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1、 丙戊酸丙戊酸(valproate)进入临床已有进入临床已有3535年之久，已年之久，已经成为全球最常处方的抗痫药。丙戊酸是一种广谱抗经成为全球最常处方的抗痫药。丙戊酸是一种广谱抗痫药，对所有类型的痫样发作都有效，通常被当作大痫药，对所有类型的痫样发作都有效，通常被当作大多数特发性和症状性全面性发作的一线药物。多数特发性和症状性全面性发作的一线药物。 癫痫癫痫(epilepsy)是一种最常见的严重的神经疾病，是一种最常见的严重的神经疾病，成人发生率约为成人发生率约为1:100 1:2001:100 1:200，儿童发生率约为，儿童发生率约为1:501:50。6060岁以上老人初次痫样发作的年发
2、病率远高于岁以上老人初次痫样发作的年发病率远高于一般人群一般人群(127/10(127/10万万) )。 痫样发作的完全控制是保证癫痫患者良好生活质痫样发作的完全控制是保证癫痫患者良好生活质量的一个独立的、最重要的决定因素。癫痫的慢性性量的一个独立的、最重要的决定因素。癫痫的慢性性质需要长期给予抗痫药质需要长期给予抗痫药(AEDs)治疗，通常需要终身服治疗，通常需要终身服药。药。概 述第一部分第一部分 作用机作用机制制丙戊酸（丙戊酸（N-二丙乙酸，或二丙乙酸，或2-丙戊酸）丙戊酸） 一种单支链羧酸单支链羧酸 确切机制尚未明了，可以明确的是，有多个确切机制尚未明了，可以明确的是，有多个机制联合发
3、挥作用。不应当作特异的机制联合发挥作用。不应当作特异的-氨基丁酸氨基丁酸能药物，而应该是一种具有多种复合作用的药物。能药物，而应该是一种具有多种复合作用的药物。 v 增加增加-氨基丁酸氨基丁酸 (GABA) 的合成与释放，并通过这些的合成与释放，并通过这些机制加强机制加强-氨基丁酸能在特殊脑区的传递氨基丁酸能在特殊脑区的传递v 减少兴奋性氨基酸减少兴奋性氨基酸-羟基丁酸的释放，并通过激活羟基丁酸的释放，并通过激活N-甲基甲基-D-天冬氨天冬氨酸酸(NMDA)的谷氨酸受体而减弱神经的谷氨酸受体而减弱神经元的兴奋性元的兴奋性v 直接对兴奋的细胞膜产生作用，如阻断电压依赖性直接对兴奋的细胞膜产生作用
4、，如阻断电压依赖性钠通道钠通道v 调节多巴胺能与调节多巴胺能与5-羟色胺能的传递羟色胺能的传递已已证明的作用机制证明的作用机制第二部分第二部分 临床药物动力临床药物动力学学 丙戊酸标准口服剂型生物利用度几乎是完全的，但到达最大血浆药物浓度的时间以及所获得的最大浓度依赖于药物的制剂。 糖浆、胶囊及裸片：2-3h 肠溶片：3-5h 缓释剂：5-10h 使用肠溶片同时进食会导致药物在胃内滞留几小时，从而延长药物的吸收；但一旦药物到达肠道，溶解激活机制将迅速产生，其吸收过程迅速而无保留。服用缓释剂与进食同时进行时不会出现吸收延迟现象，在胃内缓释剂的溶解激活就已经开始。丙戊酸丙戊酸(Valproate)
5、的药代动力学的药代动力学v 丙戊酸能丙戊酸能广泛地广泛地(=90%)结合于血浆蛋白，主要是白蛋结合于血浆蛋白，主要是白蛋白，结合程度随血浆浓度的升高而降低。白，结合程度随血浆浓度的升高而降低。v 总血浆药物浓度与药物剂量呈非线性关系，但游离血浆总血浆药物浓度与药物剂量呈非线性关系，但游离血浆药物（具药理活性）浓度与药物剂量关系偏离线性并不药物（具药理活性）浓度与药物剂量关系偏离线性并不很严重。很严重。v 脑与总血浆和游离血浆药物浓度之比分别为脑与总血浆和游离血浆药物浓度之比分别为0.1和和0.5左右，脑脊液与游离血浆药物浓度比率在左右，脑脊液与游离血浆药物浓度比率在0.6-1.0间，间，个体差
6、异大。个体差异大。v 具亲水性，但能通过血脑屏障被动扩散和双向浓度梯度具亲水性，但能通过血脑屏障被动扩散和双向浓度梯度运输迅速进入运输迅速进入CNS，进入大脑是通过脑毛细血管内皮细进入大脑是通过脑毛细血管内皮细胞的阴离子交换完成的。胞的阴离子交换完成的。v 两组丙磺舒敏感的转运体，一组位于血脑及血脑脊液屏两组丙磺舒敏感的转运体，一组位于血脑及血脑脊液屏障上，负责将丙戊酸清除到血液，另一组位于脑实质内，障上，负责将丙戊酸清除到血液，另一组位于脑实质内，负责摄取丙戊酸到神经元和胶质细胞，使细胞内浓度高负责摄取丙戊酸到神经元和胶质细胞，使细胞内浓度高于组织间液浓度。于组织间液浓度。丙戊酸丙戊酸(Va
7、lproate)的药代动力学的药代动力学v 正常情况下，丙戊酸的半衰期为正常情况下，丙戊酸的半衰期为9-18h，但同时服用酶但同时服用酶诱导剂时，半衰期可缩短到诱导剂时，半衰期可缩短到5-12h。v 新生儿，特别是过早出生的婴儿，丙戊酸清除速度较慢，新生儿，特别是过早出生的婴儿，丙戊酸清除速度较慢，儿童清除速度较快，成人又相对较慢。儿童清除速度较快，成人又相对较慢。v 老年人总血浆浓度与年轻人相似，但游离血浆药物浓度老年人总血浆浓度与年轻人相似，但游离血浆药物浓度增高（血浆蛋白结合下降、年龄相关的内源性代谢下降）增高（血浆蛋白结合下降、年龄相关的内源性代谢下降），应考虑降低其用药剂量。，应考虑
8、降低其用药剂量。v 孕妇总血浆浓度进行性降低，但游离血浆浓度少有或没孕妇总血浆浓度进行性降低，但游离血浆浓度少有或没有改变。有改变。丙戊酸丙戊酸(Valproate)的药代动力学的药代动力学v只有小部分原封不动通过尿液排出，丙戊酸主要在只有小部分原封不动通过尿液排出，丙戊酸主要在肝脏经过几种途径进行广泛代谢：重要的包括微粒肝脏经过几种途径进行广泛代谢：重要的包括微粒体内葡萄糖醛酸结合、线粒体内体内葡萄糖醛酸结合、线粒体内-氧化作用以及细胞氧化作用以及细胞色素色素P450 (CYP)依赖性的依赖性的-、（ -1 ）-及及（ -2 ）- 的氧化作用。的氧化作用。v 许多不饱和代谢产物和氧化代谢产物
9、在脑内浓度很许多不饱和代谢产物和氧化代谢产物在脑内浓度很低，但仍保留抗痫活性。低，但仍保留抗痫活性。v 一些代谢产物，特别是一些代谢产物，特别是4-蒽和蒽和2,4-双双-蒽不饱和衍生蒽不饱和衍生物可能与肝脏毒性的发病机制相关。物可能与肝脏毒性的发病机制相关。第三部分第三部分 药物相互作用药物相互作用 两种或两种以上的抗痫药合用，或者抗痫药与其两种或两种以上的抗痫药合用，或者抗痫药与其他药物合用，将在药物动力学与药效学水平上产生重他药物合用，将在药物动力学与药效学水平上产生重要的临床药物相互作用。要的临床药物相互作用。35年的临床经验，使我们充年的临床经验，使我们充分了解丙戊酸参与的药物相互作用
10、。分了解丙戊酸参与的药物相互作用。其他药物对丙戊酸药物的影响其他药物对丙戊酸药物的影响 药物相互作用注释卡马西平苯妥英钠苯巴比妥扑痫酮这些药物刺激VPA代谢，显著增加VPA的清除，导致其血清浓度显著降低相比于那些未用酶诱导剂的患者，VPA剂量可能需要增高2-3倍以达到其血清浓度；接受酶诱导剂的患者也对VPA导致的肝脏毒性敏感其他药物对丙戊酸药物的影响其他药物对丙戊酸药物的影响 药物相互作用注释乙琥胺乙琥胺可能导致血清VPA浓度中度降低这种药物动力学作用的临床意义可能很小；更重要的是，乙琥胺和VPA可能有协同的药效学作用，可以利用此点来治疗那些对单一药物治疗无效的难治性失神发作其他药物对丙戊酸药
11、物的影响其他药物对丙戊酸药物的影响 药物相互作用注释苯丙氨酯苯丙氨酯可能通过抑制VPA的氧化，使VPA浓度大约增加30-50%为避免毒性，可能需要减少VPA的剂量其他药物对丙戊酸药物的影响其他药物对丙戊酸药物的影响 药物相互作用注释拉莫三嗪拉莫三嗪可能导致血清VPA浓度的中度降低尽管这种作用意义不大，但反向相互作用（VPA抑制拉莫三嗪的代谢）有重要的临床意义；这些药物也有引起协同抗癫痫效果的正性药效学作用其他药物对丙戊酸药物的影响其他药物对丙戊酸药物的影响 药物相互作用注释托吡酯托吡酯可能会导致血清VPA浓度的中度降低这种相互作用可能没有临床意义其他药物对丙戊酸药物的影响其他药物对丙戊酸药物的
12、影响 药物相互作用注释抗抑郁药有报告显示氟西汀能使血清VPA浓度增加到具有临床意义的程度依据虽只是个案报道，但是仍需要监测患者VPA的可能毒性症状其他药物对丙戊酸药物的影响其他药物对丙戊酸药物的影响 药物相互作用注释抗结核药异烟肼可能会通过抑制VPA的代谢而增加其浓度；相反，利福平可以通过诱导VPA代谢而降低其浓度两种相互作用可能有相应的临床意义，使用异烟肼时可能需要减少VPA的剂量，而使用利福平时可能需要增加VPA的剂量其他药物对丙戊酸药物的影响其他药物对丙戊酸药物的影响 药物相互作用注释非甾体类抗炎药阿司匹林（水杨酸）和萘普生能将血浆蛋白中的VPA替换出来；阿司匹林还与VPA竞争线粒体的氧
13、化作用虽然与萘普生的相互作用可能没有临床意义，但对合用阿司匹林的患者应监测VPA可能的毒性；在使用这些药物的患者中，总的血清VPA浓度可能会导致低估游离VPA（具药理学活性）的浓度丙戊酸对其他药物的药物动力学影响丙戊酸对其他药物的药物动力学影响 不不象象其他一线抗痫药，丙戊酸没有酶诱导特性，其他一线抗痫药，丙戊酸没有酶诱导特性，因此它不影响口服甾体类避孕药的代谢。另一方面，因此它不影响口服甾体类避孕药的代谢。另一方面，丙戊酸有抑制药物代谢的潜能，可以导致许多药物丙戊酸有抑制药物代谢的潜能，可以导致许多药物的相互作用，包括使同时服用药物的血浆浓度增加。的相互作用，包括使同时服用药物的血浆浓度增加
14、。丙戊酸对其他药物的药物动力学影响丙戊酸对其他药物的药物动力学影响 药物相互作用注释卡马西平VPA通过抑制环氧化物酶导致血清CBZ-E浓度中度增高CBZ-E浓度增高可能偶尔导致中枢神经系统的副作用；VPA的衍生物丙戊酰胺会使CBZ-E浓度增高更多，经常引起毒性症状丙戊酸对其他药物的药物动力学影响丙戊酸对其他药物的药物动力学影响 药物相互作用注释乙琥胺VPA对血清乙琥胺的浓度有多种作用（增加、降低或没有改变）这种药物动力学作用的临床意义可能很小；更重要的是，乙琥胺和VPA可能有协同的药效学作用，可以利用此点来治疗那些对单一药物治疗无效的难治性失神发作丙戊酸对其他药物的药物动力学影响丙戊酸对其他药
15、物的药物动力学影响 药物相互作用注释苯丙氨酯VPA可能通过抑制苯丙氨酯的代谢而导致其血清浓度中度增高这种相互作用的临床意义有限丙戊酸对其他药物的药物动力学影响丙戊酸对其他药物的药物动力学影响 药物相互作用注释拉莫三嗪VPA通过抑制拉莫三嗪的葡萄糖醛化而增加其血清浓度接受VPA治疗的患者，其所需拉莫三嗪的剂量要低（也需要减慢拉莫三嗪浓度的上升速度以减小皮肤反应的危险）；拉莫三嗪和VPA也表现为一种协同抗癫痫疗效的正性药效学丙戊酸对其他药物的药物动力学影响丙戊酸对其他药物的药物动力学影响 药物相互作用注释苯巴比妥VPA通过抑制苯巴比妥的N-葡萄糖醛化和-羟基化而增加其血清浓度苯巴比妥浓度的上升范围
16、通常在15-45%之间，为避免毒性需要降低苯巴比妥的剂量丙戊酸对其他药物的药物动力学影响丙戊酸对其他药物的药物动力学影响 药物相互作用注释扑痫酮VPA可能增加其代谢衍生物苯巴比妥的浓度；扑痫酮的浓度可能上升或保持不变为避免毒性需要降低扑痫酮的剂量丙戊酸对其他药物的药物动力学影响丙戊酸对其他药物的药物动力学影响 药物相互作用注释苯妥英钠VPA能将苯妥英钠从其血浆蛋白的结合位点替换出来；抑制其代谢通常这种作用导致总血清苯妥英钠浓度降低，而游离的苯妥英钠浓度和临床疗效无改变；某些患者，游离苯妥英钠浓度会增加，引起可能的苯妥英钠作用丙戊酸对其他药物的药物动力学影响丙戊酸对其他药物的药物动力学影响 药物
17、相互作用注释抗抑郁药VPA可能增加接受阿米替林治疗患者的血清阿米替林和去甲替林的浓度；VPA也能提高接受去甲替林治疗患者的血清去甲替林的浓度接受阿米替林和去甲替林治疗的患者应该监测其潜在的毒性症状丙戊酸对其他药物的药物动力学影响丙戊酸对其他药物的药物动力学影响 药物相互作用注释抗精神病药VPA能使血清氯接受阿米替林和去甲替林治疗的患者应该监测其潜在的毒性症状丙戊酸对其他药物的药物动力学影响丙戊酸对其他药物的药物动力学影响 药物相互作用注释苯二氮卓类VPA使血清劳拉西泮的浓度增加约20%；VPA也能将安定从其血浆蛋白的结合位点中替换出来 这两种相互作用可能没有什么临床意义；理论上，静脉使用安定可
18、能会被短暂增强丙戊酸对其他药物的药物动力学影响丙戊酸对其他药物的药物动力学影响 药物相互作用注释钙通道拮抗剂VPA可使血清尼莫地平浓度中度升高应该知道，VPA有增加尼莫地平（或其他二氢吡啶）作用的可能丙戊酸对其他药物的药物动力学影响丙戊酸对其他药物的药物动力学影响 药物相互作用注释核苷逆转录酶抑制剂VPA通过抑制齐多夫定的葡萄糖醛化而使其血清浓度增加2-3倍接受齐多夫定和VPA治疗的患者应该监测齐多夫定的毒性；其他核苷逆转录酶抑制剂没有明显的相互作用（地丹诺辛、拉米夫定及扎西他宾）药物相互作用的药效学药物相互作用的药效学 v 丙戊酸与许多抗痫药合用可能会产生有利的药效学相互丙戊酸与许多抗痫药合
19、用可能会产生有利的药效学相互作用。作用。v 丙丙戊酸与乙琥胺戊酸与乙琥胺合用，可以控制任一单一药物治疗难以合用，可以控制任一单一药物治疗难以控制的顽固性失神发作控制的顽固性失神发作。v 与上类似的相互作用也见于用卡马西平治疗的部分性痫与上类似的相互作用也见于用卡马西平治疗的部分性痫样发作患者以及用拉莫三嗪治疗的部分性痫样发作和全样发作患者以及用拉莫三嗪治疗的部分性痫样发作和全面性发作的患者。面性发作的患者。v 这些相互作用的机制较为复杂，通常需要调整剂量以达这些相互作用的机制较为复杂，通常需要调整剂量以达到理想的治疗效果以及降低副作用的风险。到理想的治疗效果以及降低副作用的风险。第四部分第四部
20、分 剂量与用法剂量与用法 常用剂型：注射剂、口服溶液、胶囊、白片、常用剂型：注射剂、口服溶液、胶囊、白片、肠溶片（可增加胃的耐受性）、缓释剂（可以降低肠溶片（可增加胃的耐受性）、缓释剂（可以降低血浆药物浓度的波动以及延长用药间隔时间，增加血浆药物浓度的波动以及延长用药间隔时间，增加患者的依从性）。患者的依从性）。 这些制剂或含有单纯丙戊酸、或各种丙戊酸，这些制剂或含有单纯丙戊酸、或各种丙戊酸，或复合物（双丙戊酸钠或丙戊酸半钠）。使用双丙或复合物（双丙戊酸钠或丙戊酸半钠）。使用双丙戊酸钠作用与缓释剂相同。戊酸钠作用与缓释剂相同。剂量与用法剂量与用法 v 成人起始剂量通常为成人起始剂量通常为250
21、 mg，每日每日2次，然后根据临床次，然后根据临床疗效疗效2-3天后增加剂量，通常有效剂量为天后增加剂量，通常有效剂量为500-2500 ms/d，传统剂型分传统剂型分2-3次服用，缓释剂分次服用，缓释剂分2次。次。v 某些患者特别是那些用丙戊酸单药治疗的特发性全面性某些患者特别是那些用丙戊酸单药治疗的特发性全面性发作的癫痫，每天用药发作的癫痫，每天用药1次是可行的。次是可行的。v 一般来说，原发性全面性发作的患者所需要的剂量比那一般来说，原发性全面性发作的患者所需要的剂量比那些部分性发作的患者要低。些部分性发作的患者要低。剂量与用法剂量与用法 v 儿童的治疗可以从儿童的治疗可以从10-15
22、mg/kg/d开始，必要时根据临床开始，必要时根据临床疗效每隔大约两周以疗效每隔大约两周以10-15 mg/kg/d增加剂量。通常有效增加剂量。通常有效剂量为剂量为10-30 mg/kg/d（婴幼儿为婴幼儿为20-40 mg /kg/d），），分分3次服用，缓释剂分次服用，缓释剂分2次。假如所需剂量超过次。假如所需剂量超过40 mg/kg /d，则需要特别小心地监测临床化学、血液学指标。则需要特别小心地监测临床化学、血液学指标。v 有关血浆药物浓度与临床疗效相关性较差。建议最佳血有关血浆药物浓度与临床疗效相关性较差。建议最佳血浆浓度范围浆浓度范围50-100 mg/L (350-700 mmo
23、l/L)，但许多患者但许多患者对这个范围以外的药物浓度有良好疗效。因此监测血浆对这个范围以外的药物浓度有良好疗效。因此监测血浆浓度意义有限，对评价怀疑有药物毒性或接受大剂量治浓度意义有限，对评价怀疑有药物毒性或接受大剂量治疗的患者有时有用。疗的患者有时有用。第五部分第五部分 治疗癫痫的疗治疗癫痫的疗效效 最早的临床试验（最早的临床试验（20世纪世纪60年代后期和年代后期和70年代年代早期）是在那些对当时可用的其它抗痫药无效的难早期）是在那些对当时可用的其它抗痫药无效的难治性癫痫患者中进行的治性癫痫患者中进行的。这些患者中，辅助使用丙这些患者中，辅助使用丙戊酸对降低全面性发作和部分性发作有效。戊
24、酸对降低全面性发作和部分性发作有效。 1977-1993年间进行的研究中，年间进行的研究中，70%患者接受单患者接受单一药物治疗，结果肯定了丙戊酸对多种类型癫痫的一药物治疗，结果肯定了丙戊酸对多种类型癫痫的广谱效果。广谱效果。部分性发作（伴或不伴继发性全面性部分性发作（伴或不伴继发性全面性发作）和原发性强直发作）和原发性强直-阵挛发作阵挛发作实验结果表明：实验结果表明：v 丙戊酸、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥在疗效上没有丙戊酸、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥在疗效上没有明显差别，但苯妥英钠常由于药物副作用而停药，苯巴明显差别，但苯妥英钠常由于药物副作用而停药，苯巴比妥由于中枢神经副作用同样并不是
25、初始患者的最佳选比妥由于中枢神经副作用同样并不是初始患者的最佳选择。择。v 在难治性癫痫患者中，最佳的治疗效果常见于丙戊酸与在难治性癫痫患者中，最佳的治疗效果常见于丙戊酸与卡马西平联用或与拉莫三嗪联用时。卡马西平联用或与拉莫三嗪联用时。v 丙戊酸与奥卡西平相比，疗效相仿，总体耐受性方面无丙戊酸与奥卡西平相比，疗效相仿，总体耐受性方面无明显差异，有意思的是奥卡西平的耐受性优于卡马西平明显差异，有意思的是奥卡西平的耐受性优于卡马西平和苯妥英钠。和苯妥英钠。其他全面性痫样发作类型其他全面性痫样发作类型v 丙戊酸已被作为多数特发性和症状性全面性发作癫痫的丙戊酸已被作为多数特发性和症状性全面性发作癫痫的
26、一线用药。一线用药。v 许多癫痫综合征伴多种发作类型，包括强直许多癫痫综合征伴多种发作类型，包括强直-阵挛性发阵挛性发作、肌阵挛、失神发作等，给予广谱抗痫药的优点显而作、肌阵挛、失神发作等，给予广谱抗痫药的优点显而易见。易见。v 有全面性发作史而缺乏确切诊断的患者，丙戊酸是合理有全面性发作史而缺乏确切诊断的患者，丙戊酸是合理的选择。的选择。v 丙戊酸对典型和非典型失神发作患者均有效。同时，丙丙戊酸对典型和非典型失神发作患者均有效。同时，丙戊酸不象乙琥胺，它对全面性强直戊酸不象乙琥胺，它对全面性强直-阵挛发作的预防也阵挛发作的预防也有效，而这些患者常伴发或在后期出现全面性强直有效，而这些患者常伴
27、发或在后期出现全面性强直-阵阵挛发作。它还能预防失神癫痫持续状态的复发。挛发作。它还能预防失神癫痫持续状态的复发。其他全面性痫样发作类型其他全面性痫样发作类型v 丙戊酸对伴发各种类型的青少年肌阵挛癫痫均有效，大丙戊酸对伴发各种类型的青少年肌阵挛癫痫均有效，大部分患者的发作能被控制，但停药后有高度复发危险，部分患者的发作能被控制，但停药后有高度复发危险，故需要终身治疗。故需要终身治疗。v 丙戊酸对一些癫痫综合征包括丙戊酸对一些癫痫综合征包括Lennox-Gastaut和和West综综合征有效，不过，由于肝脏毒性，婴幼儿和儿童需要小合征有效，不过，由于肝脏毒性，婴幼儿和儿童需要小心使用，特别是有先
28、天性代谢缺陷的患者。心使用，特别是有先天性代谢缺陷的患者。v 虽然丙戊酸能有效降低高热惊厥复发风险，但风险效益虽然丙戊酸能有效降低高热惊厥复发风险，但风险效益比反对在有过高热惊厥病史的儿童患者中持续使用丙戊比反对在有过高热惊厥病史的儿童患者中持续使用丙戊酸作为药物预防。酸作为药物预防。癫痫持续状态癫痫持续状态v 丙戊酸静脉使用剂型获得批准的治疗指征是作为不能接丙戊酸静脉使用剂型获得批准的治疗指征是作为不能接受口服药物治疗患者的替代治疗。受口服药物治疗患者的替代治疗。v 已有医生将静脉剂型用于惊厥性和非惊厥性持续状态的已有医生将静脉剂型用于惊厥性和非惊厥性持续状态的可能治疗方法，并获得有利的初步
29、结果。可能治疗方法，并获得有利的初步结果。v 与苯二氮卓类、苯妥英钠相比，丙戊酸导致低血压和呼与苯二氮卓类、苯妥英钠相比，丙戊酸导致低血压和呼吸抑制的危险较低，因此它有潜在的安全优势。吸抑制的危险较低，因此它有潜在的安全优势。v 丙戊酸治疗癫痫持续状态的价值还需要进一步研究以获丙戊酸治疗癫痫持续状态的价值还需要进一步研究以获得更详细的资料。目前建议将丙戊酸作为癫痫持续状态得更详细的资料。目前建议将丙戊酸作为癫痫持续状态的一线治疗证据尚不足。的一线治疗证据尚不足。第六部分第六部分 副作用副作用 常提及的副作用有：胃肠副作用、中枢神经系常提及的副作用有：胃肠副作用、中枢神经系统副作用、体重增加和多
30、囊卵巢综合征、高氨血症统副作用、体重增加和多囊卵巢综合征、高氨血症和其他代谢副作用、血液学副作用、胰腺炎和肝脏和其他代谢副作用、血液学副作用、胰腺炎和肝脏毒性、皮肤及其附件、对后代的影响等。毒性、皮肤及其附件、对后代的影响等。胃肠副作用胃肠副作用v 系剂量依赖性副作用，治疗初期可出现胃肠紊乱如恶系剂量依赖性副作用，治疗初期可出现胃肠紊乱如恶心、呕吐、消化不良，腹泻、腹部痉挛性疼痛和便秘心、呕吐、消化不良，腹泻、腹部痉挛性疼痛和便秘则少见。则少见。v 这些副作用是一过性的，一般不需要终止治疗。这些副作用是一过性的，一般不需要终止治疗。v 胃的耐受不良表现可以通过使用肠溶片或在进餐时服胃的耐受不良
31、表现可以通过使用肠溶片或在进餐时服药而减轻。药而减轻。中枢神经系统副作用中枢神经系统副作用v 最常见到的为体位性震颤，它与原发性震颤类似并呈最常见到的为体位性震颤，它与原发性震颤类似并呈剂量相关性。剂量相关性。v 对于对于“扑翼样震颤扑翼样震颤”，丙戊酸诱导的高氨血症可能是，丙戊酸诱导的高氨血症可能是其病因。其病因。v 较少见的有头痛、眼震、头晕、复视、弱视、视力模较少见的有头痛、眼震、头晕、复视、弱视、视力模糊、共济失调、帕金森病样症状、行为或精神紊乱。糊、共济失调、帕金森病样症状、行为或精神紊乱。v 有一种极罕见的可逆的痴呆样综合征，常伴有有一种极罕见的可逆的痴呆样综合征，常伴有MRI提提
32、示的皮层萎缩。停药或剂量减少其精神症状和示的皮层萎缩。停药或剂量减少其精神症状和MRI表现表现会迅速消失。会迅速消失。v 有关于脑病的报道，特别是与其他抗痫药合用时，可有关于脑病的报道，特别是与其他抗痫药合用时，可能发生精神紊乱、昏睡、甚至昏迷。能发生精神紊乱、昏睡、甚至昏迷。体重增加和多囊卵巢综合征体重增加和多囊卵巢综合征v 体重增加是长期使用丙戊酸治疗时比较棘手的副作用。体重增加是长期使用丙戊酸治疗时比较棘手的副作用。v 胰岛素血症可能与丙戊酸诱导的过度的体重增加有关。胰岛素血症可能与丙戊酸诱导的过度的体重增加有关。v 与单纯性多囊卵巢不同，多囊卵巢综合征包括高睾酮血与单纯性多囊卵巢不同，
33、多囊卵巢综合征包括高睾酮血症、持续无排卵、月经紊乱、生育力低下、多毛症、痤症、持续无排卵、月经紊乱、生育力低下、多毛症、痤疮、肥胖症等。疮、肥胖症等。v 大量证据提示多囊卵巢综合征见于大量证据提示多囊卵巢综合征见于13-25%的癫痫妇女。的癫痫妇女。尽管丙戊酸在其发生中的机制仍有争议，给癫痫妇女处尽管丙戊酸在其发生中的机制仍有争议，给癫痫妇女处方时应该考虑到可能的益处和风险。方时应该考虑到可能的益处和风险。v 建议对体重、月经周期及生殖内分泌异常进行监测，出建议对体重、月经周期及生殖内分泌异常进行监测，出现内分泌问题时需要考虑替代药。现内分泌问题时需要考虑替代药。高氨血症和高氨血症和其他代谢副
34、作用其他代谢副作用v 血氨水平增高见于血氨水平增高见于20-50%使用丙戊酸治疗的患者，合使用丙戊酸治疗的患者，合用酶诱导剂抗痫药时更为常见。用酶诱导剂抗痫药时更为常见。v 多数患者没有症状或一过性不适，个别会出现脑病症状多数患者没有症状或一过性不适，个别会出现脑病症状如谵妄、恶心、呕吐和共济失调，这时必须停药。如谵妄、恶心、呕吐和共济失调，这时必须停药。v 丙戊酸也会导致血浆肉碱水平下降，对于其诱导的肝脏丙戊酸也会导致血浆肉碱水平下降，对于其诱导的肝脏毒性、过量、以及其它肉碱缺乏或原发性膜肉碱转运缺毒性、过量、以及其它肉碱缺乏或原发性膜肉碱转运缺陷相关的急性代谢性疾病，目前建议补充左旋肉碱进
35、行陷相关的急性代谢性疾病，目前建议补充左旋肉碱进行治疗。治疗。v 罕见的代谢副作用有脂代谢改变和骨密度降低等。罕见的代谢副作用有脂代谢改变和骨密度降低等。血液学副作用血液学副作用v 使用丙戊酸可能出现血小板减少症、血小板功能障碍、使用丙戊酸可能出现血小板减少症、血小板功能障碍、纤维蛋白原损耗、凝血异常，也可能伴出血时间改变、纤维蛋白原损耗、凝血异常，也可能伴出血时间改变、淤伤或鼻衄。淤伤或鼻衄。v 已有系列报道提示，用丙戊酸治疗的患者在手术时失血已有系列报道提示，用丙戊酸治疗的患者在手术时失血增加。增加。v 少数患者使用丙戊酸时会出现骨髓抑制，但很罕见。少数患者使用丙戊酸时会出现骨髓抑制，但很
36、罕见。胰腺炎和肝脏毒性胰腺炎和肝脏毒性v 有人认为，先前的精神发育迟缓和晚期的肾功能衰竭有人认为，先前的精神发育迟缓和晚期的肾功能衰竭是丙戊酸诱导的胰腺炎的危险因素。是丙戊酸诱导的胰腺炎的危险因素。v 肝脏毒性的发生率大约为两万分之一。肝脏毒性的发生率大约为两万分之一。v 在以下几种情况时，肝脏毒性的危险性增高：一是在以下几种情况时，肝脏毒性的危险性增高：一是2岁岁以下的儿童（特别是当丙戊酸用于多药治疗和用于精神以下的儿童（特别是当丙戊酸用于多药治疗和用于精神发育迟缓的儿童）；二是与某种代谢性缺陷共存（如发育迟缓的儿童）；二是与某种代谢性缺陷共存（如-氧化作用障碍、线粒体疾病、明确禁忌丙戊酸的情况）；氧化作用障碍、线粒体疾病、明确禁忌丙戊酸的情况）；三是曾经患有肝病或肝脏转氨酶水平增高三是曾经患有肝病或肝脏转氨酶水平增高。v 处理包括迅速停药、并提倡静脉使用肉碱治疗。处理包括迅速停药、并提倡静脉使用肉碱治疗。皮肤及其附件皮肤及其附件v 丙戊酸伴发的皮疹不太常见，其他免疫介导的反应如系丙戊酸伴发的皮疹不太常见，其他免疫介导的反应如系统性红斑狼疮更是极其罕见。统性红斑狼疮更是极其罕见。v 使用丙戊酸的患者可能会伴有头发脱落或发质改变，这使用丙戊酸的患者可能会伴有头发脱落或发质改变，这些副作用通常是可逆的，即使继续治疗也可能恢复。些副作用通常是可逆的，即使继续治疗也可能恢复。
