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1、Chapter 3Acylation Reaction 第三章第三章第三章第三章 酰酰化反响化反响化反响化反响 概 述 1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反响2 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化3 意义：药物本身有酰基；合成手段 常用的酰化试剂常用的酰化试剂第一节 氧原子的酰化反响 是一类构成羧酸酯的反响 是羧酸的酯化反响 是羧酸衍生物的醇解反响第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂1) 羧酸为酰化剂 提高收率: 加快反响速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能)(1)(1)添加反响物添加反响物浓浓度度 (2) (2)不断蒸出
2、反响不断蒸出反响产产物之一物之一 (3) (3)添加脱水添加脱水剂剂或分子或分子筛筛除水。无水除水。无水 CuSO4CuSO4，无水，无水AI2(SO4)3AI2(SO4)3，(CF3CO)2O(CF3CO)2O，DCCDCC。第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂醇的构造对酰化反响的影响醇的构造对酰化反响的影响立体影响要素立体影响要素:伯醇仲醇叔醇伯醇仲醇叔醇羧酸的构造羧酸的构造R: R带吸电子基团 利于进展反响；R带给电子不利于反响 R的体积假设庞大，那么亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反响进展第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂催化剂(1)质子酸催
3、化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等(2)Lewis酸催化法酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等等) 第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂例例第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂(4) DCC 二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂例： 第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂5偶氮二羧酸二乙酯法活化醇制备羧酸酯偶氮二羧酸二乙酯法活化醇制备羧酸酯第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂例：镇痛药盐酸呱替
4、啶的合成例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：部分麻醉药盐酸普鲁卡因的合成例：部分麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 2)羧酸酯为酰化剂 酸催化机理：碱催化机理：第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 例：- -酯酯交交交交换换完成某些特殊的合成完成某些特殊的合成完成某些特殊的合成完成某些特殊的合成第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 例：局麻药丁卡因 第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药溴美喷酯宁胃适的合成 第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药格隆
5、溴胺胃长宁的合成 第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂活性酯的运用 羧酸硫醇酯 第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 活性酯的运用 羧酸硫醇酯 第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 羧酸吡啶酯第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 羧酸三硝基苯酯 第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 羧酸异丙酯适用于立体妨碍大的羧酸 书上例子 第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化3酸酐为酰化剂第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化3酸酐为酰化剂 H+ 催化 Lewis酸催化 第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰
6、化3酸酐为酰化剂 碱催化: 无机碱：Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂 有机碱：吡啶， Et3N 第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化3酸酐为酰化剂 混合酸酐的运用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐适用于立体位组较大的羧酸的酯化 第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化3酸酐为酰化剂 混合酸酐的运用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐适用于立体位组较大的羧酸的酯化例 第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化3酸酐为酰化剂 混合酸酐的运用 羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐 第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化3酸酐为酰化剂 混合酸酐的运用 其它 第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化3酸酐
7、为酰化剂 例：镇痛药阿法罗定安那度尔的合成 第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化4酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇) Lewis酸催化碱催化 第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化4酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)例 第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化5)酰胺为酰化剂(活性酰胺) 第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化5)酰胺为酰化剂(活性酰胺) 第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 制备方法： 第一节 氧原子的酰化反响一 醇的氧酰化6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 第一节 氧原子的
8、酰化反响一 醇的氧酰化6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 第一节 氧原子的酰化反响二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯) 二二二二 酚的氧酚的氧酚的氧酚的氧酰酰化化化化- -用用用用强酰强酰化化化化剂剂: : : :酰氯酰氯、酸、酸、酸、酸酐酐、活性、活性、活性、活性酯酯第一节 氧原子的酰化反响二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯) 第一节 氧原子的酰化反响二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯) 例 第一节 氧原子的酰化反响二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯) 例 第二节 氮原子上的酰化反响 一 脂肪氨-N酰化比羧酸的反响更容易，运用更广 一一一一
9、脂肪氨脂肪氨脂肪氨脂肪氨-N-N-N-N酰酰化化化化第二节 氮原子上的酰化反响 一 脂肪氨-N酰化 1 羧酸为酰化剂 1 羧酸为酰化剂 第二节 氮原子上的酰化反响 一 脂肪氨-N酰化 2 羧酸酯为酰化剂 2 羧酸酯为酰化剂例 第二节 氮原子上的酰化反响 一 脂肪氨-N酰化 2 羧酸酯为酰化剂 例 第二节 氮原子上的酰化反响 一 脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂 3 3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂第二节 氮原子上的酰化反响 一 脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂 如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热那么可得双酰化亚胺第二节 氮原子上的酰化反响 一 脂肪氨-N酰化 4 酰氯为酰化剂
10、例 4 4 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂第二节 氮原子上的酰化反响 二、芳胺N-酰化 二、芳胺二、芳胺二、芳胺二、芳胺N-N-N-N-酰酰化化化化第二节 氮原子上的酰化反响 二、芳胺N-酰化 第三节 碳原子上的酰化反响 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反响碳原子上电子云密度高时才可进展酰化反响 1 Friedel-Crafts (F-C )1 Friedel-Crafts (F-C )1 Friedel-Crafts (F-C )1 Friedel-Crafts (F-C )傅傅傅傅- - - -克克克克酰酰化反响化反响化反响化反响第三节 碳原子上的酰化
11、反响 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反响F-C反响的影响要素(1)酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯 第三节 碳原子上的酰化反响 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反响 第三节 碳原子上的酰化反响 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反响第三节 碳原子上的酰化反响 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反响(2(2被被酰化物的影响化物的影响电效效应，立体效，立体效应邻对位定位基位定位基对反响有利反响有利给电子基子基团有吸有吸电子基子基
12、-NO2.-CN,-CF3-NO2.-CN,-CF3等不等不发生反响生反响有有 -NH2-NH2基基 要要 事事 先先 维 护 , ,由由 于于 , ,其其 可可 使使 催催 化化 剂 失失 去去 活活 性性 ， 变 为 再反响再反响导入一个入一个酰基后，使芳基后，使芳环钝化，普通不再化，普通不再进展傅展傅- -克反响克反响 第三节 碳原子上的酰化反响 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反响芳杂环立体效应 第三节 碳原子上的酰化反响 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反响3 3催化剂的影响催化剂的影响 4 4溶
13、剂的影响溶剂的影响 CCl4, CS2 CCl4, CS2。惰性溶剂最好选用。惰性溶剂最好选用. .第三节 碳原子上的酰化反响 一、芳烃的C-酰化 2 Hoesch反响间接酰化 )- -2 Hoesch2 Hoesch2 Hoesch2 Hoesch反响反响反响反响间间接接接接酰酰化化化化 ) ) ) )- -酚或酚酚或酚酚或酚酚或酚醚醚在在在在氯氯化化化化氢氢和和和和氯氯化化化化锌锌等等等等LewisLewisLewisLewis酸的存在下，与酸的存在下，与酸的存在下，与酸的存在下，与腈腈作用，作用，作用，作用，- -随后随后随后随后进进展水解，得到展水解，得到展水解，得到展水解，得到酰酰基
14、酚或基酚或基酚或基酚或酰酰基酚基酚基酚基酚醚醚第三节 碳原子上的酰化反响 一、芳烃的C-酰化 2 Hoesch反响间接酰化 )影响要素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基一元酚不反响第三节 碳原子上的酰化反响 一、芳烃的C-酰化 3 Gattermann反响(Hoesch反响的特例) 最终产物为苯甲醛适用于酚类及酚醚类芳烃 3 Gattermann3 Gattermann反响反响反响反响(Hoesch(Hoesch反响的特例反响的特例反响的特例反响的特例) )芳香化合物在三芳香化合物在三芳香化合物在三芳香化合物在三氯氯化化化化铝铝或二或二或二或二氯氯化化化化锌锌存在下与存在下与存在
15、下与存在下与HCNHCN和和和和HClHCl作用所作用所作用所作用所发发生的芳生的芳生的芳生的芳环氢环氢被甲被甲被甲被甲酰酰基基基基取代的反响。取代的反响。取代的反响。取代的反响。 第三节 碳原子上的酰化反响 一、芳烃的C-酰化 3 Gattermann反响(Hoesch反响的特例) 第三节 碳原子上的酰化反响 一、芳烃的C-酰化 4 Vilsmelier反响 机理 4 Vilsmelier4 Vilsmelier4 Vilsmelier4 Vilsmelier反响反响反响反响用用用用N-N-N-N-取代甲取代甲取代甲取代甲酰酰胺作胺作胺作胺作酰酰化化化化剂剂，三，三，三，三氯氯氧磷催化芳氧磷
16、催化芳氧磷催化芳氧磷催化芳环环甲甲甲甲酰酰化的反响化的反响化的反响化的反响第三节 碳原子上的酰化反响 一、芳烃的C-酰化 4 Vilsmelier反响 影响要素：(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂(3)催化剂活化剂 例 第三节 碳原子上的酰化反响 一、芳烃的C-酰化 5 Reimer-Tiemann反响 5 Reimer-Tiemann反响芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反响，叫做Reimer-Tiemann反响。 第三节 碳原子上的酰化反响 脂脂 肪肪 族族 碳碳第三节 碳原子上的酰化反响 二 烯烃的C-酰化二、二、二、二、烯烃烯烃的的的的C
17、-C-C-C-酰酰化化化化第三节 碳原子上的酰化反响 二 烯烃的C-酰化第三节 碳原子上的酰化反响 二 烯烃的C-酰化第三节 碳原子上的酰化反响 三 羰基位C-酰化 1活性亚甲基化合物的C-酰化 1 活性亚甲基化合物的C-酰化第三节 碳原子上的酰化反响 三 羰基位C-酰化 1活性亚甲基化合物的C-酰化 - -例：例： 的制的制备备第三节 碳原子上的酰化反响 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 1a Claisen反响第三节 碳原子上的酰化反响 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 第三节 碳原子上的酰化反响 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧
18、酸衍生物的-C酰化 影响要素：iii ) 第三节 碳原子上的酰化反响 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 iii)iii)酯的构造的影响的构造的影响 不不同同酯之之间的的交交叉叉缩合合，产物物复复杂，只只需需两两种种酯之之间一一个个不含不含 -H, -H,交叉交叉酯缩合才有意合才有意义。常用的不含。常用的不含 -H -H的的酯是：是： HCOOC2H5 HCOOC2H5、 (COOC2H5)2 (COOC2H5)2、 CO(OC2H5)2 CO(OC2H5)2、 ArCOOC2H5 ArCOOC2H5 第三节 碳原子上的酰化反响 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化
19、第三节 碳原子上的酰化反响 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 例 ：苯基丙二酸二乙酯苯巴比妥中间体的合成第三节 碳原子上的酰化反响 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 1b Dieckmann反响分子内的Claisen反响 第三节 碳原子上的酰化反响 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 2 2酯与与有有-C-C位位氢的的酮、腈的的酰化化 第三节 碳原子上的酰化反响 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 第三节 碳原子上的酰化反响 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 第三节 碳原子上的酰化反响 三 羰基位C-酰化 3 烯胺的C-酰化 烯胺的生成烯胺的生成第三节 碳原子上的酰化反响 三 羰基位C-酰化 3 烯胺的C-酰化
