药物的杂质检查课件

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1、第三章第三章 药物的杂质检查药物的杂质检查药物的杂质检查1.认识药物杂质来源，纯度要求认识药物杂质来源，纯度要求 ;2.认识药物分析中杂质检查的意义认识药物分析中杂质检查的意义; 3.掌握药物中一般杂质检查的主要项目及掌握药物中一般杂质检查的主要项目及检查方法检查方法 ;4.掌握药物中杂质限量的计算方法掌握药物中杂质限量的计算方法 ;5.了解药物特殊杂质的概念及其检查方法。了解药物特殊杂质的概念及其检查方法。 基本要求：基本要求： 药物的杂质检查一、药物的纯度（一、药物的纯度（purities of drugs) 指药物纯净程度，反映了药物质量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因素。 第一节

2、 药物的杂质及其来源 药物的杂质检查杂质（杂质（forin、impurities）是指：是指： 1. 1. 有毒副作用的物质有毒副作用的物质; ; 2. 2. 本本身身无无毒毒副副作作用用，但但影影响响药药物物的的稳稳定定性性和疗效的物质和疗效的物质; ; 3. 3. 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质。性和疗效，但影响药物的科学管理的物质。药物的杂质检查二、药物中杂质的来源与种类二、药物中杂质的来源与种类（一）杂质来源（一）杂质来源1. 生产过程中引入生产过程中引入（1 1）原料、反应中间体及副产物；）原料、反应中间体及副

3、产物； （2 2）试剂、溶剂、催化剂类）试剂、溶剂、催化剂类 ； （3 3）生生产产中中所所用用金金属属器器皿皿、装装置置以以及及其其他他不不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质。耐酸、碱的金属工具所带来的杂质。药物的杂质检查例例：1 1）NaclNacl注注射射液液（海海盐盐、井井盐盐、岩岩盐盐或或高高温温精精制制而而得得）原原料料中中含含有有溴溴化化物物、碘碘化化物物、硫硫酸酸盐盐、钡钡盐盐、钾钾盐、镁盐、砷盐和重金属等；盐、镁盐、砷盐和重金属等；2 2）解解热热镇镇痛痛药药阿阿司司匹匹林林，是是由由水水杨杨酸酸乙乙酰酰化化制制得得。乙乙酰化不完全或贮存过程中水解都可能产生水杨酸；酰化不完全或贮

4、存过程中水解都可能产生水杨酸；3 3）阿片提取吗啡，有可能引入罂粟碱及其他生物碱；）阿片提取吗啡，有可能引入罂粟碱及其他生物碱； 4 4）从植物中提取盐酸小檗，可能含有药根碱、巴马汀）从植物中提取盐酸小檗，可能含有药根碱、巴马汀等其他生物碱。等其他生物碱。 药物的杂质检查在药物生产过程中引入杂质的途径为 A. A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成 C. C. 需需加加入入的的各各种种试试剂剂产产生生吸吸附附，共共沉沉淀淀生生成成混混晶晶等等造成造成 D. D.

5、 所用金属器皿及装置等引入杂质所用金属器皿及装置等引入杂质 E. E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质入的杂质 药物的杂质检查2. 贮藏过程中产生贮藏过程中产生由由于于贮贮存存过过程程，包包装装或或保保管管不不善善，在在外外界界条条件件（如如温温度度、湿湿度度、日日光光、空空气气和和微微生生物物等等）的的影影响响下下，水水解解、氧氧化化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等 。药物的杂质检查易发生水解反应的结构：易发生水解反应的结构： 酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等；酯、内酯、酰胺、卤代烃

6、、苷类等； 例：例：阿司匹林阿司匹林-水解为水杨酸和醋酸；水解为水杨酸和醋酸； 阿托品阿托品-水解为莨菪醇和消旋莨菪酸；水解为莨菪醇和消旋莨菪酸； 青霉素青霉素-遇碱易水解为青霉酸遇碱易水解为青霉酸, ,受热可进一步分受热可进一步分 解为解为D-D-青霉胺和青霉醛而使青霉素失效。青霉胺和青霉醛而使青霉素失效。药物的杂质检查易发生氧化反应的结构：易发生氧化反应的结构：醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键例：麻醉乙醚例：麻醉乙醚 醛醛+ +过氧化物过氧化物 二巯基丙醇二巯基丙醇 二硫化物二硫化物 日光、空气、水分日光、空气、水分氧化氧化药物的杂质检查同同分分异异构构

7、：同同质质异异晶晶（立立体体异异构构、旋旋光光异异构、几何异构构、几何异构顺反式）顺反式）（光照、温度、湿度和酸度的影响）（光照、温度、湿度和酸度的影响）例：四环素例：四环素 差向四环素（毒性高、活性低）差向四环素（毒性高、活性低）（效力降低（效力降低至原来至原来1/271/27） 重酒石酸去甲肾上腺素（左旋重酒石酸去甲肾上腺素（左旋 ） （血压过低或抗过敏性休克）（血压过低或抗过敏性休克）酸性酸性温度温度右旋体右旋体药物的杂质检查（二）杂质的分类（二）杂质的分类 药物中的杂质按来源分为 1.1.一般杂质：在一般杂质：在多种药物多种药物的生产和贮藏过程中容的生产和贮藏过程中容易引入的杂质易引入

8、的杂质 如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。其检查方法收载在中国药典的附录中。 药物的杂质检查 2. 特殊杂质：指某指某一个或某一类药物一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的生产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。查方法收载在中国药典正文各药品

9、的质量标准中。药物的杂质检查四、药物的纯度与化学试剂的纯度四、药物的纯度与化学试剂的纯度 药物的纯度考虑杂质的生理作用药物的纯度考虑杂质的生理作用，药品只有两，药品只有两个等级：合格或不合格。个等级：合格或不合格。 化学试剂有很多等级，如基准试剂、优级纯化学试剂有很多等级，如基准试剂、优级纯（GRGR）、分析纯（）、分析纯（ARAR）、化学纯（）、化学纯（CPCP）、色谱纯、光）、色谱纯、光谱纯。谱纯。药物的杂质检查例例. . 临临床床所所用用药药物物的的纯纯度度与与化化学学品品及及试试剂剂纯纯度度的的主主要要区别是区别是A. A. 所含杂质的生理效应不同所含杂质的生理效应不同B. B. 所含

10、有效成分的量不同所含有效成分的量不同 C. C. 所含杂质的绝对量不同所含杂质的绝对量不同D. D. 化学性质及化学反应速度不同化学性质及化学反应速度不同E. E. 所含有效成分的生理效应不同所含有效成分的生理效应不同药物的杂质检查三、杂质的限量三、杂质的限量指指在在不不影影响响药药物物的的疗疗效效和和不不发发生生毒毒性性的的前前提提下下，药药物物中中允允许许杂杂质质存存在在的的最最大大量量，通通常常用用百分之几（百分之几（% %）或百万分之几（）或百万分之几（ppmppm）来表示。）来表示。药物的杂质检查杂质量杂质量 杂质限量杂质限量 杂质量杂质量药品合格药品合格药品不合格药品不合格药物的杂

11、质检查 （一）、药物的杂质检查法（一）、药物的杂质检查法 1. 1. 对照法对照法限量检查法限量检查法 （Limit TestLimit Test） 特点特点：不需知道杂质的准确含量：不需知道杂质的准确含量 方法方法：取：取一定量一定量被检杂质的被检杂质的标准溶液标准溶液与一定量供与一定量供试品溶液在相同条件下处理，如显色或产生沉淀等，试品溶液在相同条件下处理，如显色或产生沉淀等，通过比较反应的结果，来确定杂质含量是否超过限通过比较反应的结果，来确定杂质含量是否超过限量（比色或比浊）。量（比色或比浊）。 药物的杂质检查 2. 灵敏度法 方方法法：系系指指在在供供试试品品溶溶液液中中加加入入试试

12、剂剂，在在一一定定反反应应条条件件下下，观观察察有有无无反反应应出出现现，以以不不出出现现反应为合格。反应为合格。 特点特点：不需对照品：不需对照品 药物的杂质检查 3. 比较法（含量测定法）比较法（含量测定法）方法：方法：测定杂质的绝对含量，如测定吸收度、测定杂质的绝对含量，如测定吸收度、pHpH值等。值等。 特点：特点：准确测定杂质的量，不需对照品准确测定杂质的量，不需对照品 药物的杂质检查* *（二）、（二）、 杂质限量的计算杂质限量的计算药物的杂质检查L(%）药物的杂质检查P41 示例一、茶苯海明中氯化物的检查：示例一、茶苯海明中氯化物的检查：加热、过滤加热、过滤取滤液取滤液25ml对

13、照品：对照品：c:10 g/ml,V:1.5mlS：0.30gH2O 50ml+NH3 3ml +NH4NO3 6ml +AgNO3 25ml定容至定容至200ml药物的杂质检查示例二、肾上腺素中酮体的检查示例二、肾上腺素中酮体的检查S：0.30g HCl(9 2000) 定容，定容，310nm测得测得A：0.05，药物的杂质检查检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml2ml（1 1 g/mlg/ml的的AsAs）制备标准砷斑，砷）制备标准砷斑，砷盐限量为盐限量为0.00010.0001，应取供试品的量为，应取供试品的量为 A. 0.20g B. 2.0g CA.

14、 0.20g B. 2.0g C0.020g 0.020g D. 1.0g E. 0.10g D. 1.0g E. 0.10g药物的杂质检查已知已知：c1 g/ml1106 g/mlV2ml L0.0001%药物的杂质检查检查维生素C中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml0.01mg的Pb）多少ml？A. 0.2ml B. 0.4ml C2mlD. 1ml E. 20ml药物的杂质检查药物的杂质检查第二节第二节 一般杂质检查一般杂质检查一般杂质检查规则一般杂质检查规则 药品检验操作标准规定：药品检验操作标准规定： 1. 遵循平行操作原则遵循

15、平行操作原则药物的杂质检查（1）仪器的配对性仪器的配对性 如纳氏比色管应配对，如纳氏比色管应配对，刻度线高低相差不超过刻度线高低相差不超过2mm2mm，砷盐检查时导气管，砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一致长度及孔的大小要一致（2 2）对照品与供试品的同步操作）对照品与供试品的同步操作药物的杂质检查 2. 2. 正确的取样及供试品的称量范围正确的取样及供试品的称量范围 1g1g不超过不超过2%2%，1g1g不超过不超过1%1% 3. 3. 正确的比色、比浊方法正确的比色、比浊方法 4. 检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份试管和对照

16、管各复查二份 药物的杂质检查一、氯化物检查法一、氯化物检查法（一）原理 -对照法 药物的杂质检查（二）检查方法（二）检查方法 药典附录药典附录 除另有规定外，取各药品项下规定量的供除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成试品，加水溶解使成25ml25ml（溶液如显碱性，可（溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m110m1；溶液；溶液如不澄清，应滤过；置如不澄清，应滤过；置50ml50ml药物的杂质检查纳氏比色管中，加水使成约纳氏比色管中，加水使成约40m140m1，摇匀，即得供，摇匀，即得供试溶液。另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶试溶

17、液。另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置液，置50ml50ml纳氏比色管中，加稀硝酸纳氏比色管中，加稀硝酸10m110m1，加水，加水使成使成40m140m1，摇匀，即得对照溶液。，摇匀，即得对照溶液。药物的杂质检查于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液液1.0m11.0m1，用水稀释使成，用水稀释使成50m150m1，摇匀，在暗处放，摇匀，在暗处放置置5 5分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得。观察，比较，即得。药物的杂质检查（三）测定条件 1. 标准标准NaCl溶液溶液 10 gCl /

18、ml，50ml溶液中溶液中含含5080 g的的Cl 所显浑浊梯度明显，相当于标所显浑浊梯度明显，相当于标准准NaCl溶液溶液58ml。 2. 反应需在硝酸酸性条件下进行，且以反应需在硝酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀硝酸供试溶液中含稀硝酸10ml为宜。为宜。 药物的杂质检查（1）加速AgCl浑浊的形成；（2）产生较好的乳浊；（3）避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成。 药物的杂质检查 3. 试剂：硝酸银 5. 避光、暗处放置5分钟后比浊，因氯化银见光易分解。 4. 供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀 药物的杂质检查6. 6. 比浊方法：同

19、置于黑色背景上，自上向下观察。比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。7. 7. 平行操作原则平行操作原则 药物的杂质检查（四）干扰及排除 1. 若供试品有色，需经处理后方可检查。 （1）内消色法：倍量法，如枸橼酸铁铵（黄色）中氯化物的检查。 一份一份+AgNO+AgNO3 3 1ml 1ml 过滤滤液过滤滤液 + NaCl + NaCl标准液标准液 50ml( 50ml(对照溶液对照溶液) ) 一份一份+AgNO+AgNO3 3 （采用药典方法）（采用药典方法） 10min10minH2O药物的杂质检查（2）外消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。 药

20、物的杂质检查 3）溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇或丙酮溶解后进行检查。 2）加热，放冷，过滤，取滤液进行检查。 1）加水振摇，过滤，取滤液进行检查。 药物的杂质检查 4. 有机药物中有机氯杂质的检查，需破坏结构方可检查 。 （1）加热水解法： 氯代脂烃或氯在环的侧链 供试品供试品+H+H2 2O+NaOH NaClO+NaOH NaCl，然后，然后依法依法 检查检查加热加热3030分钟分钟例：二羥丙茶碱的氯化物例：二羥丙茶碱的氯化物药物的杂质检查二、硫酸盐检查法二、硫酸盐检查法（一）原理 对照法药物的杂质检查（二）测定条件 1. 标准K2SO4溶液100 g/ml，50ml溶液中含0.

21、10.5mg的所显浑浊梯度明显，相当于标准K2SO4溶液15ml。 2. 反应需在盐酸酸性条件下进行（除去除去BaCOBaCO3 3 、BaBa3 3（POPO4 4）2 2） ，且以50ml供试溶液中含稀盐酸2ml为宜。 药物的杂质检查 3. 3. 试剂：氯化钡试剂：氯化钡 5. 5. 比浊方法：同置于黑色背景上自上向下观察。比浊方法：同置于黑色背景上自上向下观察。 4. 4. 供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀使生成白色浑浊而不是白色沉淀 药物的杂质检查若供试品有色，也可用内消色法即倍量法处理。若供试品有色，也可用内消色

22、法即倍量法处理。 （三）干扰及排除（三）干扰及排除药物的杂质检查例：药物中硫酸盐检查时，所用的标准对照液是: A. A. 标准氯化钡标准氯化钡B. B. 标准醋酸铅溶液标准醋酸铅溶液C. C. 标准硝酸银溶液标准硝酸银溶液D. D. 标准硫酸钾溶液标准硫酸钾溶液 E. E. 以上都不对以上都不对 药物的杂质检查三、铁盐检查法三、铁盐检查法1.原理原理 对照法对照法2.FeNH4（SO4）212H2O（硫酸铁铵）配制标准铁贮备（硫酸铁铵）配制标准铁贮备液液（一）硫氰酸盐法 ChP（2005）、USP（29）药物的杂质检查 2. 2. 检查方法检查方法 药典附录药典附录 除另有规定外，取各药品项下

23、规定量的供试品，除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成加水溶解使成25ml25ml，移置，移置50ml50ml纳氏比色管中，加稀盐纳氏比色管中，加稀盐酸酸4ml4ml与过硫酸铵与过硫酸铵50mg50mg，用水稀释使成，用水稀释使成 35m135m1后，加后，加30%30%硫氰酸铵溶液硫氰酸铵溶液3ml3ml，再加水适量稀释成，再加水适量稀释成50ml50ml，摇匀；如，摇匀；如显色，立即与标准铁溶液一定量制成的对照溶液（取显色，立即与标准铁溶液一定量制成的对照溶液（取各药品项下规定量的标准铁溶液，置各药品项下规定量的标准铁溶液，置50ml50ml纳氏比色管纳氏比色管中。中。 药

24、物的杂质检查药物的杂质检查3. 测定条件 （1）用）用FeNH4（SO4）212H2O（硫酸铁铵）（硫酸铁铵）配制标准铁贮备液（加入硫酸防止配制标准铁贮备液（加入硫酸防止Fe3+的水解），的水解），标准铁溶液临用前稀释而成，标准铁溶液标准铁溶液临用前稀释而成，标准铁溶液10 g Fe3+/ml，50ml溶液中含溶液中含1050 g的的Fe3+显色梯度显色梯度明显，一般取标准铁溶液明显，一般取标准铁溶液1.05.0ml 。药物的杂质检查 （2）反应需在盐酸酸性条件下进行（防水解防水解 ），且以50ml供试溶液中含稀盐酸4ml为宜。 （3）试剂：硫氰酸铵。加过量硫氰酸铵，使反应向正反应方向进行。

25、（4）检查Fe2+和Fe3+。 药物的杂质检查 （5 5）铁铁盐盐检检查查时时，加加氧氧化化剂剂氧氧化化FeFe2+2+为为FeFe3+3+。加加过过硫硫酸酸铵铵可可氧氧化化FeFe2+2+为为FeFe3+3+，同同时时可可防防止止光光线线使使硫氰酸铁硫氰酸铁还原或分解褪色。还原或分解褪色。 药物的杂质检查（6 6）比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。）比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。 某某些些药药物物( (如如葡葡萄萄糖糖、糊糊精精、碳碳酸酸氢氢钠钠、硫硫酸酸镁镁等等),),检检查查时时加加HNOHNO3 3处处理理，就就不不必必加加过过硫硫酸酸铵铵，但必须加热煮沸除去但必须

26、加热煮沸除去HNO3 。药物的杂质检查4. 干扰及排除干扰及排除（1 1）为了提高灵敏度或供试管与对照管色调不）为了提高灵敏度或供试管与对照管色调不一致或颜色太浅时，可用正丁醇提取后，分取正一致或颜色太浅时，可用正丁醇提取后，分取正丁醇层比色。丁醇层比色。 （2 2）具环状结构的有机药物，需经）具环状结构的有机药物，需经700700800800炽灼破坏处理后再依法检查。炽灼破坏处理后再依法检查。 （3 3）干扰离子的影响）干扰离子的影响药物的杂质检查（二）巯基醋酸法（二）巯基醋酸法 BP（1998） 对照法对照法药物的杂质检查加加巯巯基基醋醋酸酸之之前前加加20%20%枸枸椽椽酸酸溶溶液液2m

27、l2ml，使使与与FeFe3+3+生生成成配配离离子子，以以免免在在氨氨碱碱性性溶溶液液中中产生产生Fe(OH)Fe(OH)3 3沉淀。沉淀。本法灵敏度较高，但试剂较贵本法灵敏度较高，但试剂较贵 药物的杂质检查例1. 中国药典（2005年版）规定铁盐的检查方法为:A. 硫氰酸盐法B. 巯基醋酸法C. 普鲁士蓝法D 邻二氮菲法E. 水杨酸显色法药物的杂质检查例例2. 2. 中中国国药药典典（20002000年年版版）规规定定，硫硫氰氰酸酸铵铵法法检查铁盐时，加入过硫酸按的目的是：检查铁盐时，加入过硫酸按的目的是： A. A. 使药物中铁盐都转变为使药物中铁盐都转变为FeFe3+3+ B. B.

28、防止光线使硫氰酸铁还原或分防止光线使硫氰酸铁还原或分 解褪色解褪色 C. C. 使产生的红色产物颜色更深使产生的红色产物颜色更深 D D防止干扰防止干扰 E E便于观察、比较便于观察、比较 药物的杂质检查例3. 中国药典收载的铁盐检查，主要是检查:A. FeB. Fe2+C. Fe3+D. Fe2+和Fe3+ E. 以上都不对 药物的杂质检查四、重金属检查法四、重金属检查法中国药典（中国药典（20052005年版）共收载四法。年版）共收载四法。 重重金金属属系系指指在在实实验验条条件件下下能能与与硫硫代代乙乙酰酰胺胺或或硫硫化化钠钠作作用显色的金属杂质。用显色的金属杂质。重金属：重金属：银、铅

29、、汞、镉、鉍、锑、锡、砷、锌银、铅、汞、镉、鉍、锑、锡、砷、锌等等药物的杂质检查（一）第一法 硫代乙酰胺法 以铅为代表以铅为代表1. 原理 对照法 适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物 药物的杂质检查 2. 测定条件（1 1）Pb(NOPb(NO3 3) )2 2配制标准铅贮备液（加硝酸防止配制标准铅贮备液（加硝酸防止PbPb2+2+水解），标准硝酸铅溶液水解），标准硝酸铅溶液1010 g Pbg Pb2+2+/ml/ml，适宜，适宜比色范围为比色范围为25ml25ml溶液中含溶液中含10102020 g g的的PbPb2+2+。 药物的杂质检查 （2 2）本法用）本法

30、用2ml pH3.52ml pH3.5的醋酸盐缓冲液控制的醋酸盐缓冲液控制 溶液溶液pHpH值为值为3 33.53.5。 （3 3）显色剂：从）显色剂：从ChPChP（19901990）开始改用硫代乙）开始改用硫代乙酰胺做显色剂。酰胺做显色剂。 药物的杂质检查（1）供试品如有色，需经处理后方可检查。 A. A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其 他无干扰的有色溶液，调节之与供试品颜色他无干扰的有色溶液，调节之与供试品颜色 一致。一致。 B. B. 内消色法：内消色法：3. 干扰及排除干扰及排除药物的杂质检查两倍量供试品两倍量供试品 加水溶解加水溶解 CH

31、3CSNH2PbS3m3m滤膜滤过滤膜滤过 溶液溶液1溶液溶液2 2溶液溶液2按药典对照实验按药典对照实验 C. C. 改用第四法，微孔滤膜过滤法改用第四法，微孔滤膜过滤法药物的杂质检查 （2 2）若若供供试试品品中中有有微微量量FeFe3+3+存存在在，会会氧氧化化硫硫化化氢氢生生成成单单质质硫硫，干干扰扰比比色色，加加入入抗抗坏坏血血酸酸或或盐盐酸酸羟羟胺胺（0.50.51.0g1.0g）还还原原FeFe3+3+为为FeFe2+2+，可可消消除除干干扰。扰。药物的杂质检查（3）若供试品为铁盐，）若供试品为铁盐，Fe3+在盐酸中在盐酸中生成生成HFeCl ，用乙醚提取除去，剩，用乙醚提取除去

32、，剩余微量铁在氨碱性溶液中，加余微量铁在氨碱性溶液中，加KCN掩掩蔽，然后用第三法检查。蔽，然后用第三法检查。 药物的杂质检查（4）若若药药物物本本身身能能生生成成不不溶溶性性硫硫化化物物时时，可可加加入入掩掩蔽蔽剂剂消消除除干干扰扰。如如ZnSO4中中重重金金属属的的检检查查，要要在在碱碱性性下下加加KCN掩蔽掩蔽Zn2+后，依第三法检查。后，依第三法检查。药物的杂质检查 （二）第二法 炽灼残渣法 适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。及碱的有机药物。 500500600600炽灼后的残渣，经处理后，依一炽灼后的残渣，经处理后，依

33、一法检查法检查。 1. 1. 原理原理 对照法对照法药物的杂质检查2. 操作方法药物的杂质检查 含含钠钠及及氟氟的的有有机机药药物物应应用用铂铂坩坩埚埚、石石英英坩坩埚埚或或硬硬质质玻玻璃璃蒸蒸发发皿皿（因因可可腐腐蚀蚀瓷瓷坩坩埚埚，带带入入大大量量重重金属）金属）药物的杂质检查 （三）第三法 硫化钠法适用于适用于溶于碱溶于碱而不溶于而不溶于稀酸或在稀酸稀酸或在稀酸中生成沉淀中生成沉淀的药物。如的药物。如磺胺类、巴比妥磺胺类、巴比妥类。类。 1. 原理 对照法 药物的杂质检查2. 测定条件 （1）NaOH碱性条件下（2）显色剂：硫化钠（新配）药物的杂质检查（四）第四法 微孔滤膜法 适适用用于于

34、含含2 25 5 g g重重金金属属杂杂质质及及有有色色供供试试液液的的检检查。查。因因重重金金属属限限量量低低，用用纳纳氏氏比比色色管管难难于于观观察察比比较较，已已使使用用微微孔孔滤滤膜膜滤滤过过，使使重重金金属属硫硫化化物物沉沉淀淀富富集集于于滤滤膜膜上上形形成成色色斑斑。依依一一法法检检查查，结结果果微微孔孔滤滤膜膜过滤后比较色斑。过滤后比较色斑。 药物的杂质检查USP（29）检查重金属时，使用硫化氢试液显色。检查时，除用供试管、对照管，还规定用监控管，三管同法检查。我国药品检验操作标准中规定，检查新产品中重金属时，应用该法。 药物的杂质检查例1：重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液控制

35、最佳的pH值是:A. 1.5 B. 3.5 C7.5D. 9.5 E. 11.5药物的杂质检查例2：微孔滤膜法是用来检查:A. A. 氯化物氯化物 B. B. 砷盐砷盐C. C. 重金属重金属 D. D. 硫化物硫化物 E. E. 氰化物氰化物药物的杂质检查例例3. 中国药典(2005)重金属检查法中，所使用的显色剂是: A. 硫化氢试液硫化氢试液 B. 硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液 C. 硫化钠试液硫化钠试液 D. 氰化钾试液氰化钾试液 E. 硫氰酸铵试液硫氰酸铵试液药物的杂质检查例4. 葡萄糖中进行重金属检查时，适宜的条件是:A. 用硫代乙酰胺为标准对照液B. 用10ml稀硝酸/50ml酸

36、化C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中D. 用硫化钠为试液E. 结果需在黑色背景下观察结果需在黑色背景下观察 药物的杂质检查例3. 现现有有一一药药物物为为苯苯巴巴比比妥妥，欲欲进进行行重重金金属属检检查查，应应采采用用中中国国药药典典上上收收载载的的重重金金属属检检查查的哪种方法的哪种方法 A. A.硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法 D. D. 微孔滤膜法微孔滤膜法 B. B. 炽灼后的硫代乙酰胺法炽灼后的硫代乙酰胺法 C. C. 硫酸钠法硫酸钠法药物的杂质检查例4. 下面哪些方法为中国药典收载的重金属检查方法： A. 500600炽灼残渣后,按一法操作 B. pH33.5条件下，加入硫化氢试液 C.

37、 碱性下，加入硫化钠试液 D. 按一法操作，结果用微孔滤膜过滤后观察色斑 E. 以上都对药物的杂质检查五、砷盐检查法五、砷盐检查法 （一）古蔡法 ChP（2005）、BP（2005）药物的杂质检查遇HgBr2试纸生成黄色棕色的砷斑，与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较1. 原理 对照法 药物的杂质检查2. 操作方法操作方法（1）标准砷斑用2ml标准砷溶液制备（2）供试品需经有机破坏，则标准砷）供试品需经有机破坏，则标准砷溶液应平行操作溶液应平行操作药物的杂质检查药物的杂质检查3. 测定条件 （ 1 1） 标标 准准 砷砷 溶溶 液液 临临 用用 新新 配配 ， AsAs2 2O O3

38、3配配 制制 ，1 1 gAs/mlgAs/ml。 （2 2）酸为反应物，酸量应足够，所以加浓盐酸）酸为反应物，酸量应足够，所以加浓盐酸5ml5ml。 （3 3）酸性氯化亚锡及碘化钾的作用是）酸性氯化亚锡及碘化钾的作用是药物的杂质检查A. A. 还原还原AsAs5+5+为为AsAs3+3+，加快反应速度；，加快反应速度； B. B. 碘化钾被氧化生成的碘化钾被氧化生成的I I2 2又可被氯化亚锡还原又可被氯化亚锡还原为为I I- -，I I- -与反应中生成的与反应中生成的ZnZn2+2+能形成稳定的配位能形成稳定的配位离子，有利于生成砷化氢的反应不断进行；离子，有利于生成砷化氢的反应不断进行

39、； C. C. 氯化亚锡与锌作用，在锌表面形成锌锡齐，氯化亚锡与锌作用，在锌表面形成锌锡齐，使氢气均匀而连续地发生；使氢气均匀而连续地发生； 药物的杂质检查D. D. 可抑制微量可抑制微量SbSb的干扰，在实验条件下，的干扰，在实验条件下，100 100 gSbgSb存在不干扰。存在不干扰。 （4 4）醋酸铅棉花的作用是消除锌粒及供试品中）醋酸铅棉花的作用是消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰，醋酸铅棉花少量硫化物的干扰，醋酸铅棉花60mg60mg装管高度装管高度606080mm80mm。 （5 5）锌粒应无砷。）锌粒应无砷。药物的杂质检查（6 6）砷斑不稳定，应立即观察）砷斑不稳定，应立即观察

40、4. 4. 干扰及排除干扰及排除（1 1）供供试试品品若若为为硫硫化化物物、亚亚硫硫酸酸盐盐、硫硫代代硫硫酸酸盐盐时时，加加HNOHNO3 3，使使氧氧化化成成硫硫酸酸盐盐，以以除除去去干扰，如硫代硫酸钠中砷盐的检查。干扰，如硫代硫酸钠中砷盐的检查。 药物的杂质检查（2）供试品若为铁盐，需先加酸性氯化亚锡供试品若为铁盐，需先加酸性氯化亚锡试液，将试液，将Fe3+还原为还原为Fe2+。如枸橼酸铁铵中砷盐。如枸橼酸铁铵中砷盐的检查。的检查。（3）具具环环状状结结构构的的有有机机药药物物，要要先先行行有有机机破破坏坏后再进行检查。后再进行检查。常用的有机破坏方法：常用的有机破坏方法：药物的杂质检查（

41、4 4）本法适用于不含）本法适用于不含SbSb或含或含SbSb量小于量小于100100 g g的的供试品。供试品。 碱破坏法：石灰法、无水碳酸钠碱融法碱破坏法：石灰法、无水碳酸钠碱融法 酸破坏法：如葡萄糖中砷盐的检查酸破坏法：如葡萄糖中砷盐的检查药物的杂质检查（二）（二）Ag-DDC法法 检查、含量测定检查、含量测定 ChP(2005)、USP（29）中文：中文： 二乙基二硫代氨基甲酸银盐二乙基二硫代氨基甲酸银盐 英文：英文： Diethyldithiocarbamic acid silver salt , AgDDTC 分子式：分子式：C5H10AgNS2分子量：分子量：256.14药物的杂

42、质检查 Ag-DDC法：二乙基二硫代氨基甲酸银法：二乙基二硫代氨基甲酸银药物的杂质检查 砷化氢与砷化氢与Ag-DDCAg-DDC溶液作用，还原溶液作用，还原Ag-DDCAg-DDC为红为红色胶态银，直接比色或于色胶态银，直接比色或于510nm510nm波长处测定吸波长处测定吸收度，进行比较。收度，进行比较。 药物的杂质检查药物的杂质检查 用用有有机机碱碱吸吸收收反反应应产产生生的的HDDCHDDC有有利利于于反反应应的的进进行行。USPUSP（2929）用用吡吡啶啶，ChPChP（20052005）用用三三乙乙胺氯仿。胺氯仿。 本法适用于含本法适用于含SbSb量小于量小于500500 g g的

43、供试品。的供试品。药物的杂质检查（三）白田道夫法 ChP（2000） 含Sb药物中砷盐的检查 如葡萄糖酸锑钠原理 对照法药物的杂质检查例1、在用古蔡法检查砷盐时，导气管中塞入醋酸铅棉花的目的是：A. 除去I2 B. 除去AsH3C. 除去H2S D. 除去HBrE. 除去SbH3药物的杂质检查例2、砷盐检查法中，在检砷装置导气管中塞入醋酸铅棉花的作用是：A. 吸收砷化氢 B. 吸收溴化氢C. 吸收硫化氢 D. 吸收氯化氢E. 吸收锑化氢 药物的杂质检查例3、古蔡氏法中，SnC12的作用有：A. 使As5+As3+ B. 除去H2SC. 除去I2 D. 组成锌锡齐E. 除去其它杂质 药物的杂质检

44、查例例4、AgDDC法法检检查查砷砷盐盐的的原原理理为为：砷砷化化氢氢与与AgDDC吡啶作用，生成的物质是：吡啶作用，生成的物质是： A. 砷斑 B. 锑斑 C. 胶态砷 D. 三氧化二砷 E. 胶态银药物的杂质检查例5、中国药典（2005年版）收载的古蔡法检查砷盐的基本原理是： A. 与锌、酸作用生成H2S气体 B. 与锌、酸作用生成AsH3气体 C. 产生的气体遇溴化汞试纸产生砷斑 D. 比较供试品砷斑与标准品砷斑的面积大小 E. 比较供试品砷斑与标准品砷斑的颜色强度 药物的杂质检查1515）适用于）适用于 A. A. 古蔡氏（古蔡氏（GutzeitGutzeit）法）法 B. B. 二乙

45、基二硫代氨基甲酸银法二乙基二硫代氨基甲酸银法 C. A C. A和和B B均可均可 D. A D. A和和B B均不可均不可1.1.在连接砷化氢发生瓶的导管中装入醋酸铅棉花在连接砷化氢发生瓶的导管中装入醋酸铅棉花 2 2使用的标准砷溶液使用的标准砷溶液 3. 3.测定结果要与标准砷斑相比较测定结果要与标准砷斑相比较 4 4要测定吸收度要测定吸收度 5 5要用酸碱滴定法要用酸碱滴定法（C）（A）（B）（D）（C）药物的杂质检查例6. AgDDC法检查砷盐时，所产生的红色溶液为： A. HDDC吡啶溶液 B. Ag吡啶溶液 C. Ag的胶态溶液 D. Ag(DDC)溶液 E. AsAg3溶液药物的

46、杂质检查例8. 葡萄糖中砷盐的检查，需要的试剂应有： APb2+标准液 BSnCl2试液 CKI试液 DZn E醋酸铅棉花药物的杂质检查例9. Ag-DDC法检查砷盐时，加入碘化钾和酸性氯化亚锡的作用为：A将As5+还原为As3+B有利于AsH3生成反应C抑制SbH3的生成D形成Zn-Sn齐以均匀而连续地发生氢气E催化加速生成AsH3药物的杂质检查例11. 古蔡氏法检查所用的溶液是：A. 强碱性溶液B. 强酸性溶液C. 含稀盐酸10ml/50ml溶液D. 含稀硝酸10ml/50ml溶液E. 含强氧化剂(硝酸或过硫酸铵)溶液药物的杂质检查12：15A. 硝酸银试液 B. 氯化钡试液C. 硫代乙酰

47、胺试液 D. 硫化钠试液E. 硫氰酸盐试液1药物中铁盐检查2磺胺嘧啶中重金属检查3药物中硫酸盐检查4葡萄糖中重金属检查5药物中氯化物检查（E）（D）（B）（C）（A）药物的杂质检查13、【1-5】可用于检查的杂质为A. 氯化物 B. 砷盐 C. 铁盐D. 硫酸盐 E. 重金属1 1、在酸性溶液中与氯化钡生成浑浊液的方法、在酸性溶液中与氯化钡生成浑浊液的方法2 2、在酸性溶液中与硫氰酸盐生成红色的方法、在酸性溶液中与硫氰酸盐生成红色的方法3 3、在在实实验验条条件件下下与与硫硫代代乙乙酰酰胺胺形形成成均均匀匀混混悬悬溶溶液的方法液的方法4 4、Ag-DDCAg-DDC法法5 5、古蔡法、古蔡法（

48、D）（C）（E）（B）（B）药物的杂质检查例15 杂质检查中所用的酸是A. 稀硝酸 B. 稀盐酸 C. 硝酸 D. 盐酸 E. 醋酸盐缓冲液1. 氯化物检查法2. 硫酸盐检查法3. 铁盐检查法4. 重金属检查法5. 砷盐检查法（A）（B）（B）（E）（D）药物的杂质检查中中国国药药典典（200200年年版版）中中规规定定的的一一般般杂杂质质检检查查中中不不包括的项目是包括的项目是: : A. A. 硫酸盐检查硫酸盐检查 B. B. 氯化物检查氯化物检查 C. C. 溶出度检查溶出度检查 D. D. 重金属检查重金属检查 E. E. 砷盐检查砷盐检查 药物的杂质检查六、溶液颜色检查法六、溶液颜色

49、检查法 控制药物中有色杂质限量的方法。 ChP(2005)采用三种方法检查。 第第一一法法 目目视视比比色色法法 即即与与标标准准比比色色液液比较的方法，全波长范围定性观察比较的方法，全波长范围定性观察药物的杂质检查观察方法观察方法平行原则平行原则药物的杂质检查标准比色液的配制标准比色液的配制 药物的杂质检查色调色调 CoCl CoCl3 3 K K2 2CrCr2 2O O7 7 CuSO CuSO4 4 水水 / ml / ml / ml / ml/ ml / ml / ml / ml黄绿色黄绿色 1.2 22.8 7.2 68.8 1.2 22.8 7.2 68.8黄色黄色 4.0 23

50、.3 0 72.7 4.0 23.3 0 72.7橙黄橙黄 10.6 19.0 4.0 66.4 10.6 19.0 4.0 66.4橙红橙红 12.0 20.0 0 68.0 12.0 20.0 0 68.0棕红棕红 22.5 12.5 2.0 45.5 22.5 12.5 2.0 45.5色调标准贮备液的配制色调标准贮备液的配制药物的杂质检查各种色调号标准比色液配制各种色调号标准比色液配制色号色号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10贮备液贮备液0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 4.5 6.0 7.5 10.00.5 1.0 1.

51、5 2.0 2.5 3.0 4.5 6.0 7.5 10.0加水量加水量9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 5.5 4.0 2.5 09.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 5.5 4.0 2.5 0单位：单位：mlml药物的杂质检查例例：注注射射液液对对氨氨基基水水杨杨酸酸钠钠，其其颜颜色色检检查查方方法法，取取供供试试品品一一瓶瓶，加加水水溶溶解解制制成成每每1ml含含0.2g药药物物的的溶溶液液与与黄黄色色6号号标标准准比比色色液液比比较较，不不得得更更深深。不不少少药药物物同同时时检查溶液的澄清度和颜色。检查溶液的澄清度和颜色。药物的杂质检查第二法第二法 分光光度法

52、分光光度法 单一波长定量单一波长定量配制一定浓度的供试品溶液，在规定波长配制一定浓度的供试品溶液，在规定波长处测定吸光度，不得超过一定值。处测定吸光度，不得超过一定值。 例：例：VitcVitc：3.0g + 15ml 3.0g + 15ml 过滤过滤 入入420nm A0.03420nm A0.03药物的杂质检查 本法是通过色差计直接测定溶液的本法是通过色差计直接测定溶液的透视三刺透视三刺激值激值，对其颜色进行定量表述和分析的方法。，对其颜色进行定量表述和分析的方法。 第三法第三法 色差计法色差计法 全波长范围定量全波长范围定量测色仪器一般为光电积分型色差计测色仪器一般为光电积分型色差计 药

53、物的杂质检查七、易炭化物检查法七、易炭化物检查法 检查药物中遇检查药物中遇H H2 2SOSO4 4易炭化或易被氧化呈色的易炭化或易被氧化呈色的微量有机杂质微量有机杂质。 方法：供试品方法：供试品H H2 2SOSO4 4炭化后与对照液比较。炭化后与对照液比较。 药物的杂质检查对照液对照液：（1 1）“溶液颜色检查溶液颜色检查”项下的标准比色液；项下的标准比色液；（2 2）由由比比色色用用氯氯化化钴钴液液，比比色色用用重重铬铬酸酸钾钾液液，比色用硫酸铜液按规定方法配成的对照液；比色用硫酸铜液按规定方法配成的对照液；药物的杂质检查 比色：同置白色背景前，平视观察比较。比色：同置白色背景前，平视观

54、察比较。 （3）高锰酸钾液）高锰酸钾液例：阿司亚林中易炭化物检查方法为：例：阿司亚林中易炭化物检查方法为：取本品取本品0.5g + H0.5g + H2 2SOSO4 4对对照照液液：比比色色用用CoClCoCl3 3 、 K K2 2CrCr2 2O O7 7 液液各各 0.25ml + CuSO0.25ml + CuSO4 4 液液0.40ml0.40ml加水加水5ml5ml药物的杂质检查 检检查查不不含含金金属属的的有有机机药药物物或或挥挥发发性性无无机机药药物物中中混入的混入的无机杂质无机杂质( (金属氧化物或无机盐类金属氧化物或无机盐类) )。 1. 1. 原理原理 样样品品炭炭化化

55、后后+ + H H2 2SOSO4 4湿湿润润700700800800炽炽灼灼至至恒恒重重炽灼残渣（硫酸灰分）炽灼残渣（硫酸灰分） 限量：限量：0.1%0.1%0.2%0.2% 七、炽灼残渣检查法七、炽灼残渣检查法药物的杂质检查2. 操作方法操作方法药物的杂质检查 3. 注意事项 （1）供试品的取样量应根据炽灼残渣限量和称）供试品的取样量应根据炽灼残渣限量和称量误差决定。量误差决定。 药物的杂质检查（2）含氟的药物对瓷坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚。（3）若残渣需留作重金属检查，则500600炽灼至恒重。 （4）加硫酸处理是使杂质转化为稳定的硫酸盐，并帮助有机物炭化。药物的杂质检查例1. 炽灼残渣检

56、查法一般加热恒重的温度为：A. 500600B. 600700C. 700800D. 8001000E. 10001200药物的杂质检查例2. 炽灼残渣检查后，将残渣留作重金属检查时，炽灼温度应为：A. 500600B. 600700C. 700800D. 8001000E. 10001200药物的杂质检查例3. 炽灼残渣的限量一般为：A. 1B. 0.51C. 0.40.5D. 0.20.3E. 0.10.2药物的杂质检查九、澄清度检查法九、澄清度检查法 检查药物中的微量不溶性杂质，用作注射剂的原料药一般应作此项检查。 1. 检查方法 对照法 药物的杂质检查 2. 浊度标准液的配制浊度标准液

57、作为澄清度检查的标准。 反应原理：乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲醛，反应原理：乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲醛， 甲醛与肼缩合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色浑浊。甲醛与肼缩合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色浑浊。药物的杂质检查1.00硫酸肼溶液与10乌洛托品溶液等量混合配制浊度标准贮备液 浊度标准原液 浊度标准液（5个级号）浊度标准原液配制：浊度标准贮备液浊度标准原液配制：浊度标准贮备液 15ml,置置100容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀即得。容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀即得。药物的杂质检查级号级号0.50.51 12 23 34 4浊浊度度标标准准原原液液2.52.55.05.010.0

58、10.030.030.050.050.0水（水（mlml）97.597.595.095.090.090.070.070.050.050.0浊度标准液制备浊度标准液制备药物的杂质检查3. 判断 药典中规定的“澄清”，系指供试品溶液的澄清度相同于所用溶剂，或未超过0.5号浊度标准液。4. 溶剂：水、酸、碱、有机溶剂有机酸的碱金属盐类药物强调用“新沸过的冷水”药物的杂质检查十一、干燥失重测定法 干燥失重是指药物在规定条件下经干燥后所减干燥失重是指药物在规定条件下经干燥后所减失的重量，主要是水分，也包括其它挥发性物失的重量，主要是水分，也包括其它挥发性物质。测定方法：质。测定方法： 药物的杂质检查（一

59、）常压恒温干燥法（一）常压恒温干燥法 适用于受热较稳定的药物。干燥温度一般为105。 将供试品置相同条件下已干燥至恒重的扁形称将供试品置相同条件下已干燥至恒重的扁形称量瓶内，精密称量，于烘箱内在规定温度下干量瓶内，精密称量，于烘箱内在规定温度下干燥至恒重。燥至恒重。 药物的杂质检查厚度5mm （颗粒研细） 10mm（蔬松）膏状物：称量瓶中置入洗净的粗砂粒及一 小玻棒干燥过程应搅拌数次。 干燥失重：第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1h后进行。 药物的杂质检查 炽灼残渣：第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续炽灼.5h后进行。 （二）干燥剂干燥法供试品置于干燥器内，利用器内贮放的干燥

60、剂，吸收供试品中的水分，干燥到恒重。药物的杂质检查适用于受热易分解或挥发的供试品。干燥剂：硅胶、浓硫酸、P2O5 。P2O5吸水效力、吸水容量、速度均较好，但价格较高。H2SO4吸水容量大，H2SO4、SiO2吸水效力皆比P2O5低。但两者价格都较便宜，且可加热，除水重复使用。 药物的杂质检查（三）减压干燥法 适用于熔点低，受热不稳定或水分难赶除的药物。 除除 另另 有有 规规 定定 外外 ， 压压 力力 应应 在在2.67kPa（20mmHg）以下。）以下。药物的杂质检查例15 A干燥失重测定法 B炽灼残渣检查 C两者皆是 D两者皆不是1. 有机物杂质检测法2. 不溶物的测定法3. 杂质检查

61、法4. 有机药物中不挥发无机物的检测法5. 药物中挥发性物质的检测法（D）（D）（C）(B)(B)药物的杂质检查例6. 干燥失重测定的方法有：A炽灼（500600）法B常压恒温干澡法C减压干燥法D干燥剂干燥法药物的杂质检查例7. 干燥失重测定中应注意哪几个方面： A. 供试品平铺在称量瓶中的厚度一般不超过5mm B. 干燥温度一般为105 C. 可用干燥剂干燥 D. 主要指水分和挥发性物质 E. 测定时间不超过3小时药物的杂质检查（四）热分析法（四）热分析法 热分析法是在程序控制温度下，精确记录热分析法是在程序控制温度下，精确记录待测物质理化性质与温度的关系，研究其受热待测物质理化性质与温度的

62、关系，研究其受热过程所发生的晶型转变、熔融、升华、吸附等过程所发生的晶型转变、熔融、升华、吸附等物理变化和脱水、热分解、氧化还原等化学变物理变化和脱水、热分解、氧化还原等化学变药物的杂质检查化，对物质进行物理常数（如熔点和沸点）的确化，对物质进行物理常数（如熔点和沸点）的确定、鉴别和纯度检查的方法。定、鉴别和纯度检查的方法。 亦可用于药物的稳定性研究及制剂辅料的优选亦可用于药物的稳定性研究及制剂辅料的优选药物的杂质检查1. 热重法热重法（TGA） 热重法是在程序控制温度下，测量物质质热重法是在程序控制温度下，测量物质质量与温度关系的一种技术。量与温度关系的一种技术。 记录质量变化对温度的关系曲

63、线即热重曲线。热重记录质量变化对温度的关系曲线即热重曲线。热重曲线的纵坐标为质量曲线的纵坐标为质量(m)，横坐标为温度，横坐标为温度(T)或时间或时间(t)。 药物的杂质检查m药物的杂质检查 本本法法适适用用于于药药物物结结晶晶水水的的测测定定和和贵贵重重药药物物或在空气中极易氧化药物的干燥失重分析。或在空气中极易氧化药物的干燥失重分析。 特点：准确测量物质的质量变化及变化速度、特点：准确测量物质的质量变化及变化速度、样品用量少、速度快样品用量少、速度快 药物的杂质检查2. 差热分析法差热分析法（DTA） 差热分析法是在程序控制温度下，测量待差热分析法是在程序控制温度下，测量待测物质和参比物之

64、间的温度差（测物质和参比物之间的温度差（T）与温度）与温度(或时间或时间)之间的关系的一种技术。之间的关系的一种技术。 药物的杂质检查 差热分析曲线记录的纵坐标为样品与参比物差热分析曲线记录的纵坐标为样品与参比物的温度差的温度差( T)， T与热容量差与热容量差(CRCs)成正比，成正比，横坐标为温度。横坐标为温度。 本法可鉴别药物或其多晶形，可本法可鉴别药物或其多晶形，可检查药物的纯度。检查药物的纯度。药物的杂质检查T药物的杂质检查3. 差示扫描量热法差示扫描量热法（DSC） 差示扫描量热法是在程序控制温度下，测量差示扫描量热法是在程序控制温度下，测量输给待测物质和参比物的能量差与温度输给待

65、测物质和参比物的能量差与温度(或时间或时间)关系的一种技术。关系的一种技术。 本本法法可可鉴鉴别别药药物物或或其其多多晶晶形形、纯纯度度检检查查以以及熔点和水分等的测定。及熔点和水分等的测定。药物的杂质检查药物的杂质检查十二、有机溶剂残留量测定法十二、有机溶剂残留量测定法 1. 有机溶剂残留量测定法有机溶剂残留量测定法 是用以检查药物在生产过程中引入有机溶剂：是用以检查药物在生产过程中引入有机溶剂：第一类：第一类：避免使用（如：四氯化碳、二氯乙烷等）避免使用（如：四氯化碳、二氯乙烷等）第二类：第二类：限制使用（如：乙腈、环已烷等）限制使用（如：乙腈、环已烷等）第三类：第三类：控制使用（如：乙醇

66、、乙酸乙酯等）控制使用（如：乙醇、乙酸乙酯等）第四类：第四类：无足够毒理学数据（如：石油醚、三氯乙酸无足够毒理学数据（如：石油醚、三氯乙酸药物的杂质检查2. 检查方法检查方法 Ch.p 采用气相色谱法检查残留有机溶剂采用气相色谱法检查残留有机溶剂 色谱条件：色谱条件：固定相：直径为固定相：直径为0.250.18mm的二乙烯苯乙基乙烯的二乙烯苯乙基乙烯苯型高分子多孔小球苯型高分子多孔小球药物的杂质检查载气：氮气载气：氮气检测器：检测器：FID柱温：柱温：80170色色谱谱系系统统适适用用性性试试验验：中中国国药药典典规规定定，在在残残留溶剂测定前应作色谱系统适用性试验。留溶剂测定前应作色谱系统适

67、用性试验。药物的杂质检查（1）用用待待测测物物的的色色谱谱峰峰计计算算的的理理论论塔塔板板数数应应大大于于1000/m；（2）用用内内标标法法测测定定时时，内内标标物物与与待待测测物物色色谱谱峰峰的分离度应大于的分离度应大于1.5；药物的杂质检查（3）用用内内标标法法测测定定时时，每每个个标标准准溶溶液液（限限量量待待测测溶溶剂剂与与内内标标液液）进进样样5次次，待待测测物物与与内内标标物物峰峰面面积积之之比比的的相相对对标标准准偏偏差差应应不不大大于于5；若若用用外外标标法法测测定定，待待测测物物峰峰面面积积的的相相对对标标准准偏偏差差应应不不大于大于10药物的杂质检查3. 测定法测定法 残

68、留溶剂的测定有直接进样法（第一法）和残留溶剂的测定有直接进样法（第一法）和顶空进样法（第二法）两种。顶空进样法（第二法）两种。 第一法第一法 溶液直接进样法溶液直接进样法 第二法第二法 顶空进样法顶空进样法 药物的杂质检查药物的杂质检查 从从方方法法的的精精密密度度考考虑虑，二二氧氧六六环环、吡吡啶啶宜宜用用第第一一法法；苯苯、甲甲苯苯、氯氯仿仿、二二氯氯甲甲烷烷可可用用第第一法或第二法，环氧乙烷直接用第二法。一法或第二法，环氧乙烷直接用第二法。药物的杂质检查第四节第四节 特殊杂质检查特殊杂质检查一、物理法（直接检查）一、物理法（直接检查）1、臭味及挥发性的差异、臭味及挥发性的差异如检查乙醇中

69、杂醇油，系将乙醇置清洁滤如检查乙醇中杂醇油，系将乙醇置清洁滤纸上，待乙醇自然挥发后，不应留有杂醇纸上，待乙醇自然挥发后，不应留有杂醇油的异臭。油的异臭。 药物的杂质检查在乙醇、苯酚、麻醉乙醚、樟脑和碘等挥发在乙醇、苯酚、麻醉乙醚、樟脑和碘等挥发性药物中检查不挥发物，利用药物加热挥发性药物中检查不挥发物，利用药物加热挥发后，遗留残渣，于一定温度烘至恒重，其质后，遗留残渣，于一定温度烘至恒重，其质量不得超过规定，借以控制不挥发性杂质。量不得超过规定，借以控制不挥发性杂质。2、颜色差异、颜色差异 如盐酸阿扑吗啡易氧化分解，其产物为绿如盐酸阿扑吗啡易氧化分解，其产物为绿色，溶于乙醚呈红色。色，溶于乙醚

70、呈红色。 药物的杂质检查有的药物可溶于水，有机溶剂或酸、碱，有的药物可溶于水，有机溶剂或酸、碱，而杂质不溶；反之，杂质可溶而药物不溶。而杂质不溶；反之，杂质可溶而药物不溶。3、溶解行为差异、溶解行为差异4、旋光性质的差异（左旋为、旋光性质的差异（左旋为“”，右旋为，右旋为“”）药物的比旋度数值可以反映药物的纯度药物的比旋度数值可以反映药物的纯度;药物本身没有旋光性，而其杂质有，可以药物本身没有旋光性，而其杂质有，可以以此控制相应杂质量。以此控制相应杂质量。药物的杂质检查5、对光吸收性质差异、对光吸收性质差异 紫外可见分光光度法紫外可见分光光度法1）杂质特征吸收波长处的吸光度来控制杂质的）杂质特

71、征吸收波长处的吸光度来控制杂质的量；量；2）药物在紫外区有明显吸收，而杂质吸收很弱）药物在紫外区有明显吸收，而杂质吸收很弱或没有吸收，可以根据吸光值大小限制杂质或没有吸收，可以根据吸光值大小限制杂质的量；的量；3）控制供试品溶液吸光度比值。）控制供试品溶液吸光度比值。药物的杂质检查 荧光光度法荧光光度法原子吸收分光光度法原子吸收分光光度法红外分光光度法红外分光光度法6、吸附或分配性质的差异、吸附或分配性质的差异 薄层色谱法薄层色谱法 纸色谱法纸色谱法 高效液相色谱法高效液相色谱法 气相色谱法气相色谱法药物的杂质检查二、化学法二、化学法（一）酸碱性质差异（一）酸碱性质差异 1. 酸碱滴定法酸碱滴

72、定法 2. 指示剂法指示剂法 3. pH值法值法 药物的杂质检查（二）氧化还原性质的差异（二）氧化还原性质的差异如如NaCl中溴化物检查：供试品中溴化物检查：供试品 + HCl 3ml + CHCl3 +滴加滴加氯胺氯胺T，若含有溴化物则其被氯胺，若含有溴化物则其被氯胺T氧化为氧化为Br2析出，在析出，在CHCl3中显黄色。中显黄色。（三）杂质与一定试剂反应产生沉淀（比浊法）（三）杂质与一定试剂反应产生沉淀（比浊法） 如检查如检查NaCl、TiO2、二盐酸奎宁等药物中钡、二盐酸奎宁等药物中钡 盐，盐，均利用均利用Ba2+与与SO42-生成沉淀反应进行检查。生成沉淀反应进行检查。药物的杂质检查（

73、四）杂质与一定试剂反应产生颜色（比色法）（四）杂质与一定试剂反应产生颜色（比色法） 如检查药物中具有芳伯氨基的杂质，一般采用重如检查药物中具有芳伯氨基的杂质，一般采用重氮化一偶合呈色法。氮化一偶合呈色法。（五）杂质与一定试剂反应产生气体（五）杂质与一定试剂反应产生气体1、药物中如含氨或胺盐：红色石蕊试纸或、药物中如含氨或胺盐：红色石蕊试纸或 碘化汞钾试纸碘化汞钾试纸药物的杂质检查2、药物中含有微量硫化物：醋酸铅试纸法、药物中含有微量硫化物：醋酸铅试纸法3、药物中可能引入微量的氰化物：改进的、药物中可能引入微量的氰化物：改进的普鲁士兰法，普鲁士兰法，FeFeCN63，根据，根据CN-含量相应生成绿色或兰色的沉淀。含量相应生成绿色或兰色的沉淀。药物的杂质检查药物的杂质检查