1Chapter4 Mendelian Inheritance单基因病 2本章重点提示本章重点提示o概概念念：：基基因因座座、、、、共共显显性性、、复复等等位位基基因因、、外外显显率率、、表表现现度、早现遗传、遗传异质性等度、早现遗传、遗传异质性等oADAD、、ARAR、、XDXD、、XRXR系谱特点、代表疾病系谱特点、代表疾病oADAD遗传的类型遗传的类型o系谱分析：（系谱分析：（1 1）绘制系谱；）绘制系谱； （（2 2）确定遗传方式；）确定遗传方式； （（3 3）说明判断依据；（）说明判断依据；（4 4）写出先证者及）写出先证者及 双亲基因型双亲基因型 3n本章介绍主要内容本章介绍主要内容: :n 遗传学基本定律遗传学基本定律n 常染色体显性遗传常染色体显性遗传n 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传n X X 连锁显性遗传连锁显性遗传n X X 连锁隐性遗传连锁隐性遗传n Y Y 连锁遗传连锁遗传 4 1. 遗传学基本术语遗传学基本术语n n基因座（基因座（基因座（基因座（ LocusLocus ））））: : 指一条染色体上的特定位置，每个指一条染色体上的特定位置，每个指一条染色体上的特定位置，每个指一条染色体上的特定位置，每个遗传基因座上存在有特定的基因遗传基因座上存在有特定的基因遗传基因座上存在有特定的基因遗传基因座上存在有特定的基因. .n n等位基因（等位基因（等位基因（等位基因（ Alleles Alleles ））））: : 在同源染色体的同一基因座上的基在同源染色体的同一基因座上的基在同源染色体的同一基因座上的基在同源染色体的同一基因座上的基因因因因. . 复等位基因（复等位基因（复等位基因（复等位基因（ MultipleAlleles MultipleAlleles ））））: : 在群体中当一个基因座上的等位基在群体中当一个基因座上的等位基在群体中当一个基因座上的等位基在群体中当一个基因座上的等位基因数目有三个或三个以上时就称为因数目有三个或三个以上时就称为因数目有三个或三个以上时就称为因数目有三个或三个以上时就称为复等位基因复等位基因复等位基因复等位基因. .IAIBi 5n纯合性纯合性/子：子：如果在同一个如果在同一个基因座上两个等位基因是基因座上两个等位基因是相同的，称为纯合性相同的，称为纯合性（（Homozygous），这样的），这样的个体称为纯合子个体称为纯合子（（Homozygotes））n杂合性杂合性/子子：如果在同一个：如果在同一个基因座上两个等位基因是基因座上两个等位基因是不同的，称为杂合性不同的，称为杂合性（（Heterozygous），这样），这样的个体称为杂合子的个体称为杂合子（（Heterozygote）） 6n基因型基因型（Genotype）： 是是个个体体的的遗遗传传结结构构或或组组成成。
由由特特定定基基因因座座上上的的等等位位基基因因构构成成成成对对存存在在，，分分别别来来自自父母 AA Aa aaAA Aa aan表现型（表现型（Phonotype））：： 是基因型和环境因素相互作用所观察到的结是基因型和环境因素相互作用所观察到的结果，能够表现出来的遗传性状果，能够表现出来的遗传性状 7n n显性（显性（显性（显性（dominantdominantdominantdominant）：）：）：）： 等位基因杂合状态下可等位基因杂合状态下可等位基因杂合状态下可等位基因杂合状态下可决定性状的基因为显性基决定性状的基因为显性基决定性状的基因为显性基决定性状的基因为显性基因，所决定的性状为显性因，所决定的性状为显性因，所决定的性状为显性因，所决定的性状为显性性状n n隐性（隐性（隐性（隐性（recessiverecessiverecessiverecessive）））） 等位基因杂合状态下不决等位基因杂合状态下不决等位基因杂合状态下不决等位基因杂合状态下不决定性状的基因为隐性基因，定性状的基因为隐性基因，定性状的基因为隐性基因，定性状的基因为隐性基因，这一基因决定的性状是隐这一基因决定的性状是隐这一基因决定的性状是隐这一基因决定的性状是隐性的，基因为纯合子时性的，基因为纯合子时性的，基因为纯合子时性的，基因为纯合子时 才才才才表现出性状。
表现出性状表现出性状表现出性状显性显性显性显性隐性隐性隐性隐性 8 2 . 遗传学遗传学 基本定律基本定律 分离律分离律分离律分离律 自由组合律自由组合律自由组合律自由组合律 连连锁锁互互换换律律 9单基因遗传病单基因遗传病（（single-gene disordersingle-gene disorder，，monogenic disordermonogenic disorder）） 疾病的发生主要受疾病的发生主要受一对等位基因一对等位基因控制，它控制，它们的传递方式遵循们的传递方式遵循孟德尔遗传律孟德尔遗传律它是以简单形式遗传，与孟德尔它是以简单形式遗传，与孟德尔以豌豆为实验材料所描述的特征相似或相以豌豆为实验材料所描述的特征相似或相同，所以称为孟德尔遗传病同，所以称为孟德尔遗传病 10常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病(AD)常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病(AR)X伴性显性遗传病伴性显性遗传病(XD)X伴伴性性隐性遗传病隐性遗传病(XR)Y伴性遗传病伴性遗传病常染色体常染色体性染色体性染色体单基因病的遗传方式单基因病的遗传方式方式方式 11n目目前前,孟孟德德尔尔方方式式遗遗传传的的人人类类表表现现型型超超过过5000种。
种 一半以上是一半以上是AD性状性状; 36%是是AR性状性状; 约约10%为为X连锁遗传连锁遗传 12系谱与系谱分析法系谱与系谱分析法(pedigree analysis)(pedigree analysis)n n系谱系谱 指某种遗传病患者与家庭成员相互关系指某种遗传病患者与家庭成员相互关系的图解n n系谱分析系谱分析 通过对性状在家系后代的分离或传递方通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家庭成式来推断基因的性质和该性状向某些家庭成员传递的概率员传递的概率 13n n先证者（先证者（probandproband）） 是某个家族中第一个被医生发现的是某个家族中第一个被医生发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员 14常用系谱符号 15n n分析系谱的三要素：分析系谱的三要素： 首先，确定遗传方式；首先，确定遗传方式； 其二，说明判断根据；其二，说明判断根据； 第三，写出先症者及父母的基因型。
第三，写出先症者及父母的基因型 16 一一. .常染色体显性遗传常染色体显性遗传 （（Autosomal dominant inheritanceAutosomal dominant inheritance—ADAD））n概概念念：：致致病病基基因因位位于于常常染染色色体体上上（（1 1—2222）），，伴伴随随常常染染色色体体的的传传递递而而遗遗传传，，其其致致病基因是显性的，称为病基因是显性的，称为ADAD 17Autosomal Dominant Inheritance 1812IIIIII123456789101112123456789101112•连续遗传，均为杂合子发病；连续遗传，均为杂合子发病；•同胞发病近同胞发病近1/2男女发病几率均等；男女发病几率均等；•双亲之一为患者；双亲之一为患者； 一例一例A型短指症系谱型短指症系谱 19例：短指症例：短指症 20n n除除A型短指症型短指症外，常见的外，常见的ADAD还有遗传型成人还有遗传型成人多囊肾病，进行性舞蹈病和多囊肾病，进行性舞蹈病和I I型神经纤维瘤型神经纤维瘤, ,家族性高胆固醇血症，家族性高胆固醇血症，α-α-地中海贫血等。
地中海贫血等 21 常常 见见 AD 遗遗 传传 病病 举举 例例家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 19p19p13.213.2遗传性毛细血管扩张遗传性毛细血管扩张 9q34.1特发性肥大性主特发性肥大性主 动脉瓣下狭窄动脉瓣下狭窄 7q11.2遗传性巨血小板兼肾遗传性巨血小板兼肾 炎和耳聋炎和耳聋 22q11.2迟发性成骨迟发性成骨 发育不全症发育不全症 17q17q21.3121.31- -2222α-α-珠蛋白生成珠蛋白生成 障碍性贫血障碍性贫血 16p16p13.3-ter13.3-ter诺南氏诺南氏(Noonan)(Noonan)综合症综合症 12q24.1 假杜氏综合症假杜氏综合症(无性异常无性异常) 短指短指(趾趾)症症A A1 1型型 9q35-36遗传性球形遗传性球形 红细胞症红细胞症 1p34-36.2成年多囊肾成年多囊肾 16p16p13.3-13.1213.3-13.12 神经纤维瘤神经纤维瘤 17q11.2. 结节性脑硬化结节性脑硬化 16p16p13.3 13.3 、、9q9q3434 家族性结肠息肉家族性结肠息肉I型型 5q21-2221-22 遗传性假血友病遗传性假血友病 12p13.3 Marfan综合症综合症 15q21.1 肌强直性营养不良肌强直性营养不良 19q19q13.2-13.313.2-13.3病病 名名 基基 因因 定定 位位 病病 名名 基基 因因 定定 位位 22ADAD的特点的特点: :n n1)1)连续遗传或垂直传递连续遗传或垂直传递; ;n n2)2)双亲之一受累，子代双亲之一受累，子代1/21/2可能发病，男女可能发病，男女发病均等；发病均等；n n3 3）双亲无病后代则不发病。
双亲无病后代则不发病 23二、常染色体显性遗传的不同类型二、常染色体显性遗传的不同类型1 1 、完全显性：、完全显性： 杂合子（杂合子（AaAa）和纯合子（）和纯合子（AAAA）患者在表型上无差别）患者在表型上无差别2 2 、、不完全显性不完全显性3 3 、、不规则显性不规则显性4 4 、、共显性共显性5 5 、、延迟显性延迟显性 24n（一）、不完全显性（一）、不完全显性/半显性半显性 n杂合子的表型介于纯合显性和纯合隐性之间杂合子的表型介于纯合显性和纯合隐性之间 家家族族性性高高胆胆固固醇醇血血症症是是AD，，特特点点为为血血中中胆胆固固醇醇含量增高多为杂合子发病含量增高多为杂合子发病 正正 常：常： 150～～250 mg/dl ，， 杂合子：杂合子：300～～600 mg/dl ，，30~40岁岁,冠心病 纯合子：纯合子：600～～1200 mg/dl ，，10~20岁岁,死于心肌梗死死于心肌梗死 或猝死。
或猝死 25家族性高胆固醇血症家系家族性高胆固醇血症家系 26LDL受体途径 27 LDL受体ª 基因定位：基因定位： 19p13.1-13.319p13.1-13.3 基因全长基因全长45kb45kb；； 含含1818个外显子；个外显子； mRNAmRNA为为5.3kb5.3kb；； 分子量为分子量为160kD160kD；； 属于属于整合膜蛋白整合膜蛋白 28LDL受体突变 29（二）不规则显性（二）不规则显性 杂合子个体在不同内外环境作用下可杂合子个体在不同内外环境作用下可以表现出相应的表型，也可以不表达相应以表现出相应的表型，也可以不表达相应的表型，而且表现的程度也可以不同，这的表型，而且表现的程度也可以不同，这种显性的传递方式有些不规则，称为不规种显性的传递方式有些不规则，称为不规则显性n代表疾病：遗传性红斑性肢痛代表疾病：遗传性红斑性肢痛 MarfanMarfan综合征综合征 30n n外显率（外显率（penetrancepenetrance）：）：n n是指在一个群体中带有某一致病基因的个是指在一个群体中带有某一致病基因的个体表现出相应表现型的比例。
体表现出相应表现型的比例n n一般用百分率（一般用百分率（% %）表示n n杂合子个体杂合子个体100%100%表现出相应的表现型表现出相应的表现型, ,为完为完全外显全外显. .低于低于100%100%的外显率，称外显不全的外显率，称外显不全n n对一个个体来讲外显率表现为对一个个体来讲外显率表现为““全和无全和无””现象 31定义外显率是通过肯定基因携带者（杂合子）突变等位定义外显率是通过肯定基因携带者（杂合子）突变等位基因表达表现型比例确定的基因表达表现型比例确定的例如例如：： 红斑性肢痛病红斑性肢痛病 外显率外显率9/10---90%未外显 32n n不规则显性的另一原因是表现度不一致不规则显性的另一原因是表现度不一致不规则显性的另一原因是表现度不一致不规则显性的另一原因是表现度不一致n n表现度（表现度（表现度（表现度（variable expressivityvariable expressivityvariable expressivityvariable expressivity）：）：）：）：是指致病基是指致病基是指致病基是指致病基因在不同的个体表达程度的不同，指患病严重程因在不同的个体表达程度的不同，指患病严重程因在不同的个体表达程度的不同，指患病严重程因在不同的个体表达程度的不同，指患病严重程度而言。
度而言n n其原因是由于基因组中其原因是由于基因组中其原因是由于基因组中其原因是由于基因组中其他基因其他基因其他基因其他基因对致病主基因的对致病主基因的对致病主基因的对致病主基因的修饰作用所产生的影响修饰作用所产生的影响修饰作用所产生的影响修饰作用所产生的影响n n遗传背景：遗传背景：遗传背景：遗传背景：基因组中决定表型的主基因之外的其基因组中决定表型的主基因之外的其基因组中决定表型的主基因之外的其基因组中决定表型的主基因之外的其他基因n n修饰基因（修饰基因（修饰基因（修饰基因（modifier genemodifier genemodifier genemodifier gene）：）：）：）：是对一些主基因的是对一些主基因的是对一些主基因的是对一些主基因的表型效应产生加强或减弱作用的基因表型效应产生加强或减弱作用的基因表型效应产生加强或减弱作用的基因表型效应产生加强或减弱作用的基因携带不同携带不同携带不同携带不同修饰基因的个体的发病情况不同修饰基因的个体的发病情况不同修饰基因的个体的发病情况不同修饰基因的个体的发病情况不同n n例如：例如：例如：例如：MarfanMarfanMarfanMarfan综合征，神经纤维瘤综合征，神经纤维瘤综合征，神经纤维瘤综合征，神经纤维瘤I I I I型。
型 33Marfan Syndrome 身材瘦高，身材瘦高，皮下脂肪少皮下脂肪少指细长指细长晶状体向上半脱位晶状体向上半脱位 34Marfan Syndrome 指趾细长指趾细长（蜘蛛脚样）（蜘蛛脚样）左心房、左心房、左心室、左心室、右心房明右心房明显扩大显扩大 35Marfan综合征综合征17岁男孩岁男孩原纤蛋白基因突变原纤蛋白基因突变 36Marfan Syndrome severemildunknown absentdeathcardiaceyeskeleton 37（三）（三） 共显性问题共显性问题n n共显性遗传共显性遗传共显性遗传共显性遗传：一对常染色体上的等位基因彼此之间无显性：一对常染色体上的等位基因彼此之间无显性：一对常染色体上的等位基因彼此之间无显性：一对常染色体上的等位基因彼此之间无显性和隐性的区别，在杂合状态时两种基因都能表达，分别独和隐性的区别，在杂合状态时两种基因都能表达，分别独和隐性的区别，在杂合状态时两种基因都能表达，分别独和隐性的区别，在杂合状态时两种基因都能表达，分别独立地产生各自的基因产物，这种遗传方式称为立地产生各自的基因产物，这种遗传方式称为立地产生各自的基因产物，这种遗传方式称为立地产生各自的基因产物，这种遗传方式称为共显性遗传共显性遗传共显性遗传共显性遗传（（（（co-dominant inheritance)co-dominant inheritance)n n如人类的如人类的如人类的如人类的ABOABO血型系统呈共显性遗传，受控于血型系统呈共显性遗传，受控于血型系统呈共显性遗传，受控于血型系统呈共显性遗传，受控于3 3个等位基个等位基个等位基个等位基因因因因——复等位基因复等位基因复等位基因复等位基因复等位基因复等位基因复等位基因复等位基因：：：：在一个群体中，一个特定的基因座位上有在一个群体中，一个特定的基因座位上有在一个群体中，一个特定的基因座位上有在一个群体中，一个特定的基因座位上有三种或三种以上的基因。
三种或三种以上的基因三种或三种以上的基因三种或三种以上的基因但是每一个体只能拥有其中的任何两个等位基因但是每一个体只能拥有其中的任何两个等位基因但是每一个体只能拥有其中的任何两个等位基因但是每一个体只能拥有其中的任何两个等位基因. . ABO ABO血型系统的复等位基因：血型系统的复等位基因：血型系统的复等位基因：血型系统的复等位基因：I IA A I IB B i i 38l lI IA A 、、、、I IB B对对对对i i为显性，为显性，为显性，为显性， I IA A 、、、、I IB B为共显性为共显性为共显性为共显性l lABOABO血型血型血型血型I IA A I IA A和和和和I IA Ai i — — 决定决定决定决定A A抗原抗原抗原抗原 — A— A型血型血型血型血 I IB B I IB B和和和和I IB Bi i — — 决定决定决定决定B B抗原抗原抗原抗原 — B— B型血型血型血型血 ii ii — — 决定决定决定决定H H物质物质物质物质 — O— O型血型血型血型血I IA A I IB B — — 决定决定决定决定A A、、、、B B抗原抗原抗原抗原 — AB— AB型血型血型血型血l l根据双亲的血型可以估计后代的血型，例如：根据双亲的血型可以估计后代的血型，例如：根据双亲的血型可以估计后代的血型，例如：根据双亲的血型可以估计后代的血型，例如：B B ？？OO 39双双亲血型血型子女可能血型子女可能血型子女不可能血子女不可能血型型•A A•A O•A B•A AB•B B•B O•B AB•AB O•AB AB•O O•A, O•A, O•A, B, AB, O•A, B, AB•B, O•B, O•A, B, AB•A, B•A, B, AB•O•B, AB•B, AB•-•O•A, AB•A, AB•O•AB, O•O•A, B, AB 40 （四）延迟显性（四）延迟显性n 常染色体显性疾病，在生命早期并不表达，而到一常染色体显性疾病，在生命早期并不表达，而到一定年龄后期才表现出的疾病，称为延迟显性。
定年龄后期才表现出的疾病，称为延迟显性 n例如：遗传性多囊肾，例如：遗传性多囊肾，肾脏带有许多囊肿，双侧肿肾脏带有许多囊肿，双侧肿大，血尿，高血压，腹痛和进行性的肾衰竭许多大，血尿，高血压，腹痛和进行性的肾衰竭许多病通常在病通常在4040岁或更晚才发病，肾脏囊肿的症状通过岁或更晚才发病，肾脏囊肿的症状通过超声和放射学的技术检测，通常在超声和放射学的技术检测，通常在2020岁以后才能检岁以后才能检查到n例如：进行性舞蹈病（例如：进行性舞蹈病（HuntingtonHuntington），），进行性精神进行性精神丧失（痴呆），发病平均年龄为丧失（痴呆），发病平均年龄为3535岁发病前将致岁发病前将致病基因传给后代，容许致病基因在群体中传递病基因传给后代，容许致病基因在群体中传递 41多多 囊囊 肾肾 病病☆☆ 临床特征临床特征 双侧肾肿大双侧肾肿大 血尿血尿 高血压高血压 腹痛腹痛 进行性肾衰竭进行性肾衰竭 40404040岁以后出现临床症状，但岁以后出现临床症状，但岁以后出现临床症状，但岁以后出现临床症状，但20202020多岁可检测到多岁可检测到多岁可检测到多岁可检测到肾脏特征性囊肿。
肾脏特征性囊肿肾脏特征性囊肿肾脏特征性囊肿 42Huntington Diseasen进行性神经病变进行性神经病变n进行性不自主的舞蹈样运动进行性不自主的舞蹈样运动n可合并肌强直可合并肌强直 43Huntington舞蹈病舞蹈病☆☆ 平均发病年龄：平均发病年龄：3535岁岁☆☆ 致病基因致病基因IT15IT15☆☆ 基因定位：基因定位：4p16.3 4p16.3 ☆☆ 基因基因5′5′端有端有（（CAGCAG））三核苷酸重复三核苷酸重复 正常人正常人9 9～～3434次次 患者患者3737～～100100次次 44Huntington舞蹈病舞蹈病 特殊现象：特殊现象：若致病基因从若致病基因从父亲父亲传来，发病年龄传来，发病年龄小小，，多在多在2020岁之前岁之前发病且病情发病且病情重重若致病基因从若致病基因从母亲母亲传来，发病年龄传来，发病年龄大大，，多在多在4040岁以后岁以后前发病且病情前发病且病情轻轻 45（五）（五） 早现遗传早现遗传（（ Anticipation Genetic Anticipation Genetic ））§一些遗传病表现出连续世代传递过程中其发病年一些遗传病表现出连续世代传递过程中其发病年龄一代比一代提早，且病情逐渐加重，这种现象龄一代比一代提早，且病情逐渐加重，这种现象称为称为早现遗传早现遗传。
代表疾病：强直性肌营养不良代表疾病：强直性肌营养不良Huntington舞蹈病舞蹈病脆性脆性X染色体综合征染色体综合征脊髓小脑共济失调脊髓小脑共济失调 46 强直性肌营养不良患者强直性肌营养不良患者强直性肌营养不良患者强直性肌营养不良患者 ☆☆上睑下垂上睑下垂上睑下垂上睑下垂, , , ,面部消瘦面部消瘦面部消瘦面部消瘦, , , ,下颌和胸锁乳突肌消瘦，下颌和胸锁乳突肌消瘦，下颌和胸锁乳突肌消瘦，下颌和胸锁乳突肌消瘦，肌无力，肌无力，轻度智力低下轻度智力低下 47n肌强直基因分析表明，在基因肌强直基因分析表明，在基因3`端非翻译区存端非翻译区存在三核苷酸（在三核苷酸（GCT or GTG）重复顺序）重复顺序 正常正常 (CTG) 5-35 (CTG) n(CTG) n 异常异常 (CTG) >50-100n重复数目越多，发病年龄越早，病情越重。
重复数目越多，发病年龄越早，病情越重n另另外外，，脆脆性性X染染色色体体综综合合征征和和遗遗传传性性舞舞蹈蹈症症也也存存在三核苷酸重复在三核苷酸重复 48GCT 重复大小和发病年龄重复大小和发病年龄 49遗传性脊髓小脑共济失调（遗传性脊髓小脑共济失调（ADAD）） 临床症状临床症状：： 迟发性共济失调，步态蹒跚迟发性共济失调，步态蹒跚 双手振颤，不能精细动作双手振颤，不能精细动作 喝水吃饭呛喝水吃饭呛 语言含糊不清，障碍语言含糊不清，障碍 肌张力增高，腱反射亢进肌张力增高，腱反射亢进 成年后发病，进行性加重成年后发病，进行性加重小脑萎缩小脑萎缩 50遗传性脊髓小脑共济失调（遗传性脊髓小脑共济失调（ADAD））☆☆ 相关基因：相关基因：SCAsSCAs ， ，中国主要以中国主要以SCA1SCA1～～SCA3SCA3亚型为主亚型为主☆☆ 分子基础：三核苷酸动态突变分子基础：三核苷酸动态突变 正常 正常1717～～36copy36copySCA1SCA1基因基因5′5′端（端（CAGCAG）重复）重复 患者 患者>43copy>43copy☆☆ 发病年龄集中在发病年龄集中在3030～～4040岁岁☆☆ 存在遗传印记存在遗传印记 SCA1SCA1由父亲传递时出现发病率高、病情重由父亲传递时出现发病率高、病情重 SCA5SCA5由母亲传递时出现发病率高、病情重由母亲传递时出现发病率高、病情重 51 二二. 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 (Autosomoal Recessive Inheritance，，AR )n 致病基因位于常染色体上（致病基因位于常染色体上（1～～22），），伴随着常染色体的传递而遗传，其致病伴随着常染色体的传递而遗传，其致病基因是隐性的，称为基因是隐性的，称为AR。
52Mating between mutant heterozygotesn n同胞中同胞中同胞中同胞中¼ ¼ ¼ ¼发病发病发病发病, , , ,表型正常同胞中表型正常同胞中表型正常同胞中表型正常同胞中2/32/32/32/3携带者携带者携带者携带者, , , ,¼ ¼ ¼ ¼正常正常正常正常 53 常见婚配类型常见婚配类型常见婚配类型常见婚配类型 携带者（携带者（携带者（携带者（AaAaAaAa）与患者（）与患者（）与患者（）与患者（aaaaaaaa）之间的婚配）之间的婚配）之间的婚配）之间的婚配 54 常见婚配类型常见婚配类型常见婚配类型常见婚配类型 正常人（正常人（正常人（正常人（AAAAAAAA）和患者（）和患者（）和患者（）和患者（aaaaaaaa）之间的婚配）之间的婚配）之间的婚配）之间的婚配 55苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（PKU）） 遗传方式：遗传方式：ARAR 关关 键键 酶：苯丙氨酸羟化酶（酶：苯丙氨酸羟化酶（PAHPAH）） 基因定位：基因定位：12q22-2412q22-24 PAHPAH基因全长基因全长85kb85kb，含，含1313个外显子个外显子 基因缺陷以点突变为主基因缺陷以点突变为主 临床表现：临床表现： 苯丙酮酸苯丙酮酸↑↑苯乳酸苯乳酸↑↑苯乙酸苯乙酸↑↑ 汗液和尿液有特殊气味汗液和尿液有特殊气味 患者毛发和皮肤颜色浅患者毛发和皮肤颜色浅 56苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 多巴多巴 儿茶酚胺儿茶酚胺苯丙酮酸苯丙酮酸苯乙酸苯乙酸 苯乳酸苯乳酸尿黑酸尿黑酸乙酰乙酸乙酰乙酸黑色素黑色素甲状腺素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢苯丙氨酸、酪氨酸代谢 57Phenylketonuria-PKU 58 AR遗传病系谱特点遗传病系谱特点1.1.通常为散发病例通常为散发病例. .2.2.患者双亲一般不患病，但都是携带者患者双亲一般不患病，但都是携带者. .3.3.患者同胞患者同胞1/41/4发病发病, , 表型正常的同胞中表型正常的同胞中2/32/3是是携带者，携带者，1/41/4正常正常. .4 .4 .男女发病机会相等男女发病机会相等. .5 .5 .近亲婚配时子女发病风险明显增高近亲婚配时子女发病风险明显增高 . . 59 为什么近亲婚配时子女发病风险明显增高？为什么近亲婚配时子女发病风险明显增高？ 在在3 3～～4 4代之内有共同祖先的个体之间的代之内有共同祖先的个体之间的婚配称为近亲婚配。
婚配称为近亲婚配 有共同祖先的两个个体，在某一基因座上有共同祖先的两个个体，在某一基因座上带有相同基因（由共同祖先传递来）的概率用带有相同基因（由共同祖先传递来）的概率用亲缘系数亲缘系数亲缘系数亲缘系数衡量 60亲缘系数亲缘系数(k) = (1/2)(k) = (1/2)亲级数亲级数 61 为什么近亲婚配时子女发病风险明显增高？为什么近亲婚配时子女发病风险明显增高？设某种设某种ARAR遗传病的发病率遗传病的发病率为为1/100001/10000近亲婚配时：近亲婚配时： 1/31/3××1/31/3××1/41/4随机婚配时：随机婚配时： 1/31/3××1/501/50××1/41/4 62◇◇1 21 2 3 4 51 2 31 ⅠⅡⅢⅣⅣ1的发病风险为：的发病风险为：2/3 ×1/4×1/4 63常染色体隐性遗传病举例n n镰状细胞贫血镰状细胞贫血镰状细胞贫血镰状细胞贫血n n婴儿黑朦性白痴婴儿黑朦性白痴婴儿黑朦性白痴婴儿黑朦性白痴n nβ-β-β-β-地中海贫血地中海贫血地中海贫血地中海贫血n n同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症n n苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症n n尿黑酸尿症尿黑酸尿症尿黑酸尿症尿黑酸尿症n nFriedreichFriedreichFriedreichFriedreich家族性共济失调家族性共济失调家族性共济失调家族性共济失调n n半乳糖血症半乳糖血症半乳糖血症半乳糖血症n n肝豆状核变性肝豆状核变性肝豆状核变性肝豆状核变性n n粘多糖累积症粘多糖累积症粘多糖累积症粘多糖累积症I I I I型型型型 64 三三. X 连锁遗传连锁遗传 X—linked inheritance 一、X X X X连锁隐性遗传连锁隐性遗传连锁隐性遗传连锁隐性遗传 X-linked recessive inheritance, XRX-linked recessive inheritance, XRX-linked recessive inheritance, XRX-linked recessive inheritance, XRn 致致病病基基因因位位于于X X染染色色体体上上，，伴伴随随着着X X染染色色体体传传递递而而遗遗传传，，其其致致病病基基因因是是隐隐性性的的，，称称为为X X连连锁锁隐隐性性遗传（遗传（XRXR）。
代表疾病代表疾病代表疾病代表疾病 红绿色盲红绿色盲红绿色盲红绿色盲 甲型血友病甲型血友病甲型血友病甲型血友病 乙型血友病乙型血友病乙型血友病乙型血友病 假肥大性肌营养不良症（假肥大性肌营养不良症（假肥大性肌营养不良症（假肥大性肌营养不良症（DMDDMDDMDDMD）））） 65如： Genotype Phenotype XAXA nor XAY nor XAXa carrier XaXa p XaY p 从从基基因因型型和和表表现现型型看看，，女女性性具具有有两两条条X X染染色色体体，，病病基基因因是是隐隐性性的的，，而而致致病病基基因因频频率率很很低低，，纯纯合合的的概概率率很很低低，，女女性性发病比男性少。
发病比男性少 66 因为男性的细胞中只有成对的等位基因中的一个因为男性的细胞中只有成对的等位基因中的一个基因，故称为半合子（基因，故称为半合子（hemizygotehemizygote） 有一个致病基因就发病，所以发病率比女性高，有一个致病基因就发病，所以发病率比女性高，往往只有男性发病往往只有男性发病n n例如：红绿色盲例如：红绿色盲例如：红绿色盲例如：红绿色盲n n我国人群中致病基因频率我国人群中致病基因频率我国人群中致病基因频率我国人群中致病基因频率 q = 0.07q = 0.07q = 0.07q = 0.07n n男性发病率男性发病率男性发病率男性发病率= = = =致病基因频率致病基因频率致病基因频率致病基因频率 = 0.07 (7%)= 0.07 (7%)= 0.07 (7%)= 0.07 (7%)n n女性发病率女性发病率女性发病率女性发病率=q=q=q=q2 2 2 2=0.07x0.07=0.0049 (0.49%)=0.07x0.07=0.0049 (0.49%)=0.07x0.07=0.0049 (0.49%)=0.07x0.07=0.0049 (0.49%) 67 常见婚配类型常见婚配类型常见婚配类型常见婚配类型 男性患者（男性患者（男性患者（男性患者（ X Xa aY Y ）和正常女性（）和正常女性（）和正常女性（）和正常女性（X XA AX XA A ）之间的婚配）之间的婚配）之间的婚配）之间的婚配 68 常见婚配类型常见婚配类型常见婚配类型常见婚配类型 女性携带者（女性携带者（女性携带者（女性携带者（X XA AX Xa a ）和正常男性（）和正常男性（）和正常男性（）和正常男性（ X XA AY Y ）之间的婚配）之间的婚配）之间的婚配）之间的婚配 69XR模式家系 70XR特点：特点：•1、人群中男患者远多于女患者，往往只、人群中男患者远多于女患者，往往只 有男患有男患者；者；男患后代子女均不发病男患后代子女均不发病;• 2、双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发、双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病，致病基因来自母亲病，致病基因来自母亲——交叉遗传；交叉遗传；• 3、、 患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥各有患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥各有1/2的发病风险；的发病风险；• 4、、 若女性是患者，其父亲一定是患者，母亲若女性是患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者或患者一定是携带者或患者. 71甲甲 型型 血血 友友 病病 遗传方式：遗传方式：XRXR 凝血因子凝血因子ⅧⅧ基因基因遗传性缺陷遗传性缺陷 基因定位：基因定位：Xq28Xq28 基因全长基因全长186kb186kb，含，含2626个外显子个外显子 基因缺陷包括基因缺陷包括: : 缺失、点突变、插入、重复、倒位缺失、点突变、插入、重复、倒位 临床表现：临床表现： 出血不止出血不止 72血血液液凝凝固固的的级级联联式式过过程程 73ⅧⅧ因因因因子主要子主要子主要子主要突变类突变类突变类突变类型与甲型与甲型与甲型与甲型血友型血友型血友型血友病临床病临床病临床病临床表现表现表现表现 74 甲型血友病甲型血友病 症症状状：：反反复复自自发发性性或或在在轻轻微微损损伤伤后后出出血血不不止止。
体体表表、、体体内内任任何何部部位位均均可可出出血血，，可可以以涉涉及及皮皮肤肤、、粘粘膜膜、、肌肌肉肉内内或或器器官官内内，，如如关关节节腔腔出出血血可可致致关关节节积积血血实实验验室室检检查查可可见见凝凝血血时时间间显显著著延延长长，，血血浆浆抗抗血血友友病病球球蛋蛋白白减减少少或或缺缺如在男性中发病率约为如在男性中发病率约为1/50001/5000 75血血 友友 病病 76Victoria女王家系女王家系 77Duchenne型肌营养不良型肌营养不良 遗传方式：遗传方式：XRXR DMDDMD基因基因遗传性缺陷遗传性缺陷 基因定位：基因定位：Xp21.2-3Xp21.2-3 基因全长基因全长2400kb2400kb，含，含7979个外显子（最大的基因）个外显子（最大的基因） 蛋白质产物为蛋白质产物为抗肌萎缩蛋白抗肌萎缩蛋白 临床表现：临床表现： 肌无力肌无力 腓肠肌假性肥大腓肠肌假性肥大 进行性肌萎缩进行性肌萎缩 伴智力低下伴智力低下 78Gower综合征综合征 79 疾病名称疾病名称OMIMOMIM染色体定位染色体定位染色体定位染色体定位色盲色盲303800303800XqXq2828睾丸女性化睾丸女性化300068300068XqXq11-1211-12鱼鳞癣鱼鳞癣308100308100XpXp22.3222.32高尿酸血症高尿酸血症300322300322XqXq26-27.226-27.2眼白化病眼白化病300500300500XpXp22.322.3粘多糖病粘多糖病ⅡⅡ型型309900309900XqXq2828无丙种球蛋白血症无丙种球蛋白血症308230308230XqXq2626糖鞘脂贮积症糖鞘脂贮积症301500301500XqXq2222多发性感染多发性感染综合征综合征301000301000XpXp11.22-2311.22-23G-6-PDG-6-PD缺乏症缺乏症305900305900XqXq2828肾原性尿崩症肾原性尿崩症304800304800XqXq2828慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病306400306400Xp21.1Xp21.1血友病血友病B B 306900306900XqXq27.1-227.1-2无汗性外胚层发育不良症无汗性外胚层发育不良症305100305100XqXq12-13.112-13.1 X连连锁锁隐隐性性遗遗传传病病举举例例 802 2、、X X连锁显性遗传连锁显性遗传 X-linked dominant inheritanceX-linked dominant inheritance，，XDXDn致致病病基基因因位位于于X X染染色色体体上上，，伴伴随随着着X X染染色色体体传传递递而而遗遗传传，，致致病病基基因因是是显显性性的的，，称称为为X X连连锁显性遗传（锁显性遗传（XDXD）。
81X连锁显性遗传连锁显性遗传 X-linked dominant inheritance，，XDGenetype Phenotype XAXA p XAXa 杂合子患者 女 XaXa nor XAY p 男 XaY nor从基因型和表现型看，从基因型和表现型看，女性有两条女性有两条X X染色体，染色体，男性只有一条男性只有一条X X 染色染色体，而致病基因是显体，而致病基因是显性的，只要有一个致性的，只要有一个致病基因就发病，显然，病基因就发病，显然，女性携带致病基因的女性携带致病基因的频率高于男性，发病频率高于男性，发病率为率为2 2：：1 1，群体中女，群体中女患高于男患患高于男患 82 常见婚配类型常见婚配类型常见婚配类型常见婚配类型 女性患者（女性患者（女性患者（女性患者（ X XA AX Xa a ）和正常男性（）和正常男性（）和正常男性（）和正常男性（ X Xa aY Y ）之间的婚配）之间的婚配）之间的婚配）之间的婚配 （（X-linked dominant inheritance—XD）） 83婚配型：婚配型：1 XAY × XaXa 2 XAXa × XaY XAXa XaY XAXa XAY XaXa XaY男患后代女儿都发病，儿子都正常。
男患后代女儿都发病，儿子都正常 女女患患后后代代儿儿、、女女均均有有1/2的的机机会会接接受受来来自自母母亲亲带带有有突突变变等等位位基基因因的的X染色体而发病染色体而发病 84抗维生素抗维生素D佝偻病佝偻病☆☆ 临床表现：低血磷、佝偻病临床表现：低血磷、佝偻病 85抗抗VD佝偻病佝偻病n n无男性无男性无男性无男性 男性传递；男性传递；男性传递；男性传递；n n男患者的女儿全都患病，儿子正常；女患后代均有男患者的女儿全都患病，儿子正常；女患后代均有男患者的女儿全都患病，儿子正常；女患后代均有男患者的女儿全都患病，儿子正常；女患后代均有1/2 1/2 可能发病；可能发病；可能发病；可能发病；n n男女患者比例为男女患者比例为男女患者比例为男女患者比例为1:21:2；；；；n n男患者（半合子发病）的症状比女患者（杂合子发病）重男患者（半合子发病）的症状比女患者（杂合子发病）重男患者（半合子发病）的症状比女患者（杂合子发病）重男患者（半合子发病）的症状比女患者（杂合子发病）重. . 86X连锁显性遗传病举例疾病名称OMIM染色体定位 口面指综合征口面指综合征I I型型311200311200XpXp22.222.2- -22.322.3 高氨血症高氨血症I I型型 ( (鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏) )311250311250XpXp21.121.1 先天性肾病先天性肾病- -耳聋耳聋- -血尿综合征血尿综合征301050301050XqXq22.322.3 色素失调症色素失调症308300308300XqXq2828 抗VD性佝偻病 307800 Xp22.1 873、、Y连锁遗传连锁遗传n n致病基因位于致病基因位于致病基因位于致病基因位于Y Y Y Y染色体上，并随着染色体上，并随着染色体上，并随着染色体上，并随着Y Y Y Y染色体而传递，染色体而传递，染色体而传递，染色体而传递，只有男性才出现症状。
只有男性才出现症状只有男性才出现症状只有男性才出现症状 n n 这类致病基因只由父亲传给儿子，再由儿子这类致病基因只由父亲传给儿子，再由儿子这类致病基因只由父亲传给儿子，再由儿子这类致病基因只由父亲传给儿子，再由儿子传给孙子，女性是不会出现相应的遗传性状或遗传给孙子，女性是不会出现相应的遗传性状或遗传给孙子，女性是不会出现相应的遗传性状或遗传给孙子，女性是不会出现相应的遗传性状或遗传病，这种遗传方式称为传病，这种遗传方式称为传病，这种遗传方式称为传病，这种遗传方式称为Y Y Y Y连锁遗传（连锁遗传（连锁遗传（连锁遗传（Y-linked Y-linked Y-linked Y-linked inheritanceinheritanceinheritanceinheritance） 88外耳道多毛性状基因位于外耳道多毛性状基因位于外耳道多毛性状基因位于外耳道多毛性状基因位于Y Y Y Y染色体染色体染色体染色体上，到了青春期外耳道长出上，到了青春期外耳道长出上，到了青春期外耳道长出上，到了青春期外耳道长出2 2 2 2～～～～3CM3CM3CM3CM的丛状黑色硬毛。
的丛状黑色硬毛的丛状黑色硬毛的丛状黑色硬毛 89遗传异质性问题遗传异质性问题等位基因异质性等位基因异质性等位基因异质性等位基因异质性 Allelic heterogeneityAllelic heterogeneityAllelic heterogeneityAllelic heterogeneity 同一基因的不同突变引起相同或相似的表型同一基因的不同突变引起相同或相似的表型基因座基因座异质性异质性 Locus heterogeneity Locus heterogeneity Locus heterogeneity Locus heterogeneity 不同基因座上的不同基因突变引起相同或相似的不同基因座上的不同基因突变引起相同或相似的型 遗传异质性（遗传异质性（ heterogeneity ）：不同的突变）：不同的突变可引起相同的或相似的表型可引起相同的或相似的表型. 90先天性耳聋先天性耳聋先天性耳聋先天性耳聋 相同突变等位基因纯合子两个个体婚配，其后代均为纯合受累个体，I-3和I-4，II-10和II-11，他们后代均为与双亲相同的先天聋哑。
然而，III-7和III-9的后代（1~6），没有一个是先天聋哑一般解释为III-7和III-9是不同的非等位基因突变的纯合子引起的先天聋哑 E E × e e D d d d X D D e E 91遗遗 传传 印印 记记由于基因来自父方或母方而产生不同表型的现象由于基因来自父方或母方而产生不同表型的现象称为遗传印记（称为遗传印记（genetic imprintinggenetic imprinting）15q11-1315q11-1315q11-1315q11-13缺失缺失缺失缺失来自父方时表现为来自父方时表现为Prader-WilliPrader-Willi综合综合征征来自母方时表现为来自母方时表现为AngelmanAngelman综合征综合征遗传印记是一种依赖于配子起源的某些等位基因的修饰遗传印记是一种依赖于配子起源的某些等位基因的修饰现象（如现象（如DNADNA甲基化甲基化）） 92限限 性性 遗遗 传传 一一种种性性状状或或遗遗传传病病的的致致病病基基因因位位于于常常染染色色体体上上，，其其性性质质可可以以是是显显性性或或隐隐性性，，但但由由于于性性别别限限制制，，只只在在一一种种性性别别得得以以表表现现，，而而在在另另一一种种性性别别完完全全不不能能表表现现，，但但这这些些基基因因都都可可以以向向后后代代传传递递。
这这种种遗遗传传方方式式称称为为限性遗传限性遗传代表疾病：子宫阴道积水代表疾病：子宫阴道积水 属于属于ARAR，女性纯合子表现出相应症状，男性虽有该，女性纯合子表现出相应症状，男性虽有该基因但不能表现相应性状，向后代传递该基因基因但不能表现相应性状，向后代传递该基因 93从性遗传从性遗传 一一些些常常染染色色体体显显性性遗遗传传，，杂杂合合子子（（AaAa））的的表表达达受受性性别别的的影影响响，，在在某某一一性性别别表表达达出出相相应应表表型型而而另另一一性性别别不不表表达达相相应应表表型型；；或或者者在在某某一一性性别别的的发发病率远高于另一性别，称为病率远高于另一性别，称为从性遗传从性遗传 与与X X连锁疾病和连锁疾病和Y Y连锁疾病最根本的区连锁疾病最根本的区别是：致病基因位于常染色体上别是：致病基因位于常染色体上 94从从 性性 遗遗 传传 代表疾病之一：秃顶代表疾病之一：秃顶 属于属于AD AD 男性男性 > > 女性女性 杂合子男性表现秃顶，杂合子女性不表现秃顶杂合子男性表现秃顶，杂合子女性不表现秃顶 与雄激素的作用有关。
与雄激素的作用有关 代表疾病之二：原发性血色素病代表疾病之二：原发性血色素病 属于属于AD AD ，男性，男性 > > 女性，铁代谢障碍引起皮肤女性，铁代谢障碍引起皮肤 色素沉着、肝硬化、糖尿病女性因月经、流色素沉着、肝硬化、糖尿病女性因月经、流 产、妊娠等失血减轻铁沉积产、妊娠等失血减轻铁沉积 95 推推算算原原则则：：将将用用孟孟德德尔尔定定律律推推演演出出的的前前概概率率和和从从家家系系调调查查和和临临床床经经验验所所获获得得的的补补充充信信息息得得到到的的条条件件概概率率结结合合起起来来，，目目的的是是使使估估计计的的再再发发风风险险更更符符合合实实际际情情况 Bayes理论与风险率计算理论与风险率计算单基因病基因型未知时，用单基因病基因型未知时，用Bayes理论推算理论推算 96前前风风险险（（prior risk)：：根根据据孟孟德德尔尔遗遗传传规规律律计算出来的理论风险计算出来的理论风险条条件件风风险险(conditional risk)：：根根据据家家系系中中额额外信息估计的风险外信息估计的风险联合风险联合风险(joint risk)：：前风险前风险×条件风险。
条件风险后后风风险险（（posterior risk)：：联联合合风风险险的的相相对对概概率Bayes理论理论 97 ( (一一) )BayesBayes法在法在AD中的应用中的应用1 21 21？？ⅠⅠⅡⅡⅢⅢRB家系家系1、依外显率、依外显率( (条件概率条件概率) )计算再现风险计算再现风险 视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤(RB)(RB) AD(外显不全); K=70% Ⅱ1表型正常，母亲患病，表型正常，母亲患病，Ⅱ1与正与正 常男性结婚，后代再现风险如何？常男性结婚，后代再现风险如何？Aa 98 依分离率，依分离率，Ⅱ1是Aa或aa的概率=1/2 即Ⅱ1是Aa或aa的前概率前概率=1/2 是Aa,不发病的条件概率条件概率=30%(外显率外显率=70%)70%) 是aa,不发病的不发病的条件概率条件概率=1 Aa-aa ↓ ↓ Aa aa½ ½ 1 2 1 21ⅠⅠⅡⅡⅢⅢ 用用Bayes法计算法计算 Ⅱ1基因型不能确定；基因型不能确定； 99ⅡⅡ1 1是是Aa的概率的概率概率概率 ⅡⅡ1 1是是Aa Ⅱ1是是aa前概率前概率 1/2 1/2条件概率条件概率 0.3(不外显不外显) 1联合概率联合概率 0.5××0.3=0.15 0.5××1=0.5后概率后概率 0.15 0.5 (0.15+0.5) (0.15+0.5)=0.23=0.77 Ⅱ Ⅱ1 1是是Aa的概率的概率=0.23 ⅢⅢ1 1再现风险再现风险=1/2×0.23×70%=0.0805 100 2、依年龄、依年龄( (外显率外显率) )计算再发风险计算再发风险1 21 21ⅠⅠⅡⅡⅢⅢ舞蹈症家系舞蹈症家系 进行性舞蹈症；进行性舞蹈症；AD；； 延迟显性延迟显性 外显率：外显率：20岁占8%；；40岁占64%。
ⅡⅡ1 14040岁，，表型正常，，母亲患病；； Ⅲ1 20岁，，表型正常；；问发病风险？？ 由系谱知ⅠⅠ2 2患病，是患病，是Aa(AA致死)40岁20岁 ? 101 用用Bayes法计算法计算 依分离率ⅡⅡ1 1是Aa和aa前概率前概率=1/2 ⅡⅡ1 1是Aa, 40岁不发病条件概率条件概率=36% ⅡⅡ1 1是aa, 40岁不发病条件概率条件概率=1 求ⅡⅡ1是Aa的联合概率联合概率、、后概率后概率1 21 21ⅠⅠⅡⅡⅢⅢ舞蹈症家系舞蹈症家系40岁(64%)20岁 ? (8%) 外显率外显率 20岁=8% 40岁=64% 102 ⅡⅡ1是是Aa的概率的概率概率概率 ⅡⅡ1 1是是Aa Ⅱ1是是aa前概率前概率 1/2 1/2条件概率条件概率 1-0.64=0.36 1联合概率联合概率 0.5××0.36=0.18 0.5××1=0.5后概率后概率 0.18 0.5 (0.18+0.5) (0.18+0.5)=0.26=0.74 ⅡⅡ1 1是Aa的后概率后概率=0.26 依遗传律；依遗传律；ⅢⅢ1 1是Aa前概率前概率=1/2××0.26=0.13 ⅢⅢ1 1是aa前概率前概率=1-0.13=0.87 103Ⅲ1是是Aa的概率的概率概率概率 Ⅲ1是是Aa Ⅲ1是是aa前概率前概率 0.26×1/2=0.13 1-0.13=0.87条件概率条件概率 1-0.08=0.92(20岁岁) 1联合概率联合概率 0.13××0.92=0.12 1××0.87=0.87后概率后概率 0.12 0.87 (0.12+0.87) (0.12+0.87)≈0.12=0.88 Ⅲ1是是AaAa概率概率=0.12 是是AaAa，，20岁发病风险=0.12×8% = 0.96% 是是AaAa，，40岁发病风险=0.12×64% = 7.68% 104 ( (二二) )Bayes法在法在AR中的应用中的应用 姨表亲婚配，有一正常女儿，姨表亲婚配，有一正常女儿， 问问ⅣⅣ2 2发病风险？发病风险？ ARAR中，中，ⅢⅢ1 1是患者是患者( (aa), ), Ⅱ Ⅱ1 1是肯定携带者是肯定携带者( (Aa) )；； ⅡⅡ1 1的双的双 亲之一肯定是亲之一肯定是Aa, Ⅱ, Ⅱ2 2是携带者是携带者( (Aa) ) 概率概率=1/2。
ⅢⅢ2 2携带者携带者( (Aa) )前概率前概率；； 1/2×1/2=1/4 Ⅲ Ⅲ2 2是是AA前概率前概率=1-1/4=3/41 21 2ⅠⅠⅡⅡⅢⅢⅣⅣ1 21 2？？先天聋哑先天聋哑 ARaa 1051 2 1 2ⅠⅠⅡⅡⅢⅢⅣⅣ1 21 2？？先天聋哑家系先天聋哑家系 Ⅲ Ⅲ1 1、、ⅢⅢ2 2已有一正常女儿；已有一正常女儿； Ⅲ2是是Aa，生正常女儿，生正常女儿条件概率条件概率=1/2 Ⅲ2是是AA，生正常女儿，生正常女儿条件概率条件概率=1概率概率 ⅢⅢ2 2是是Aa ⅢⅢ2 2是是AA前概率前概率 1/4 3/4条件概率条件概率 1/2 1联合概率联合概率 1/41/4××1/21/2=1/8 3/41/8 3/4××1 1=3/43/4后概率后概率 1/8 3/41/8 3/4 1/8+3/4 1/8+3/4 1/8+3/4 1/8+3/4 =1/7=6/7 Ⅲ Ⅲ2 2是是Aa的概率=1/7 Ⅳ2再现风险=1/7×1/2=1/14aa 106( (三三) )Bayes法在法在XR中的应用中的应用1 21 2 3 4 5 6？？1 2 3 4 5ⅠⅢ ⅢⅢ1 1两舅舅患两舅舅患血友病血友病A，， 咨询她后代患病概率？咨询她后代患病概率？ 从从ⅡⅡ2 2、、ⅡⅡ3 3可知；可知； ⅠⅠ2 2是肯定携带者是肯定携带者( (X XA AX Xa a););而而 ⅡⅡ5 5是是X XA AX XA A或或X XA AX Xa a不能确定不能确定? ? 故故ⅢⅢ1 1基因型也不能确定。
基因型也不能确定 ① ①要计算要计算ⅢⅢ1 1后代的发病风险，后代的发病风险， 必须先计算出必须先计算出ⅡⅡ5 5、、ⅢⅢ1 1是是 携携带者者(X(XA AX Xa a) )的概率Ⅱ②Ⅱ②Ⅱ2 2、、ⅡⅡ3 3是患者是患者( (X XA AY Y) ) Ⅰ Ⅰ2 2必然是必然是X XA AX Xa a，，依依分分 离率离率；；ⅡⅡ5 5是是X XA AX XA A或或 X XA AX Xa a前概率前概率=1/2血友病血友病A 1071 21 2 3 4 5 6？？ⅠⅠⅢⅢⅡⅡ血友病血友病甲 XR ③ ③ ⅡⅡ5 54 4个正常儿子提供信息个正常儿子提供信息 ⅡⅡ5 5是是X XA AX XA A；生；生4个正常儿子个正常儿子 的的条件概率条件概率=14=1 Ⅱ Ⅱ5 5是是X XA AX Xa a；生；生4 4个正常儿子个正常儿子 的的条件概率条件概率=(1/2)4=1/16 求；求；ⅡⅡ5 5是是X XA AX Xa a后概率后概率？？1 2 3 4 5 108概率概率 Ⅱ5Ⅱ5是是XAXA Ⅱ5 Ⅱ5是是XAXa 前概率前概率 1/2 1/2 1/2 1/2 条件概率条件概率 1 14 4=1 (1/2)=1 (1/2)4 4=1/16=1/16联合概率联合概率 1/21/2××1=1/2=16/32 1/21=1/2=16/32 1/2××1/16=1/321/16=1/32后概率后概率 16/32 1/32 (16/32+1/32) (16/32+1/32)=16/17=1/17 ⅢⅢ1 1是是X XA AX Xa a的概率的概率=1/17=1/17××1/2=1/341/2=1/34 Ⅲ Ⅲ1儿子儿子发病风险发病风险=1/34=1/34××1/2=1/681/2=1/68 Ⅲ1Ⅲ1女儿不患病，，但是携带者风险=1/68=1/68ⅡⅡ5 5是是XAXa的概率的概率ⅡⅡ5 5 XAXa ？？ 109109习题习题 正常男性正常男性A(不是致病基因携带者不是致病基因携带者)与表型正常女性与表型正常女性B婚配婚配,生一生一男孩男孩C(表型正常表型正常)。
另一对夫另一对夫(D)妇妇(E)(表型均正常表型均正常),婚后生育二婚后生育二女女(F和和G)一儿（一儿（H） G是苯丙酮尿症患者，是苯丙酮尿症患者， F、、H正常F与与C婚后生育一苯丙酮尿症男孩婚后生育一苯丙酮尿症男孩I和一和一 甲型血友病男孩甲型血友病男孩JH与其姨与其姨表妹表妹K婚配，生一女婚配，生一女L已知苯丙酮尿症的发病率为已知苯丙酮尿症的发病率为1/3600要求：要求：1）根据题意绘制系谱；）根据题意绘制系谱；2）回答下列问题：）回答下列问题：①写出写出B的基因型（设苯丙酮尿症致病基因基因为的基因型（设苯丙酮尿症致病基因基因为d，甲型血友，甲型血友病致病基因为病致病基因为h））②写出写出C的基因型，的基因型，③写出写出F的基因型，的基因型，④H是苯丙酮尿症致是苯丙酮尿症致病基因基因携带者的几率是多少？病基因基因携带者的几率是多少？⑤G是甲型血友病致病基因是甲型血友病致病基因携带者的几率是多少？携带者的几率是多少？⑥、、L苯丙酮尿发病几率？苯丙酮尿发病几率？ 110参考题解参考题解ABCDEFGHKIJLIIIIIIB：XHXhDd ，C：XHY Dd ，F：XHXh DdH：2/3 ， G：1/2 ，L：2/3X1/4X1/4=1/24 111A B D ECF G H I J1)B的基因型:DdXBXb/XBXB 2) C的基型:DdXBY3)F的基因型:DdXBXb 4)H携带者2/3 5)G是携带者1/26)H随机婚配:2/3 X 0.02 X 1/4 = 1/300 112☆☆ 病例分析病例分析姓名：胡姓名：胡××××主诉：走路不稳，吃饭呛主诉：走路不稳，吃饭呛1010余年，逐年加重余年，逐年加重查体：语言不清，双眼震（＋），双手指鼻不准确，走路宽查体：语言不清，双眼震（＋），双手指鼻不准确，走路宽距步态，不能走直线，腱反射亢进，肌张力高，距步态，不能走直线，腱反射亢进，肌张力高，BabinskiBabinski（＋）。
＋）CTCT示：小脑萎缩示：小脑萎缩家族史：家族中存在多名相似症状的患者和相似病程多为家族史：家族中存在多名相似症状的患者和相似病程多为3030～～5050岁发病开始走路不稳，喝水呛，逐渐加重，后伴有岁发病开始走路不稳，喝水呛，逐渐加重，后伴有说话不清，语言障碍大约发病说话不清，语言障碍大约发病1010余年后因瘫痪和呛水或不余年后因瘫痪和呛水或不能进食而死亡能进食而死亡初步诊断：遗传性脊髓小脑共济失调初步诊断：遗传性脊髓小脑共济失调 113ⅠⅡⅢⅣⅤ60岁发病岁发病70岁死亡岁死亡1 21 2 31 2 3 4 5 6 7 8 9 1 066岁死亡岁死亡45岁发病岁发病62岁死亡岁死亡50岁发病岁发病56岁死亡岁死亡45岁发病岁发病26岁死亡岁死亡19岁发病岁发病1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 281 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1565岁岁50岁发病岁发病48岁岁36岁发病岁发病系谱分析：系谱分析： 1 遗传方式：遗传方式：AD 2 延迟显性延迟显性 3 早现遗传早现遗传 4 遗传印记遗传印记36岁因肺结核死亡岁因肺结核死亡 114分析下列系谱图的遗传方式、判断依据、先证者及其分析下列系谱图的遗传方式、判断依据、先证者及其父母的基因型。
父母的基因型 •AD,双亲中一方是患者，连续五代发病，后代中约1/2发病，男女发病几率均等系谱中存在男性传给男孩后代的现象，故排除XD先证者及其双亲的基因型分别为Aa、Aa、aa 115•ARAR，，•判断依据：患者双亲表型正常系谱中看不到连续判断依据：患者双亲表型正常系谱中看不到连续遗传，常为散发近亲婚配导致发病率显著升高遗传，常为散发近亲婚配导致发病率显著升高 116•2.2.一个一个PKUPKU家系，判断遗传方式及肯定携带者家系，判断遗传方式及肯定携带者•ARAR判判断断依依据据：：患患者者双双亲亲表表型型正正常常系系谱谱中中看看不不到到连连续续遗遗传传，，常为散发常为散发•肯定携带者：肯定携带者：Ⅰ1 1、、Ⅰ2 2、、Ⅱ1 1、、Ⅱ2 2、、Ⅲ4 4、、Ⅲ5 5 117•XR，判断依据：男患多于女患，男患双亲表型多正常，母亲是致病基因的肯定携带者，女患的父亲一定是患者，存在交叉遗传现象男患的同胞、舅父、姨表兄弟、外甥中常见到患者 118•遗传方式：XD•判断依据：系谱中可见连续遗传现象；患者双亲之一必是患者；女患多于男患；男患女儿全部发病；女患多为杂合子，致病基因可传给儿子和女儿。
119The End 。