药物相互作用药物相互作用及配伍禁忌及配伍禁忌临床药理学 药物相互作用（drug interactions） 广义：广义：是指某一种药物的作用由于其他药物或化学物质是指某一种药物的作用由于其他药物或化学物质的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生不良反应生不良反应1 药物相互作用的定义药物相互作用的定义第一节第一节 概述概述狭义：狭义：两种或两种以上的药物在体内共存时产生的不良影两种或两种以上的药物在体内共存时产生的不良影响，包括药效降低和毒性增加响，包括药效降低和毒性增加 药物药物、、食物、饮料、烟酒、试剂食物、饮料、烟酒、试剂一般发生在一般发生在体内体内;少数在体外发生（药剂学）少数在体外发生（药剂学） 可能有益；可能可能有益；可能有害有害 2. 药物相互作用的结果药物相互作用的结果v药效增强或减弱v毒副作用增加或减轻v药物理化性质变化v出现始料不及的不良反应出现始料不及的不良反应理想：疗效提高，同时毒性减轻理想：疗效提高，同时毒性减轻避免：毒性加大，而疗效降低避免：毒性加大，而疗效降低 体外相互作用体外相互作用物理化学性质物理化学性质ADME靶组织敏感性靶组织敏感性药动学药动学药效学药效学配伍变化配伍变化体内相互作用体内相互作用3. 药物相互作用的研究对象药物相互作用的研究对象 v体内的药物相互作用远比体外隐蔽；v间隔较长时间用药引起的相互作用，更易被人忽略；v盲目杂乱地并用药物越多，不良反应的几率越高；v病人自行添用自行添用药物或同时接受几位互不同时接受几位互不联系的医生的治疗联系的医生的治疗，不良反应发生的机会增加4 4. . 体内药物相互作用的特点体内药物相互作用的特点 第二节第二节 药物的相互作用药物的相互作用——体体内相互作用内相互作用 (一一) 药物代谢动力学的相互作用药物代谢动力学的相互作用吸收吸收代谢代谢分布分布排泄排泄 1 药物吸收的相互影响药物吸收的相互影响1)胃肠道pH值的影响2)螯合作用3)离子交换树脂的影响4)吸附作用5)药物间的化学反应6)胃肠运动的影响7)改变肠粘膜转运功能8)食物对药物吸收和影响 1 1、影响药物吸收的相互作用、影响药物吸收的相互作用Ø药物从用药部位进入血液循环的过程Ø口服药物由胃肠道吸收是一个复杂过程，既取决于药物的理化特点理化特点，又取决于机机体的生理和生化因素体的生理和生化因素老年人胃酸缺乏 (1)改变胃肠道改变胃肠道pH抗酸药、H2受体阻断药、质子泵抑制剂 减少酮康唑、伊曲康唑的溶解 进而影响这些药物在小肠的吸收应用抗酸药后，影响弱酸性药物的吸收 (1)(1)改变胃肠道改变胃肠道pH 药物在胃肠道的吸收以简单扩散为主药物在胃肠道的吸收以简单扩散为主, ,解离度解离度小，脂溶性大的药物易经消化道吸收。
小，脂溶性大的药物易经消化道吸收• 酸性药物在酸性环境，碱性药物在碱性环境酸性药物在酸性环境，碱性药物在碱性环境中解离部分少、脂溶性高，较易通过膜被吸收中解离部分少、脂溶性高，较易通过膜被吸收反之反之, ,则不易吸收则不易吸收吸收吸收吸收吸收 IntestinesStomach弱酸性药物弱酸性药物pH弱碱性药物弱碱性药物HONH2乙酰水杨酸、香豆乙酰水杨酸、香豆素、巴比妥、黄酮素、巴比妥、黄酮 咖啡因、麻黄碱、咖啡因、麻黄碱、大环内酯、氨茶碱大环内酯、氨茶碱抑制胃酸胃液分抑制胃酸胃液分泌：抗胆碱药、泌：抗胆碱药、H H2 2受体阻滞剂受体阻滞剂pH抗酸药：抗酸药：碳酸氢碳酸氢钠、碳酸镁、三钠、碳酸镁、三氧化二铝氧化二铝 抗酸药与阿司匹林抗酸药与阿司匹林( (巴比妥类巴比妥类) )同服同服, ,对后者对后者的吸收有何影响的吸收有何影响? ?服用酮康唑后服用酮康唑后, ,如服用抗酸药，抗胆碱药，如服用抗酸药，抗胆碱药，H2H2受体阻断药，质子泵抑制药等药受体阻断药，质子泵抑制药等药, ,应间隔应间隔2h,2h,为什么为什么? ?问题问题 ^酮康唑： 在酸性溶液中才能溶解吸收 西米替丁影响酮康唑----生物利用度下降65%^四环素： 胃液中酸度高时，药物溶解完全，吸收较好 (2)改变胃排空或肠蠕动速度改变胃排空或肠蠕动速度药代动力学药代动力学吗丁啉加速胃排空，使某些药物的吸收减少 抗酸药、抗胆碱药和镇静催眠药 可减慢胃排空，延迟药物的吸收 17（2） 胃排空或肠蠕动的影响Ø改变胃排空或肠蠕动速度的药物能影响其他口服药的吸收。
例如吗丁啉加速胃的排空，从而可使某些药物的吸收减少Ø例：抗胆碱药物（阿托品）可使胃排空延缓，使有些药物的峰浓度降低，达峰时间变慢；也可使肠蠕动减慢，消化液分泌减少，从而使其他药物如抗凝药吸收减少 当肠蠕动增强时药物很快到小肠起效快药物在小肠内停留时间短吸收不完全 血浓当肠蠕动减慢时药物到达小肠时间长 起效慢药物在小肠内停留时间长吸收完全 血浓增加灭吐灵灭吐灵普鲁本辛普鲁本辛(溴丙胺太林）•(2)改变胃排空或肠蠕动速度改变胃排空或肠蠕动速度 影响影响胃肠蠕动和排空胃肠蠕动和排空的药物的药物 延缓延缓_阿托品及其它抗胆碱药(普鲁本辛)_三环类抗抑郁药_吩噻嗪类抗精神病药_抗组胺药(H1拮抗剂) 促进_胃动力药：胃复安 (甲氧氯普胺)、多潘立酮多潘立酮吗丁林_泻药：大黄、番泻叶 •胃肠道内胃肠道内 , , 金属离子金属离子（（CaCa2+2+、、FeFe2+2+、、MgMg2+2+、、ZnZn2+2+、、AlAl３３+ +, ,）） 可与药物形可与药物形成不被吸收的络合物成不被吸收的络合物 ————四环素类，氟喹酮类四环素类，氟喹酮类•钙盐：与四环素类形成难吸收的络合物钙盐：与四环素类形成难吸收的络合物•硫糖铝：减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收硫糖铝：减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收•氢氧化镁，三硅酸镁氢氧化镁，三硅酸镁————地高辛地高辛•阴离子交换树脂阴离子交换树脂 考来烯胺考来烯胺————阿司匹林，保泰松，洋地黄毒苷，地高阿司匹林，保泰松，洋地黄毒苷，地高辛，华法林，甲状腺素辛，华法林，甲状腺素(3)药物互相结合后妨碍吸收药物互相结合后妨碍吸收药代动力学药代动力学 § 离子的作用：离子的作用：含多价阳离子药物含多价阳离子药物氟喹诺酮类氟喹诺酮类1 1 含含CaCa2+2+、、MgMg2+2+、、AlAl3+3+ 抗酸药物抗酸药物四环素类四环素类2 Fe2 Fe2+2+制剂制剂3 3 补钙制品补钙制品4 Bi4 Bi3+3+形成络合物或鳌合物形成络合物或鳌合物 临床应避免抗生素与该类药物同时服用，必临床应避免抗生素与该类药物同时服用，必须合用时，服药时间应间隔３小时须合用时，服药时间应间隔３小时 (4)吸附作用吸附作用^吸附：药用炭、活性炭 白陶土 蒙脱石散 (5)肠道菌群改变肠道菌群改变药代动力学药代动力学 肠道内菌群可分解代谢某些药物广谱抗生素抑制菌群数量后， 增加地高辛的吸收 增加口服抗凝药的作用 减少维生素K合成 减少口服避孕药的肠肝循环 24肠道菌群改变肠道菌群改变 (6)胃肠道环境的改变胃肠道环境的改变 v药物A损害肠道粘膜吸收机能受损药物BB药吸收减少例如例如结核治疗PAS使利福平吸收 ;环磷酰胺 使β- 乙酰地高辛吸收 .新霉素新霉素PASPAS柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶环磷酰胺环磷酰胺长春新碱长春新碱长春碱长春碱博莱霉素博莱霉素丙卡巴肼丙卡巴肼 •一般情况下食物减少药物的吸收。
如铁剂、钾盐一般情况下食物减少药物的吸收如铁剂、钾盐 •可因进食而吸收缓慢可因进食而吸收缓慢, 但吸收总量不变但吸收总量不变 如卡托普利、利福如卡托普利、利福平平•进食情况下吸收增加进食情况下吸收增加, 与早餐同服与早餐同服,其吸收明显高于空腹服药其吸收明显高于空腹服药如安体舒通如安体舒通•饮食脂溶性成分：脂溶性药物迅速溶解饮食脂溶性成分：脂溶性药物迅速溶解,吸收增加吸收增加,血浆浓度血浆浓度增加如：灰黄霉素增加如：灰黄霉素(7)食物对药物吸收的影响食物对药物吸收的影响 •1.1.药物影响血流量而发生药物相互作用药物影响血流量而发生药物相互作用 改变肝血流量，经肝脏代谢的药物发生动力学改变改变肝血流量，经肝脏代谢的药物发生动力学改变•2. 2. 影响药物影响药物血浆蛋白结合血浆蛋白结合率而发生药物相互作用率而发生药物相互作用药物液血游离型药物游离型药物结合型药物结合型药物2 、影响药物分布的相互作用、影响药物分布的相互作用 l 影响药物的分布影响药物的分布 结合型药物的特性结合型药物的特性：：1 1 不呈现药理活性；不呈现药理活性；2 2 不能通过血脑屏障；不能通过血脑屏障；3 3 不被肝脏代谢灭活；不被肝脏代谢灭活；4 4 不被肾排泄不被肾排泄游离型药物血浆蛋白结合型药物 29主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争 靶位血浆受体游离药物A B 白蛋白白蛋白药物竞争蛋白结合部位药物竞争蛋白结合部位A 单独给甲药单独给甲药 B 甲药甲药+乙乙药药游离药物 竞争血浆蛋白结合竞争血浆蛋白结合•几种药物同时共有相同的蛋白结合部位, 其中一种药物能置换另一种药物,有时可使药物疗效起明显的变化。
•大剂量快速注射一些高血浆蛋白结合率的药物, 可能使另一药物产生不良反应或出现明显的毒性症状A置换BB血浆游离浓度 B重新分布 组织蓄积 华法令+保泰松竞争同一血浆蛋白 结合部位 游离型华法令增至4%结合型华法令降至96%华法令结合型华法令98%因此： 保泰松与华法令合用,须减低华法令量否则： 导致致命的出血并发症游离型华法令2%例例1 1 引起核黄疸：•血中的游离胆红素大量增加并进入大脑而引起核黄疸新生儿静注磺胺新生儿静注磺胺置换胆红素游离胆红素核黄疸血脑液胆红素胆红素大例例2 2 与血浆蛋白结合的置换作用 基本规律基本规律药代动力学药代动力学相互作用药(强力结合药) 目标药(被置换药) 水杨酸类、呋塞米 磺酰脲类水合氯醛 华法林水杨酸类呋塞米、磺胺类 甲氨蝶呤乙氨嘧啶 奎宁呋塞米 水合氯醛维拉帕米 卡马西平、苯妥英钠 v血浆蛋白结合率大于85%的 不良反应后果严重v血浆蛋白结合率小于85%的 不良反应后果相对较轻注：仅在两个高蛋白结合率的药物合用时注：仅在两个高蛋白结合率的药物合用时,才会发才会发生并具有临床意义生并具有临床意义 •许多药物进入机体主要在肝药酶的作用下代谢失活。
许多药物进入机体主要在肝药酶的作用下代谢失活• •两药并用两药并用, 其中一种影响其中一种影响肝药酶肝药酶活性活性,可使另一种药物可使另一种药物的药效或毒性发生改变的药效或毒性发生改变• •实验证明实验证明,约约200 种以上的药物可增加或抑制肝药酶种以上的药物可增加或抑制肝药酶的活性 3 3、影响药物代谢的相互作用、影响药物代谢的相互作用 分类 分类 诱导剂诱导剂 受影响的药物 受影响的药物CYP1A1 3-甲基胆蒽多环碳氢化合物CYP2A6CYP2C9 巴比妥类巴比妥类、氯霉素、氯丙嗪、可的松香豆素类、洋地黄毒苷、雌二醇、苯妥英CYP2C9/CYP2C19 利福平利福平香豆素类、地高辛、糖皮质激素、普萘洛尔、口服避孕药CYP3A4 苯妥英可的松、地塞米松、地高辛、茶碱酶诱导剂CYPs 分类分类抑制剂抑制剂 受影响的药物 受影响的药物CYP1A1CYP1A2CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP3A4萘黄酮喹诺酮类喹诺酮类、氟夫沙明氯霉素、氟康唑、磺胺类、扎鲁司特西米替丁西米替丁、奥美拉唑、地西泮、胺碘酮氟西汀、帕罗西汀红霉素、葡萄柚汁、依葡萄柚汁、依曲康唑曲康唑、酮康唑、环孢环孢素、素、美贝拉地尔、克拉克拉霉素霉素多环碳氢化合物咖啡因、茶碱、华法林安替比林、双香豆素、甲磺丁脲、丙磺舒地西泮、氯氮卓、华法林、苯妥英、华法林、地西泮、三环类抗抑郁药抗抑郁药、锂盐、地西泮特非拉丁、阿司咪唑、钙拮抗剂、西沙比利、他汀类、咪达唑仑、三唑仑酶抑制剂 （（1 1）） 酶促作用酶促作用（肝药酶诱导）•应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增加应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增加, ,从而加速许多药物从而加速许多药物的代谢的代谢, ,这种作用称为酶促作用这种作用称为酶促作用 •其结果可能是：其结果可能是：缩短药物的半衰期、加速药物的灭活、血药浓缩短药物的半衰期、加速药物的灭活、血药浓度下降度下降 或代谢物增加。
或代谢物增加•酶促作用须连续用药酶促作用须连续用药3-53-5天天, ,最大效应在用药最大效应在用药1-21-2周后出现周后出现, ,停药停药后可能维持数天乃至数周后可能维持数天乃至数周诱导的结果 酶的底物浓度降低 代谢产物浓度增高例 ①例② 例③ 诱导剂：苯巴比妥与苯妥英同用, 苯妥英的血浓度<<单用反复使用促进自身代谢促进其它药物的代谢苯巴比妥①强药酶诱导剂强药酶诱导剂 双香豆素 + 苯巴比妥药理活性疗效华法林 + 灰黄霉素药理活性疗效 ②•乙醇：肝药酶诱导药•嗜酒者：肝微粒体酶活性较高•故： 口服降血糖药甲苯磺丁脲时，消除加快 ③ •吸烟诱导肝药酶吸烟诱导肝药酶•故：故： 吸烟者对止痛药镇痛新的代谢较快吸烟者对止痛药镇痛新的代谢较快 （（2））酶抑作用——抑制肝微粒体酶活性•某些药物抑制肝药酶某些药物抑制肝药酶•需经肝药酶代谢的药物与其合用需经肝药酶代谢的药物与其合用•则则：：代代谢谢受受阻阻, ,药药物物作作用用加加强强, ,连连续续并并用用则则逐逐渐渐产生蓄积作用。
产生蓄积作用氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、吗啡、度冷丁等氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、吗啡、度冷丁等与临床治疗关系密切的酶抑作用的药物有与临床治疗关系密切的酶抑作用的药物有: :药代动力学药代动力学 甲苯磺丁脲 + 氯霉素（D-860）代谢作用加强低血糖休克双香豆素 + 氯霉素Vitk合成代谢抗凝作用出血 代谢抗凝作用出血华法林 + 甲氰咪胍（酶抑制剂） 患者：患者：6868岁，女性岁，女性 经经过过：：为为了了治治疗疗高高血血压压，，3 3年年来来，，一一直直服服用用尼尼非非地地平平和和阿阿替替洛洛尔尔，，血血压压控控制制良良好好为为了了治治疗疗脚脚气气，，开开始始服服用用伊伊曲曲康康唑唑，，200mg200mg，，一一天天两两次次，，每每月月7 7日日为为一一疗疗程程，，口口服服3 3个个疗疗程程开开始始服服用用伊伊曲曲康康唑唑 2-32-3天天后后，，开开始始出出现现下下肢肢浮浮肿肿而而停停止止服服用用伊伊曲曲康康唑唑停药后停药后2-32-3天，浮肿消失天，浮肿消失案例分析 不良反应的机制不良反应的机制 钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿，钙拮抗剂的降压钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿，钙拮抗剂的降压效果，抗心脏狭窄等效果主要是因为这一类药物具有血管效果，抗心脏狭窄等效果主要是因为这一类药物具有血管扩张作用。
主要通过扩张作用主要通过CYP3A4CYP3A4代谢，如果血管扩张过度，会代谢，如果血管扩张过度，会出现面色潮红，眩晕，低血压，头痛等不良反应下肢浮出现面色潮红，眩晕，低血压，头痛等不良反应下肢浮肿是二氢吡啶类钙拮抗剂的特异性的不良反应，这种不良肿是二氢吡啶类钙拮抗剂的特异性的不良反应，这种不良反应，当血中药物浓度越高，出现的危险性越高反应，当血中药物浓度越高，出现的危险性越高 伊曲康唑对肝药酶伊曲康唑对肝药酶CYP3A4CYP3A4有抑制作用，从给药后开有抑制作用，从给药后开始一直持续始一直持续2424小时，即使把服药时间错开也不能避免小时，即使把服药时间错开也不能避免药物间的相互作用药物间的相互作用 在须联合应用时，应减少钙拮抗剂的用量，并密在须联合应用时，应减少钙拮抗剂的用量，并密切观察不良反应的发生尤其是老年患者，由于其生切观察不良反应的发生尤其是老年患者，由于其生理上代谢酶活性减低，药物降压作用会增强，因此要理上代谢酶活性减低，药物降压作用会增强，因此要特别注意特别注意 案例分析 长期服用格列本脲的糖尿病患者因细菌感染而服用甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲噁唑，结果导致低血糖发生 磺胺类药物竞争性地抑制了CYP2C9活性，导致磺脲类药物作用增强，产生低血糖 4 4、影响药物排泄的相互作用、影响药物排泄的相互作用 排泄是指血液循环内的药物及其代谢产物被转运到体外的过程 药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外，包括肾小球滤过、肾小管重吸收和肾肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分泌小管分泌等等过程 l 影响药物的排泄影响药物的排泄•药物在肾脏的转运可分解为药物在肾脏的转运可分解为: :1 1 肾小球滤过肾小球滤过: :游离型及低分子量药物可通过肾小球滤过作用进入肾小游离型及低分子量药物可通过肾小球滤过作用进入肾小管管腔管管腔, ,结合型药物不能通过结合型药物不能通过2 2 肾小管分泌肾小管分泌( (排泌排泌) ) : :肾小管通过两种特殊转运系统肾小管通过两种特殊转运系统, ,分别将酸性药分别将酸性药( (酸酸性通道性通道) )与碱性药与碱性药( (碱性通道碱性通道) )分泌到肾小管管腔分泌到肾小管管腔3 3 肾小管主动重吸收肾小管主动重吸收: :通过上述两种特殊转运系统分别将酸性药与碱性通过上述两种特殊转运系统分别将酸性药与碱性药主动再吸收药主动再吸收4 4 肾小管被动重吸收肾小管被动重吸收( (主要形式主要形式):):在肾小管管腔内的药物可通过被动扩在肾小管管腔内的药物可通过被动扩散方式散方式( (取决于脂溶性取决于脂溶性) )再吸收再吸收5 5 不被肾小管再吸收的药物不被肾小管再吸收的药物由尿中排出体外由尿中排出体外 v（1）肾小管的重吸收作用 为被动吸收过程，受药物解离度的影响 弱酸性药物在酸性尿液中，非离子型，易被肾小管现吸收，排出较少碱性尿液时，解离度增大，再吸收减少，排出增多基本规律基本规律药代动力学药代动力学 （1）改变尿液PH影响另一药物的排泄酸性尿 低pH值碱性药物易离子化碱性药物易离子化在肾小管的重吸收减少在肾小管的重吸收减少,排泄增加排泄增加弱酸类药物弱酸类药物排泄较慢排泄较慢碱性尿 高pH值弱碱性药物弱碱性药物排泄较慢排泄较慢弱酸类药物弱酸类药物排泄较快排泄较快 尿液酸碱性对药物排泄的影响 尿液性质尿液性质 使排泄增多的药物使排泄增多的药物 碱性碱性 巴比妥类、呋喃妥因、保泰松、磺胺类、香豆素巴比妥类、呋喃妥因、保泰松、磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸、水杨酸类、萘啶酸、链霉素类、对氨水杨酸、水杨酸类、萘啶酸、链霉素 酸性酸性 吗啡、哌替啶抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹吗啡、哌替啶抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹奎尼丁，阿米替林奎尼丁，阿米替林 碳酸氢钠对阿司匹林和苯巴比妥排泄的影响？抢救药物中毒，试验发现当酸化尿液时，药物肾清除率小于肾小球滤过率，碱化尿液时则相反，该药物是（ ） A.强碱性、B.弱碱性、C.弱酸性、D.强酸性、E.非解离型当尿液pH值在正常范围内波动时,口服苯丙胺48小时后, 约30-40%从尿中排出；如尿液酸化至pH5,在同一时间内的排泄量增至60-70%；如尿液碱化,排泄量降至10%。
苯丙胺与碳酸氢钠或氯化铵合用，其作用时苯丙胺与碳酸氢钠或氯化铵合用，其作用时间？间？ 尿液pH值对药物排泄的影响尿液性质使排泄增多的药物碱性 酸性基本规律基本规律巴比妥类、呋喃妥因、保泰松磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸水杨酸类、萘啶酸、链霉素吗啡、哌替啶、抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹、奎尼丁、阿米替林药代动力学药代动力学 （2）主动排泌过程中药物的相互作用 •主要是药物竞争肾小管的同一转运系统药物A肾小管细胞主动转运肾小管细胞主动转运药物药物B B或其代谢产物或其代谢产物药物药物B B排泄排泄•例如：例如： 速尿速尿90%90%以原型经肾小管分泌以原型经肾小管分泌• • 治疗前用消炎痛治疗前用消炎痛 导致：速尿的排泄量减少导致：速尿的排泄量减少18%18%• 尿量减少尿量减少23%23%• 排钠量减少排钠量减少28%28% •药物在肾脏经肾小球过滤,肾小管重吸收和肾小管主动排泌v肾小管分泌为主动转运过程，需要特殊的转转运运载载体体，即酸性药物载体和碱性药物载体当两种酸性药物或两种碱性药物合用时，可相互竞争转运系统。
基本规律基本规律药代动力学药代动力学相互作用对药物排泄的影响相互作用对药物排泄的影响 丙磺舒对青霉素排泄的影响 ATS——酸性药物转运系统青霉素丙磺舒青霉素青霉素--ATSATS青霉素丙磺舒丙磺舒丙磺舒--ATSATS青霉素血液侧血液侧 肾小管细胞 管腔侧管腔侧 青霉素 + 丙磺舒（竞争酸性载体）延缓PG排泄药理作用持久速尿 + 尿酸（体内，竞争酸性载体）（呋喃苯胺酸）排泄减少 体内堆积 痛风 对肾小管分泌有相互作用的药物 抑制肾小管分泌药 使分泌减少的药物丙磺舒水杨酸类双香豆素类保泰松羟基保泰松基本规律基本规律青霉素类、吲哚美辛丙磺舒、保泰松、吲哚美辛碟胺苯吡唑氯磺丙脲乙酰苯磺酰环乙脲青霉素药代动力学药代动力学 患者：患者：9191岁，男性岁，男性经过：治疗房颤服用地高辛（经过：治疗房颤服用地高辛（0.25mg/0.25mg/日）日）5 5年以上，地高年以上，地高辛血药浓度为辛血药浓度为1.2 ng/ml1.2 ng/ml左右合并用药只有阿司匹林合并用药只有阿司匹林。
为了治疗肺炎，服用克拉霉素（了治疗肺炎，服用克拉霉素（1000mg/1000mg/日开始给药第日开始给药第9 9天起，天起，出现腹部痉挛、腹痛、恶心、呕吐和食欲不振地高辛血出现腹部痉挛、腹痛、恶心、呕吐和食欲不振地高辛血药浓度升高到药浓度升高到3.5 ng/ml3.5 ng/ml，心电图显示窦性心率过缓停止，心电图显示窦性心率过缓停止服用地高辛和克拉霉素后，症状服用地高辛和克拉霉素后，症状3636小时内改善地高辛的小时内改善地高辛的血药浓度也逐渐下降到血药浓度也逐渐下降到2.0 ng/ml2.0 ng/ml案例分析：地高辛和抗生素的相互作用案例分析：地高辛和抗生素的相互作用 克拉霉素抑制地高辛的肾排泄克拉霉素抑制地高辛的肾排泄 地高辛通过肾小球滤过和肾小管分泌，主要由尿中排泄地高辛通过肾小球滤过和肾小管分泌，主要由尿中排泄克拉霉素因抑制克拉霉素因抑制P-P-糖蛋白参与的地高辛肾小管分泌，减少了地糖蛋白参与的地高辛肾小管分泌，减少了地高辛尿中排泄量，导致血中地高辛浓度上升高辛尿中排泄量，导致血中地高辛浓度上升 （（1））药物吸收的相互影响药物吸收的相互影响1)胃肠道pH值的影响2)螯合作用3)离子交换树脂的影响4)吸附作用5)药物间的化学反应6)胃肠运动的影响7)改变肠粘膜转运功能8)食物对药物吸收和影响 药物药动学相互作用小结：药物药动学相互作用小结： （2） 药物分布的相互影响1)竞争蛋白结合部位2)改变组织血流量 （3） 药物代谢的相互作用1)酶促作用2)酶抑作用 （4） 药物排泄的相互影响1)尿液pH值的改变2)肾小管主动分泌的改变 （二）（二） 药效学的相互作用药效学的相互作用——体内体内 •指两种药物合用时一种药物增强或减弱另一种药物的生理作用或药物效应•对血药浓度无明显影响（排除药动学）•通过影响药物与受体的作用，一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对药物的药动学指标无明显影响基本规律基本规律药效动力学药效动力学 药效学的相互作用 69Ø药物效应的协同作用药物效应的协同作用 药理效应相同或相似的药药理效应相同或相似的药物，如合用可发生协同作用，表现为联合用药物，如合用可发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。
的效果等于或大于单用效果之和 Ø药物效应的拮抗作用药物效应的拮抗作用 药物效应相反，或发生竞药物效应相反，或发生竞争性或生理性拮抗作用的药物合用，表现为联争性或生理性拮抗作用的药物合用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和合用药时的效果小于单用效果之和 生理性拮抗作用——与受体结合的竞争ü阿托品拮抗M胆碱受体激动剂ü普萘洛尔拮抗-肾上腺素受体激动剂ü酚妥拉明拮抗-肾上腺素受体激动剂ü纳络酮拮抗吗啡（一）拮抗作用（一）拮抗作用 两种药物的拮抗效应可能不易检测噻嗪类利尿药的高血糖作用可能对抗胰岛素或口服降血糖药的降糖作用药物效应相反 普洛萘尔(受体阻断剂)+地高辛 (强心苷类)普洛萘尔普洛萘尔v降低心肌收缩力v降低心输出量v降低心肌耗氧量v减慢窦房结自律性v减慢房室传导强心苷强心苷v加强心肌收缩力v增加心输出量v降低心肌耗氧量v减慢窦房结自律性v减慢房室传导有潜在洋地黄中毒的病人，对普萘洛尔更敏感，合用易导致严重心动过缓和房室阻滞合用对心衰具有良好的治疗作用合用对心衰具有良好的治疗作用（二）效应协同（二）效应协同 复方新诺明磺胺甲噁唑(SMZ) 甲氧苄啶（TMP） 对氨苯甲酸（PABA）+ 二氢蝶啶 二氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶四氢叶酸二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶细菌叶酸生成的重要物质磺胺甲恶唑（SMZ）甲氧苄啶（TMP） •青霉素青霉素+丙磺舒丙磺舒•双氢氯噻嗪双氢氯噻嗪+各类降压药各类降压药 阿托品氯丙嗪抗组胺药三环类抗抑郁药毒性叠加（二）效应协同（二）效应协同 氨基苷类硫酸镁利尿药（二）效应协同（二）效应协同 （三）基本形式v竞争受体v敏感化现象v神经递质的影响v药理效应的协同、拮抗 1.与受体结合的竞争ü阿托品拮抗M胆碱受体激动剂ü普萘洛尔拮抗-肾上腺素受体激动剂ü酚妥拉明拮抗-肾上腺素受体激动剂ü纳络酮拮抗吗啡 2.敏感化现象 一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即敏感化现象 排钾利尿药可使血钾减少，从而使心脏对强心苷敏感性增强，发生心律失常 利血平(NA耗竭)、胍乙啶(阻滞交感神经末稍释放NA)导致肾上腺素受体超敏，从而使具有直接作用直接作用的拟肾上腺素药(NA、AD)的升压作用增强 噻嗪类利尿药、利尿酸、速尿等常常引噻嗪类利尿药、利尿酸、速尿等常常引起低血钾。
会使伍用的地高辛敏感性增起低血钾会使伍用的地高辛敏感性增加，引起洋地黄中毒加，引起洋地黄中毒噻嗪类利尿药引起的低血钾，也能增加噻嗪类利尿药引起的低血钾，也能增加横纹肌松弛药的肌松作用，严重时会引横纹肌松弛药的肌松作用，严重时会引起呼吸停止起呼吸停止 影响电解质平衡影响电解质平衡 3.对神经递质的影响 MAO：单胺氧化酶MAO I：单胺氧化酶抑制剂，如优降宁，苯乙肼、异羧肼、尼拉米 (优降宁)与麻黄素、间羟胺等药物合用，使去甲上腺素从贮存部位大量释放而引起血压升高，甚至高血压危象 MAOI可引起NA在肾上腺素能神经元内积聚，使促NA释放的药物作用增强，发生高血压危象和心律失常 83Ø单胺氧化酶抑制剂与麻黄素、间羟胺等药物合用，可使去甲上腺素从贮存部位大量释放而引起血压升高，甚至高血压危象；Ø单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药、左旋多巴合用亦能引起高血压危象 四、药物相互作用引起的常见四、药物相互作用引起的常见不良反应不良反应 四、药物相互作用引起的四、药物相互作用引起的常见不良反应常见不良反应Ø高血压危象Ø严重低血压Ø心律失常Ø出血Ø呼吸麻痹Ø低血糖反应Ø严重骨髓抑制Ø听力下降 l1. 心律失常心律失常•强心苷强心苷 + + 排钾利尿剂排钾利尿剂 or or 糖皮质激素糖皮质激素强心苷通过抑制强心苷通过抑制NaNa+ +K K+ +-ATP-ATP酶，使细胞内留酶，使细胞内留NaNa+ +排排K K+ + ，由于，由于NaNa+ +-Ca-Ca+ +交换减少，增加胞内交换减少，增加胞内CaCa+ +浓度，产生正性肌力作用。
浓度，产生正性肌力作用细胞外缺钾加致快速性心律失常细胞外缺钾加致快速性心律失常•强心苷强心苷 + + 注射钙注射钙血钙升高使心脏对强心苷的敏感性增强血钙升高使心脏对强心苷的敏感性增强•维拉帕米维拉帕米 + β+ β受体阻滞剂受体阻滞剂 对心脏的过度对心脏的过度抑制抑制应特别注意强心苷中毒 氢氯噻嗪 + 奎尼丁（碱性）（DHCT）碱化尿液不解离 脂溶性 重吸收奎尼丁浓度心脏毒性•心律失常 心血管系统不良反应心血管系统不良反应vβ-β-受体阻断药与钙离子通道阻断药受体阻断药与钙离子通道阻断药1 1、、β-β-受体阻断药与硝苯地平受体阻断药与硝苯地平 2 2、、β-β-受体阻断药与维拉帕米受体阻断药与维拉帕米 可引起血压过低和心力衰竭可引起严重的心脏抑制 v茶碱与其它药物茶碱与其它药物1 1、钙离子通道阻断药、钙离子通道阻断药 2 2、西咪替丁、西咪替丁3 3、红霉素、红霉素 降低或抑制肝脏对茶碱的代谢，导致茶碱浓度过高，应预防中毒茶碱浓度升高；红霉素浓度降低 l2. 高血压危象高血压危象肾上腺素能神经末梢释放的肾上腺素能神经末梢释放的NANA降解途径降解途径: : 1 1 突触后膜酶降解突触后膜酶降解 2 2 末梢单胺氧化酶末梢单胺氧化酶(MAO)(MAO)灭活灭活MAOIMAOI合用合用: :1 1 拟肾上腺素药拟肾上腺素药( (麻黄胺麻黄胺, ,间羟胺等间羟胺等) or) or2 NA2 NA合成前体合成前体( (酪胺酪胺, ,左旋多巴左旋多巴) or) or3 3 三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药( (抑制胺泵抑制胺泵) )结果造成突触内结果造成突触内NANA大量堆积大量堆积, ,致致””高血压危象高血压危象”” •高血压危象促进释放抑制末梢再摄取抑制囊泡再摄取供给前体格列本脲呋喃唑酮 l 严重低血压反应严重低血压反应•氯丙嗪氯丙嗪 + + 利尿剂利尿剂氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸等利尿剂可氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸等利尿剂可明显增强氯丙嗪的降压反应，致严重低血压明显增强氯丙嗪的降压反应，致严重低血压•普萘洛尔普萘洛尔 + + 氯丙嗪氯丙嗪 oror哌唑嗪哌唑嗪普萘洛尔阻断普萘洛尔阻断ββ肾上腺素受体肾上腺素受体氯丙嗪或哌唑嗪阻断氯丙嗪或哌唑嗪阻断αα肾上腺素受体肾上腺素受体产生强力协同降压产生强力协同降压 •严重的低血压反应 4.低血糖反应Ø口服降血糖药甲磺丁脲与水杨酸类、长效磺胺、氯霉素、呋塞米、保泰松等合用Ø普萘洛尔与抗糖尿病药物合用 Ø氢氯噻嗪、呋塞米、肾上腺素与氯丙嗪合用 •低血糖反应口服降糖药血浆蛋白结合率高的药物：长效磺胺、保泰松、呋噻米药酶抑制剂：氯霉素、保泰松 受体阻断药β 甲苯磺丁脲 + 氯霉素（D-860）代谢作用加强低血糖休克 双香豆素+氯磺丙脲保泰松 + 氯磺丙脲降糖效应 低血糖反应 l5. 出血性反应出血性反应•香豆素类香豆素类 + + 考来烯胺、氨基糖苷类、乙酰水杨考来烯胺、氨基糖苷类、乙酰水杨酸、西咪替丁、苯乙双胍等酸、西咪替丁、苯乙双胍等考来烯胺考来烯胺( (消胆胺消胆胺) )、氨基糖苷类可减少、氨基糖苷类可减少VKVK吸收和影吸收和影响凝血酶原合成，增强华法林作用响凝血酶原合成，增强华法林作用阿斯匹林、保泰松、磺胺类竞争血浆蛋白结合位点，阿斯匹林、保泰松、磺胺类竞争血浆蛋白结合位点，提高华法林的游离药物浓度提高华法林的游离药物浓度氯霉素、西咪替丁等酶抑药物，减少其代谢氯霉素、西咪替丁等酶抑药物，减少其代谢苯乙双胍促使药物与受体结合，增强其抗凝作用苯乙双胍促使药物与受体结合，增强其抗凝作用•肝素肝素 + + 乙酰水杨酸、双嘧达莫乙酰水杨酸、双嘧达莫后二种药物可抑制血小板聚集，肝素通过增强抗凝后二种药物可抑制血小板聚集，肝素通过增强抗凝血酶血酶ⅢⅢ的功能产生抗凝作用，它们可通过不同机制协同的功能产生抗凝作用，它们可通过不同机制协同抗凝，产生出血。
抗凝，产生出血 （1）血浆蛋白结合的相互作用华法林+保泰松游离血浓凝血障碍出血发生（抗凝血药）出血口服抗凝药：香豆素类（华法林） 代谢抗凝作用出血华法林 + 甲氰咪胍（酶抑制剂）（2）酶抑制剂 双香豆素 + 氯霉素Vitk合成代谢抗凝作用出血（3）抑制维生素K的合成（抗菌药物）和吸收（考来烯胺、液体石蜡）（4）药效的协同肝素、阿司匹林、双嘧达莫，头孢菌素 6.呼吸麻痹Ø全身麻醉药乙醚、硫贲妥钠等，琥珀胆碱、多粘菌素、硫酸镁等与氨基糖苷类抗生素合用Ø利多卡因与琥珀胆碱合用 l6. 呼吸麻痹呼吸麻痹•氨基糖苷类氨基糖苷类 + + 全身麻醉药、肌肉松弛剂全身麻醉药、肌肉松弛剂氨基糖苷类具有神经肌肉接头阻滞副作用，氨基糖苷类具有神经肌肉接头阻滞副作用，机制是由于药物能与突触前膜钙结合部位结合，机制是由于药物能与突触前膜钙结合部位结合，阻止钙离子参与乙酰胆碱的释放阻止钙离子参与乙酰胆碱的释放当与乙醚、硫喷妥钠或琥珀胆碱、硫酸镁等当与乙醚、硫喷妥钠或琥珀胆碱、硫酸镁等合用时，可产生对呼吸肌的协同抑制作用，致呼合用时，可产生对呼吸肌的协同抑制作用，致呼吸麻痹•利多卡因利多卡因+ +琥珀胆碱琥珀胆碱•环磷酰胺环磷酰胺+ +琥珀胆碱琥珀胆碱•泮库溴铵泮库溴铵+ +琥珀胆碱琥珀胆碱 •呼吸肌麻痹 l7. 低血糖反应低血糖反应•甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 + + 高血浆蛋白结合率药物高血浆蛋白结合率药物水杨酸类、长效磺胺类、保泰松、呋塞米等水杨酸类、长效磺胺类、保泰松、呋塞米等药物可将与血浆蛋白结合的甲苯磺丁脲置换出来药物可将与血浆蛋白结合的甲苯磺丁脲置换出来，增加游离型药物浓度，从而产生低血糖反应。
增加游离型药物浓度，从而产生低血糖反应•甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 + + 酶抑制剂酶抑制剂氯霉素、西咪替丁等明显抑制肝微粒体酶对氯霉素、西咪替丁等明显抑制肝微粒体酶对甲苯磺丁脲的代谢，使其血药浓度增高甲苯磺丁脲的代谢，使其血药浓度增高•降糖药降糖药 + + 普萘洛尔普萘洛尔 l8. 严重骨髓抑制严重骨髓抑制•甲氨蝶呤甲氨蝶呤 + + 高血浆蛋白结合率药物高血浆蛋白结合率药物MTXMTX可被水杨酸类、磺胺类、呋塞米等可被水杨酸类、磺胺类、呋塞米等药物从血浆蛋白结合部位置换，增加游离药物从血浆蛋白结合部位置换，增加游离型药物浓度，从而产生较强的骨髓抑制型药物浓度，从而产生较强的骨髓抑制•别嘌醇别嘌醇 + + 硫唑嘌呤、巯嘌呤硫唑嘌呤、巯嘌呤别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶( (体内作用点：体内作用点：次黄嘌呤转为黄嘌呤、黄嘌呤转为尿酸次黄嘌呤转为黄嘌呤、黄嘌呤转为尿酸) )，使嘌呤类药物代谢减慢，血药浓度升高，，使嘌呤类药物代谢减慢，血药浓度升高，对骨髓抑制加强对骨髓抑制加强 •髓袢利尿剂髓袢利尿剂 + + 氨基糖苷类氨基糖苷类v氨基糖苷类抗生素与万古霉素、呋噻米、依他尼氨基糖苷类抗生素与万古霉素、呋噻米、依他尼酸合用；会出现第酸合用；会出现第8 8对脑神经毒性增加，耳聋；对脑神经毒性增加，耳聋；v抗组胺药抗组胺药+ +氨基糖苷类氨基糖苷类v氨基糖苷类抗生素与抗组胺药合用；后者掩盖前氨基糖苷类抗生素与抗组胺药合用；后者掩盖前者的耳毒性症状，使之不易发现。
者的耳毒性症状，使之不易发现 氨基苷类利尿药抗组胺药l9. 听力损害听力损害 泌尿系统不良反应泌尿系统不良反应 氨基糖苷类抗生素与两性霉素、头孢氨基糖苷类抗生素与两性霉素、头孢菌素、万古霉素、呋噻米、依他尼酸均有肾菌素、万古霉素、呋噻米、依他尼酸均有肾毒性，合用时，肾毒性相加，引起肾损伤，毒性，合用时，肾毒性相加，引起肾损伤，甚至导致急性肾功能衰竭甚至导致急性肾功能衰竭 l 10. 肾损害与肾衰竭肾损害与肾衰竭 l 10. 肾损害与肾衰竭肾损害与肾衰竭•氨基糖苷类氨基糖苷类损害近曲小管上皮细胞损害近曲小管上皮细胞, ,减少肾小球滤过减少肾小球滤过, ,临床可出临床可出现蛋白尿、管形尿、血尿等，毒性：新霉素＞卡那霉素现蛋白尿、管形尿、血尿等，毒性：新霉素＞卡那霉素＞妥布霉素＞庆大霉素＞链霉素＞妥布霉素＞庆大霉素＞链霉素•磺胺类磺胺类 在尿中易析出结晶，损伤肾脏在尿中易析出结晶，损伤肾脏•抗疟药抗疟药 血红蛋白尿血红蛋白尿( (黑尿黑尿) )和急性肾功能衰竭和急性肾功能衰竭•对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 在肝脏羟化后产生毒性代谢产物在肝脏羟化后产生毒性代谢产物, ,损损害肾脏害肾脏•利尿剂利尿剂 噻嗪类可增高血尿素氮噻嗪类可增高血尿素氮, ,呋塞米大剂量可致肾呋塞米大剂量可致肾小管器质性损害小管器质性损害•其他其他 NANA剂量过大致肾血管剧烈收缩剂量过大致肾血管剧烈收缩, ,引起急性肾功能引起急性肾功能衰竭衰竭. .以上各类药物合用时以上各类药物合用时, ,应防止急性肾功能衰竭应防止急性肾功能衰竭. . 物理性相互作用物理性相互作用化学性相互作用化学性相互作用五、药剂学的相互作用（配伍禁忌）五、药剂学的相互作用（配伍禁忌） 物理性物理性 1. 高风险药物2. 与酶诱导剂、酶抑制剂合用3. 药物剂量4. 药物数量5. 给药方法6. 个体差异、生理病理状态（一）导致不良相互作用的因素（一）导致不良相互作用的因素 易发于药效强、安全范围小、量效曲线陡的药物：易发于药效强、安全范围小、量效曲线陡的药物：1.抗癫痫药物(苯妥应钠)2.心血管系统的药物(普萘洛尔)3.口服降糖药(格列本脲)4.降压药5.洋地黄苷6.抗凝剂7.免疫抑制剂8.抗生素和抗病毒药(红霉素)9.消化系统用药(西咪替丁) 高风险药物高风险药物 1.老年人 2.婴幼儿3.肝肾功能不全者 高风险人群高风险人群 2.Try to answer the following questions in brief1)高风险人群和高风险药物2)举例说明相互作用对药物吸收的影响3)举例说明相互作用对药物分布的影响4)举例说明相互作用对药物代谢的影响5)有害药物相互作用的个体预测的方法 6)简述P-glycoprotein(P-gp)对药物代谢的影响7)举例说明改变组织或受体敏感性的药物相互作用 。