药主主要要影影响响对对原原尿尿中中Na+、Cl-等等电电解解质质和和水水的的重重吸吸收收，增增加加肾肾脏脏对对尿尿的的排排泄泄

60、速速度，减少血容量，达到度，减少血容量，达到抗高血压抗高血压的治疗目的。的治疗目的。 利利尿尿药药通通过过使使患患者者排排出出过过多多的的体体液液，消消除除水水肿肿，用用于于治治疗疗慢慢性性充充血血性性心心衰衰并并发发的的水水肿肿、急性肺水肿、脑水肿急性肺水肿、脑水肿等疾病。等疾病。根据利尿药的作用部位和作用机制，根据利尿药的作用部位和作用机制，可将其分为可将其分为四大类四大类：（1）碳酸酐酶抑制剂；）碳酸酐酶抑制剂；（2）Na-Cl协转运抑制剂；协转运抑制剂；（3）Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂协转运抑制剂；（4）盐皮质激素受体阻断药。盐皮质激素受体阻断药。 1、碳酸酐酶抑制剂、碳酸酐酶

61、抑制剂 碳碳酸酸酐酐酶酶是是体体内内广广泛泛存存在在的的酶酶，主主要要作作用用是是催催化化二二氧氧化化碳碳和和水水结结合合生生成成碳碳酸酸，碳碳酸酸可可迅迅速速解解离离为为H+和和HCO3-，在在肾肾小小管管中中H+可可与与Na+交换，使交换，使Na+被吸收。被吸收。 碳碳酸酸酐酐酶酶被被抑抑制制时时，碳碳酸酸形形成成减减少少，肾肾小小管管内内H+减减少少，结结果果使使Na+、HCO3-的的重重吸吸收收减减少少，Na+的的排排出出量量增增加加，尿尿液液增增加加，同同时由于时由于HCO3-的排出，使的排出，使尿液的尿液的pH值升高值升高。 对磺胺进行结构改造的结果，发展对磺胺进行结构改造的结果，

62、发展了以了以乙酰唑胺乙酰唑胺为代表的一类碳酸酐酶抑制为代表的一类碳酸酐酶抑制剂。剂。 碳酸酐酶抑制剂长期使用后，尿液碳酸酐酶抑制剂长期使用后，尿液碱化，体液酸性增加，会造成酸中毒，此碱化，体液酸性增加，会造成酸中毒，此时将失去利尿作用，产生耐药性。时将失去利尿作用，产生耐药性。 目前在临床上已较少作为利尿药使用，目前在临床上已较少作为利尿药使用，主要用于青光眼的治疗。主要用于青光眼的治疗。 乙乙酰酰唑唑胺胺为为非非典典型型的的磺磺胺胺衍衍生生物物，其其磺磺酰酰胺胺基基的的氢氢离离子子可可以以解解离离，故故呈呈弱弱酸酸性性，pK a为为7.2。可可形形成成钠钠盐盐，并并能能与与重重金金属属盐盐形

63、成沉淀。形成沉淀。 临床用于治疗青光眼、脑水肿，与汞剂临床用于治疗青光眼、脑水肿，与汞剂合用治疗心衰性水肿，口服作用时间可达合用治疗心衰性水肿，口服作用时间可达812小时。小时。 乙酰唑胺（乙酰唑胺（Acetazolamide） 2、Na-Cl协转运抑制剂协转运抑制剂 在研究苯磺酰胺类化合物的利尿作用中，发现在苯磺在研究苯磺酰胺类化合物的利尿作用中，发现在苯磺在研究苯磺酰胺类化合物的利尿作用中，发现在苯磺在研究苯磺酰胺类化合物的利尿作用中，发现在苯磺酰胺的间位再引入一个磺酰胺基后，其排酰胺的间位再引入一个磺酰胺基后，其排酰胺的间位再引入一个磺酰胺基后，其排酰胺的间位再引入一个磺酰胺基后，其排N

64、aNa+ + 和和和和ClCl- - 的作的作的作的作用显著增强，用显著增强，用显著增强，用显著增强， 在苯核上引入氯原子和氨基，利尿活性增加，氨基在苯核上引入氯原子和氨基，利尿活性增加，氨基在苯核上引入氯原子和氨基，利尿活性增加，氨基在苯核上引入氯原子和氨基，利尿活性增加，氨基被脂肪酸酰化后，使得利尿活性进一步增强，被脂肪酸酰化后，使得利尿活性进一步增强，被脂肪酸酰化后，使得利尿活性进一步增强，被脂肪酸酰化后，使得利尿活性进一步增强， 当以甲酸酰化时，意外地得到了一个关环的当以甲酸酰化时，意外地得到了一个关环的当以甲酸酰化时，意外地得到了一个关环的当以甲酸酰化时，意外地得到了一个关环的l,2

65、,4-l,2,4-苯苯苯苯并噻二嗪类的化合物并噻二嗪类的化合物并噻二嗪类的化合物并噻二嗪类的化合物氯噻嗪氯噻嗪氯噻嗪氯噻嗪（ChlorothiazideChlorothiazide）。）。）。）。氢氯噻嗪氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide化学名为化学名为6-氯氯-3,4-二氢二氢-2H-l,2,4-苯骈噻二嗪苯骈噻二嗪-7-磺酰胺磺酰胺-1,l-二氧化物。又名二氧化物。又名双氢克尿塞双氢克尿塞。 氢氯噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪 本本品品由由于于分分子子中中含含两两个个磺磺酰酰氨氨基基，故故具具有有弱弱酸酸性性，pKa为为7.0和和9.2，2位位氮氮上上的的氢氢酸性较强。酸性较强

66、。 本本品品为为利利尿尿药药，能能抑抑制制肾肾小小管管对对Na+、Cl- 离离子子的的重重吸吸收收，促促进进肾肾脏脏对对NaCl的的排排泄泄；降降压压作作用用温温和和，常常与与其其他他降降压压药药合合用用以以增增强降压效果。强降压效果。氢氯噻嗪的合成氢氯噻嗪的合成 以间氯苯胺（以间氯苯胺（I）为原料，在三氯化磷催化下）为原料，在三氯化磷催化下与氯磺酸反应生成双磺酰氯衍生物（与氯磺酸反应生成双磺酰氯衍生物（II），（），（II）氨化后得氨化后得3-氯氯-4,6-双磺酰胺苯胺（双磺酰胺苯胺（III），（），（III）与）与甲醛缩合直接得氢氯噻嗪（甲醛缩合直接得氢氯噻嗪（IV）。）。 氢氯噻嗪在碱性

67、溶液中易发生水解，生成氢氯噻嗪在碱性溶液中易发生水解，生成3-氯氯-4,6-双磺酰胺苯胺和甲醛。双磺酰胺苯胺和甲醛。 3、Na-K-2Cl协转运抑制剂协转运抑制剂 结结构构中中都都含含有有苯苯磺磺酰酰氨氨基基，是是从从磺磺胺胺类类碳碳酸酸酐酐酶酶抑抑制制剂剂衍衍生生得得到到的的，作作用用机机制制是是抑抑制制肾肾髓髓襻襻(pan)升升支支皮皮质质、髓髓质质部部Na+、K+、2Cl-的的共共同同转转运运系系统统，从从而而发发挥挥强强大大的利尿作用。的利尿作用。 如：如：氯噻酮氯噻酮、呋塞米呋塞米、布美他尼布美他尼等。等。氯噻酮氯噻酮（Chlorthalidone） 化化学学名名为为3-(4-氯氯-

68、3-磺磺酰酰胺胺苯苯基基)-3-羟羟基基-1-羟羟基异吲哚满。基异吲哚满。 结结结结构构构构与与与与噻噻噻噻嗪嗪嗪嗪类类类类利利利利尿尿尿尿药药药药相相相相似似似似，为为为为临临临临床床床床应应应应用用用用最最最最广广广广的利尿降压药，具有长效作用。的利尿降压药，具有长效作用。的利尿降压药，具有长效作用。的利尿降压药，具有长效作用。 口口口口服服服服吸吸吸吸收收收收缓缓缓缓慢慢慢慢且且且且不不不不完完完完全全全全，因因因因为为为为与与与与红红红红细细细细胞胞胞胞紧紧紧紧密密密密结合，半衰期可达结合，半衰期可达结合，半衰期可达结合，半衰期可达35503550小时。小时。小时。小时。 氯氯氯氯噻噻

69、噻噻酮酮酮酮能能能能增增增增加加加加NaNa+ +、ClCl- -的的的的排排排排泄泄泄泄，在在在在较较较较大大大大剂剂剂剂量量量量时时时时可可可可增增增增加加加加KK+ +和和和和HCOHCO3 3- -的的的的排排排排出出出出量量量量，故故故故长长长长期期期期应应应应用用用用易易易易造造造造成缺钾，应适当补钾。成缺钾，应适当补钾。成缺钾，应适当补钾。成缺钾，应适当补钾。呋塞米（呋塞米（Furosemide） 又名速尿、利尿磺胺。又名速尿、利尿磺胺。 pKa为为3.9，可可溶溶于于碱碱性性溶溶液液。将将其其溶溶于于氢氢氧氧化化钠钠和和氯氯化化钠钠的的水水溶溶液液可可制制得得注注射剂，射剂，p

70、H为为8.09.3。 本本品品的的钠钠盐盐水水溶溶液液不不稳稳定定，易易发发生生水水解解，分分解解产产物物为为2-氨氨基基-4-氯氯-5-氨氨磺磺酰酰基基苯甲酸和苯甲酸和呋喃甲酸呋喃甲酸。 水解水解水解水解 本品是一个强效利尿药，其主要作用本品是一个强效利尿药，其主要作用部位在肾髓质升支部位，通过抑制管腔膜部位在肾髓质升支部位，通过抑制管腔膜上的上的Na+- K+-2Cl-同向转运系统，从而同向转运系统，从而抑制抑制Na+、Cl-的重吸收的重吸收，其作用为，其作用为噻嗪类利尿噻嗪类利尿药的药的8到到10倍倍。 主要副作用主要副作用：体液和电解质的失衡，：体液和电解质的失衡，高尿酸症和胃肠道反应

71、、耳毒症等。高尿酸症和胃肠道反应、耳毒症等。 呋塞米呋塞米呋塞米呋塞米依他尼酸（依他尼酸（Ethacrynic Acid） 又名利尿酸。又名利尿酸。又名利尿酸。又名利尿酸。 具有酸性，具有酸性，具有酸性，具有酸性， pKapKa为为为为3.53.5。 其其其其钠钠钠钠盐盐盐盐水水水水溶溶溶溶液液液液在在在在pH7pH7和和和和室室室室温温温温时时时时相相相相对对对对稳稳稳稳定定定定，在在在在较较较较高高高高的的的的pHpH值值值值或或或或较较较较高高高高温温温温度度度度下下下下不不不不稳稳稳稳定定定定。通通通通常常常常其其其其钠钠钠钠盐盐盐盐注注注注射射射射剂剂剂剂需需需需临用时配制。临用时配

72、制。临用时配制。临用时配制。 本本本本品品品品为为为为高高高高效效效效利利利利尿尿尿尿剂剂剂剂，利利利利尿尿尿尿作作作作用用用用强强强强而而而而迅迅迅迅速速速速。长长长长期期期期服服服服用或用量过大时会引起低血钾，需同时用或用量过大时会引起低血钾，需同时用或用量过大时会引起低血钾，需同时用或用量过大时会引起低血钾，需同时补充氯化钾补充氯化钾补充氯化钾补充氯化钾。4、盐皮质激素受体阻断药、盐皮质激素受体阻断药 盐皮质激素是由肾上腺皮质分泌的激素，盐皮质激素是由肾上腺皮质分泌的激素，主要生理作用是维持人体内水和电解质的平主要生理作用是维持人体内水和电解质的平衡。衡。 盐皮质激素的主要生理作用是促进

73、肾小管盐皮质激素的主要生理作用是促进肾小管重吸收钠而保留水，并排泄钾。重吸收钠而保留水，并排泄钾。 在天然皮质激素中，醛固酮是作用最强的在天然皮质激素中，醛固酮是作用最强的一种盐皮质激素。如因某种情况引起醛固酮一种盐皮质激素。如因某种情况引起醛固酮分泌过多，其显著的钠水潴留及排钾效应则分泌过多，其显著的钠水潴留及排钾效应则可引起低血钾、组织水肿、高血压。可引起低血钾、组织水肿、高血压。 盐皮质激素受体阻断药盐皮质激素受体阻断药作用于远曲小管，通作用于远曲小管，通过抑制过抑制Na+-K+ 的交换而发挥利尿作用，为低效的交换而发挥利尿作用，为低效利尿药。利尿药。 主要药物主要药物螺内酯螺内酯（Sp

74、ironolactone）是醛）是醛固酮的完全拮抗剂。固酮的完全拮抗剂。 螺内酯等醛固酮拮抗剂在远曲小管和集合管螺内酯等醛固酮拮抗剂在远曲小管和集合管的皮质段部位竞争性地与醛固酮受体结合，促进的皮质段部位竞争性地与醛固酮受体结合，促进Na+排泄和排泄和K+的保留，导致利尿作用。的保留，导致利尿作用。螺内酯（螺内酯（Spironolactone） 又名又名安体舒通安体舒通。 螺内酯为甾体的结构，其螺内酯为甾体的结构，其3-酮酮-4-烯的烯的A环环是拮抗活性的基本结构，内酯环打开，活性是拮抗活性的基本结构，内酯环打开，活性将大大降低。将大大降低。A螺内酯代谢螺内酯代谢 代代代代谢谢谢谢脱脱脱脱去去

75、去去乙乙乙乙酰酰酰酰巯巯巯巯基基基基，生生生生成成成成坎坎坎坎利利利利酮酮酮酮是是是是其其其其活活活活性性性性代代代代谢物。谢物。谢物。谢物。 坎坎坎坎利利利利酮酮酮酮的的的的内内内内酯酯酯酯环环环环易易易易水水水水解解解解生生生生成成成成坎坎坎坎利利利利酮酮酮酮酸酸酸酸，坎坎坎坎利利利利酮酮酮酮酸酸酸酸是是是是无无无无活活活活性的代谢物性的代谢物性的代谢物性的代谢物。 主主要要副副作作用用：高高血血钾钾症症，兼兼有有抗抗雄雄激激素素作作用用，常常引引起起阳阳痿痿和和男男性性雌雌性性化化。为为了了减减少少不不良良反反应应，常常与与固固定定剂剂量的量的氢氯噻嗪合用氢氯噻嗪合用。 螺螺内内酯酯的的作作用用较较慢慢和和弱弱，而而氢氢氯氯噻噻嗪嗪的的作作用用相相对对快快而而强强，二二者者合合用用时时螺螺内内酯酯的的保保钾钾作作用用抵抵销销了了氢氢氯氯噻噻嗪嗪缺缺钾的副作用，并使钾的副作用，并使疗效增加疗效增加。