微生物与肿瘤

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1、微生物与肿瘤微生物与肿瘤Infectious agents and cancer与肿瘤相关的微生物与肿瘤相关的微生物RNARNA病毒：病毒： 逆转录病毒逆转录病毒DNADNA病毒病毒 疱疹病毒科的大多数成员如疱疹病毒科的大多数成员如EBVEBV、HCMVHCMV、HSV-2HSV-2、HHV-8HHV-8等等 腺病毒科的腺病毒腺病毒科的腺病毒 乳多空病毒科的乳多空病毒科的Simian Virus 40(SV40) Murine Polyoma Virus JC virus,BK virus 嗜肝病毒科的嗜肝病毒科的HBVHBV 人乳头瘤病毒科的人乳头瘤病毒科的HPVHPV细菌：幽门螺杆菌细菌：

2、幽门螺杆菌Viruses cause cancer30-40% of cancers are known to have viral etiologyBut as more research is done, this percentage is likely to be found to be higher与肿瘤相关的微生物研究史与肿瘤相关的微生物研究史19081908年年 EllermanEllerman和和BangBang用鸡白血病的无细胞滤液感染鸡，用鸡白血病的无细胞滤液感染鸡，鸡可发生白血病鸡可发生白血病19111911年年 RousRous用可过滤因子成功地诱发了鸡的肉瘤。用可过滤

3、因子成功地诱发了鸡的肉瘤。19471947年年ClaudeClaude等观察到病毒颗粒等观察到病毒颗粒, , 命名为命名为RousRous肉瘤病毒肉瘤病毒 1908年发现Avian leukemia virus.Ellermann V, Bang O. Experimentelle leukamie bei huhnern. Zentralbl Bakteriol Parasitenkd Infektionskr Hyg1908;46:5957.1911年发现Avian Rous sarcoma virus (RSV) 第一个被证实第一个被证实的肿瘤病毒的肿瘤病毒.Rous P. A sarc

4、oma of the fowl transmissible by an agent separable from the tumor cells. J Exp Med 1911;13:3979.Rous肉瘤病毒是第一个被证实的肉瘤病毒是第一个被证实的RNA肿瘤病肿瘤病毒。毒。对于肿瘤病毒与宿主细胞相互关系的研究，对于肿瘤病毒与宿主细胞相互关系的研究，逆转录酶的发现和第一个癌基因逆转录酶的发现和第一个癌基因(src基因基因)在病毒基因中的定位等在病毒基因中的定位等, 都是在这一系统都是在这一系统中研究获得的具有重要意义的结果。中研究获得的具有重要意义的结果。Cottontail rabbit p

5、apillomavirus(CRPV) ShopeShope肉瘤病毒肉瘤病毒1933年年Shope将病毒所致的野兔乳头状瘤进行皮下移植试验，将病毒所致的野兔乳头状瘤进行皮下移植试验，发生浸润性鳞癌，并证明兔粘液瘤、纤维瘤和乳头状瘤均发生浸润性鳞癌，并证明兔粘液瘤、纤维瘤和乳头状瘤均由病毒引起，称为由病毒引起，称为Shope肉瘤病毒。肉瘤病毒。1933年发现Cottontail rabbit papillomavirus(CRPV)Shope RE, Hurst EW. Infectious papillomatosis of rabbits; with a note on the histop

6、athology. J Exp Med1933;58:607241935年用CRPV 在家兔模型中诱发肿瘤在家兔模型中诱发肿瘤,第一个被证实的第一个被证实的DNA肿瘤病毒肿瘤病毒.Rous P, Beard JW. The progression to carcinoma of virus-induced rabbit papillomas (Shope). J Exp Med 1935;62:52348.1936年发现Mouse mammary tumor virus1951年发现Murine leukemia virus19511951年年GrossGross分离出小鼠白血病病毒，并陆续报

7、道了病毒引起的大鼠、豚鼠、分离出小鼠白血病病毒，并陆续报道了病毒引起的大鼠、豚鼠、猫、狗、猴白血病。猫、狗、猴白血病。1953 年发现Mouse polyomavirus 1953-1954年发现Human adenovirus1960年发现Simian virus 40 (SV40)Sweet BH, Hilleman MR. The vacuolating virus, SV40. Proc Soc Exp Biol Med 1960;105:4207.1962年SV40在仓鼠中诱发肿瘤1962年发现人腺病毒在仓鼠中诱发肿瘤年发现人腺病毒在仓鼠中诱发肿瘤(第一个被证实有致瘤第一个被证实有致

8、瘤特性的人类病毒特性的人类病毒)Trentin JJ, Yabe Y, Taylor G. The quest for human cancer viruses. Science 1962;137:83541.与肿瘤相关的微生物研究史与肿瘤相关的微生物研究史 19621962年年BurkittBurkitt从流行病学调查和地理流行病学分析，认为东从流行病学调查和地理流行病学分析，认为东非儿童中高发的特殊类型的淋巴瘤可能与传染因子有关。非儿童中高发的特殊类型的淋巴瘤可能与传染因子有关。19641964年年EpsteinEpstein和和 BarrBarr在淋巴瘤细胞培养液中发现病毒，命名在淋巴瘤

9、细胞培养液中发现病毒，命名为为EBEB病毒。病毒。 Epstein, M. A., Barr, Y. M. & Achong, B. G. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitts lymphoma. Lancet 15, 702703 (1964).Epstein-Barr virus与与 Burkitts lymphoma相相关关(第一个证实的人类肿瘤病毒第一个证实的人类肿瘤病毒)Epstein MA, Henle G, Achong BG, Barr YM. Morphological and biological st

10、udies on a virus in cultured lymphoblasts from Burkitts lymphoma. J Exp Med 1965;121:76170.与肿瘤相关的微生物研究史与肿瘤相关的微生物研究史1967-1968 年发现Hepatitis B virus (HBV)Blumberg BS, Gerstley BJ, Hungerford DA, London WT, Sutnick AI. A serum antigen (Australia antigen) in Downs syndrome, leukemia, and hepatitis. Ann I

11、ntern Med 1967;66:92431.Okochi K, Murakami S. Observations on Australia antigen in Japanese. Vox Sang 1968;15:37485.Prince AM. An antigen detected in the blood during the incubation period of serum hepatitis. Proc Natl Acad Sci U S A 1968;60:81421.与肿瘤相关的微生物研究史与肿瘤相关的微生物研究史1970年发现逆转录酶年发现逆转录酶Baltimore

12、D. RNA-dependent DNA polymerase in virions of RNA tumour viruses. Nature 1970;226:120911.Temin HM, Mizutani S. RNA-dependent DNA polymerase in virions of Rous sarcoma virus. Nature 1970; 226:12113.1976年发现细胞来源的逆转录病毒癌基因年发现细胞来源的逆转录病毒癌基因Stehelin D, Varmus HE, Bishop JM, Vogt PK. DNA related to the trans

13、forming gene(s) of avian sarcoma viruses is present in normal avian DNA. Nature 1976;260:1703.1975年发现年发现HBV感染与原发性肝细胞癌之间的联系感染与原发性肝细胞癌之间的联系Blumberg BS, Larouze B, London WT, et al. The relation of infection with the hepatitis B agent toprimary hepatic carcinoma. Am J Pathol 1975;81:66982.1974-1984年发现年

14、发现HPV感染与宫颈癌之间的联系感染与宫颈癌之间的联系zur Hausen H. Condylomata acuminata and human genital cancer. Cancer Res 1976;36:794.zur Hausen H, Meinhof W, Scheiber W, Bornkamm GW. Attempts to detect virus-specific DNA in human tumors. I. Nucleic acid hybridizations with complementary RNA of human wart virus. Int J Ca

15、ncer 1974;13:6506.Boshart M, Gissmann L, Ikenberg H, Kleinheinz A, Scheurlen W, zur Hausen H. A new type of papillomavirus DNA, its presence in genital cancer biopsies and in cell lines derived from cervical cancer. EMBO J 1984;3:11517.Durst M, Gissmann L, Ikenberg H, zur Hausen H. A papillomavirus

16、DNA from a cervical carcinoma and its prevalence in cancer biopsy samples from different geographic regions. Proc Natl Acad Sci U S A 1983;80:38125.1976年年HBV疫苗研制成功并用于预防原发性肝细胞癌疫苗研制成功并用于预防原发性肝细胞癌(第一个肿瘤疫苗第一个肿瘤疫苗)Buynak EB, Roehm RR, Tytell AA, Bertland AU II, Lampson GP, Hilleman MR. Vaccine against hu

17、man hepatitis B. JAMA 1976;235:28324.与肿瘤相关的微生物研究史与肿瘤相关的微生物研究史1979年发现年发现p53肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因Lane DP, Crawford LV. T antigen is bound to a host protein in SV40-transformed cells. Nature 1979;278:2613.Linzer DI, Levine AJ. Characterization of a 54K dalton cellular SV40 tumor antigen present in SV40-transfor

18、med cells and uninfected embryonal carcinoma cells.Cell 1979;17:4352.1980年发现年发现Human T-cell leukemia virus type I(HTLV-1)Poiesz BJ, Ruscetti FW, Gazdar AF, Bunn PA, Minna JD, Gallo RC. Detection and isolation of type C retrovirus particles from fresh and cultured lymphocytes of a patient with cutane

19、ous T-cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci U S A 1980;77:74159.1981年发现年发现HTLV-1感染与成人感染与成人T细胞白血病之间的联系细胞白血病之间的联系(在逆转录病毒科中发现的第在逆转录病毒科中发现的第一个人类肿瘤病毒一个人类肿瘤病毒)Hinuma Y, Nagata K, Hanaoka M, et al. Adult T-cell leukemia: antigen in an ATL cell line and detection of antibodies to the antigen in human sera. Proc

20、 Natl Acad Sci U S A 1981;78:647680.1988年证实年证实Rb肿瘤抑制基因产物与肿瘤抑制基因产物与DNA肿瘤病毒致癌蛋白之间发生相互作用肿瘤病毒致癌蛋白之间发生相互作用DeCaprio JA, Ludlow JW, Figge J, et al. SV40 large tumor antigen forms a specific complex with the product of the retinoblastoma susceptibility gene. Cell 1988;54:27583.Whyte P, Buchkovich KJ, Horowi

21、tz JM, et al. Association between an oncogene and an anti-oncogene: the adenovirus E1A proteins bind to the retinoblastoma gene product. Nature 1988;334:1249.1989年发现年发现HCV以及它与原发性肝细胞癌之间的联系以及它与原发性肝细胞癌之间的联系Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW,Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived fr

22、om a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome.Science 1989;244:35962.Colombo M, Kuo G, Choo QL, et al. Prevalence of antibodies to hepatitis C virus in Italian patients withhepatocellular carcinoma. Lancet 1989;2:10068.与肿瘤相关的微生物研究史与肿瘤相关的微生物研究史1991-1993研制成功预防宫颈癌的HPV疫苗1994年发现 KSHV与Kaposi肉瘤之间的联系

23、Chang Y, Cesarman E, Pessin MS, et al. Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS associated Kaposis sarcoma. Science 1994;266:18659.2005年诺贝尔奖授予幽门螺杆菌的发现者2006年FDA批准第一个HPV疫苗用于预防宫颈癌2009年诺贝尔奖授予HPV和HIV 发现者肿瘤病毒的特征肿瘤病毒的特征1 1、诱发肿瘤：、诱发肿瘤：在实验条件下，有的肿瘤病毒能在同一动物在实验条件下，有的肿瘤病毒能在同一动物引起多种肿瘤，如多瘤病毒可使小鼠产生引

24、起多种肿瘤，如多瘤病毒可使小鼠产生2323种不同部位和不同组织类型的肿瘤；有种不同部位和不同组织类型的肿瘤；有的肿瘤病毒可使多种动物发生肿瘤，如鸡的肿瘤病毒可使多种动物发生肿瘤，如鸡肉瘤病毒不仅诱发禽类的肿瘤，也可诱发肉瘤病毒不仅诱发禽类的肿瘤，也可诱发哺乳动物发生肿瘤。哺乳动物发生肿瘤。2 2、传播方式、传播方式: : 肿瘤病毒可以在动物界以潜伏状态广泛存在，通过直肿瘤病毒可以在动物界以潜伏状态广泛存在，通过直接接触感染或通过胎盘、乳汁感染子代。病毒诱发肿瘤与接接触感染或通过胎盘、乳汁感染子代。病毒诱发肿瘤与很多因素有关，如宿主的遗传特征、性别、内分泌状况、很多因素有关，如宿主的遗传特征、性

25、别、内分泌状况、免疫状态、年龄以及病毒的致癌强度等等。免疫状态、年龄以及病毒的致癌强度等等。3 3、细胞转化：、细胞转化： 肿瘤病毒在体外能使正常细胞转化，肿瘤病毒在体外能使正常细胞转化， 转化细胞的特征与体内肿瘤细胞相似。转化细胞的特征与体内肿瘤细胞相似。肿瘤病毒在细胞内存在的形式：肿瘤病毒在细胞内存在的形式：（1 1）完整病毒）完整病毒（2 2）仅有核酸，不能合成病毒外壳仅有核酸，不能合成病毒外壳（3 3）仅有核酸，或部分核酸片段与细胞仅有核酸，或部分核酸片段与细胞核酸整合，不能产生完整病毒核酸整合，不能产生完整病毒肿瘤病毒感染宿主细胞的方式1 1、增殖性感染（、增殖性感染（product

26、ive infection):productive infection):又称裂解性感染（又称裂解性感染（lytic infection),lytic infection),肿瘤病毒感染宿主细肿瘤病毒感染宿主细胞后胞后, , 病毒基因可充分表达，病毒繁殖、复制，产生感染病毒基因可充分表达，病毒繁殖、复制，产生感染性子代性子代 细胞裂解、死亡。细胞裂解、死亡。2、非增殖性感染、非增殖性感染(non-productive infection)：肿瘤病毒在细胞内复制率很低或完全不复制，但病毒核酸整肿瘤病毒在细胞内复制率很低或完全不复制，但病毒核酸整合与细胞染色体上，使细胞发生遗传性改变即转化，细胞合

27、与细胞染色体上，使细胞发生遗传性改变即转化，细胞转化后可获得无限生长的特性，因为肿瘤病毒在某一阶段转化后可获得无限生长的特性，因为肿瘤病毒在某一阶段被阻断，所以并非所有的病毒基因均能表达。被阻断，所以并非所有的病毒基因均能表达。细胞感染病毒后的变化细胞感染病毒后的变化1、病毒繁殖：病毒繁殖：引起细胞裂解死亡，导致引起细胞裂解死亡，导致 损害性疾病，多为急性；损害性疾病，多为急性； 2、整合：整合：病毒核酸整合于细胞核酸中，使病毒核酸整合于细胞核酸中，使 细胞发生遗传性改变，即转化，导致增生性细胞发生遗传性改变，即转化，导致增生性疾病，发生肿瘤。疾病，发生肿瘤。细细 胞胞 转转 化化 的的 特特

28、 点点1、形态与行为的改变：形态与行为的改变：a. 梭形细胞圆化、增大、母细胞化；梭形细胞圆化、增大、母细胞化；b. 对附着体的粘着力减弱，细胞相互间的走对附着体的粘着力减弱，细胞相互间的走向失去正常规律性，向失去正常规律性，失去接触抑制失去接触抑制，细胞，细胞重叠生长，可以悬浮生长，重叠生长，可以悬浮生长，软琼脂生长软琼脂生长(集集落形成落形成)，微肿瘤样的细胞灶斑，微肿瘤样的细胞灶斑.c. 生长时减少对血清成分的需要生长时减少对血清成分的需要，糖原酵解，糖原酵解 获得能量。获得能量。2 2、细胞表面结构变化：、细胞表面结构变化：糖运送加快，透明质酸成分增加，失去胞浆糖运送加快，透明质酸成分

29、增加，失去胞浆微丝状物，出现胚胎抗原或病毒相关抗原等微丝状物，出现胚胎抗原或病毒相关抗原等；3、非表面性的生化改变：如释放蛋白酶类，胚胎基因再行活化，激素如释放蛋白酶类，胚胎基因再行活化，激素产生异常等。产生异常等。4 4、若真正发生肿瘤性转化，若真正发生肿瘤性转化，接种到适合的动物接种到适合的动物宿主可形成肿瘤。宿主可形成肿瘤。研究人类肿瘤病毒病因的技术方法研究人类肿瘤病毒病因的技术方法1、细胞培养：、细胞培养：（1）建立肿瘤细胞株：研究细胞内是否有病）建立肿瘤细胞株：研究细胞内是否有病毒或病毒的痕迹；毒或病毒的痕迹；（2）细胞转化试验：鉴定分离的病毒是否具）细胞转化试验：鉴定分离的病毒是否

30、具有致肿瘤的特性，如人有致肿瘤的特性，如人EBV能使正常人的能使正常人的B淋巴细胞转化成类淋巴母细胞淋巴细胞转化成类淋巴母细胞(LCL)，转化，转化细胞带有病毒基因，可连续传代。细胞带有病毒基因，可连续传代。（3）细胞融合：将带有病毒基因而无完整病）细胞融合：将带有病毒基因而无完整病毒的毒的T 细胞，在灭活的仙台病毒作用下与细胞，在灭活的仙台病毒作用下与 敏敏 感感 细胞融合成杂交细胞，这样可去除细胞融合成杂交细胞，这样可去除T细胞内对病毒基因的抑制作用，从而复活细胞内对病毒基因的抑制作用，从而复活T细胞内的病毒。细胞内的病毒。（4）药物激活肿瘤病毒：嘧啶类似物）药物激活肿瘤病毒：嘧啶类似物(

31、正丁正丁酸、酸、TPA)可激活可激活T细胞中的肿瘤病毒细胞中的肿瘤病毒2. 用无胸腺小鼠建立人类肿瘤的移植瘤株用无胸腺小鼠建立人类肿瘤的移植瘤株如用无胸腺小鼠建立了人鼻咽癌的移植瘤株，如用无胸腺小鼠建立了人鼻咽癌的移植瘤株，该细胞株有该细胞株有EBVEBV抗原和核抗原，移植瘤株的抗原和核抗原，移植瘤株的体外培养物有体外培养物有EBVEBV颗粒出现，或较纯的上皮颗粒出现，或较纯的上皮鳞癌。鳞癌。3、电镜观察：、电镜观察：如如EBV首先是用电镜在癌细首先是用电镜在癌细 胞株中发现的；胞株中发现的；4、血清学方法：、血清学方法：如如 IFA, 免疫扩散，免疫扩散， 免疫电泳，放射免疫免疫电泳，放射免

32、疫等；等；5、流行病学方法：、流行病学方法：血清流行病学调查，研究病毒与肿瘤的血清流行病学调查，研究病毒与肿瘤的关系；关系；6 6、分子生物学与生物化学技术：、分子生物学与生物化学技术：如核酸杂交法发现鼻咽癌如核酸杂交法发现鼻咽癌上皮细胞和鼻咽部非癌细胞有上皮细胞和鼻咽部非癌细胞有EBVEBV基因；基因；7 7、疫苗试用：、疫苗试用：阻断作用。拟用阻断作用。拟用EBVEBV疫苗，预防和控制非洲儿疫苗，预防和控制非洲儿童童BurkittBurkitt淋巴瘤，是否可预防淋巴瘤，是否可预防EBVEBV感染和降低鼻咽癌发病感染和降低鼻咽癌发病率？率？确定病毒致癌作用确定病毒致癌作用必须具备以下五个条件

33、：必须具备以下五个条件：1 1、病毒感染在肿瘤发生之前；、病毒感染在肿瘤发生之前；2 2、在肿瘤内找到病毒或病毒抗原；、在肿瘤内找到病毒或病毒抗原；3 3、体外培养的瘤细胞能产生相应病毒的抗原；、体外培养的瘤细胞能产生相应病毒的抗原；4 4、病毒能使正常细胞转化为恶性细胞，并能在实、病毒能使正常细胞转化为恶性细胞，并能在实验动物中诱发癌瘤；验动物中诱发癌瘤；5 5、用免疫措施预防病毒感染能降低肿瘤的发生率、用免疫措施预防病毒感染能降低肿瘤的发生率。癌基因癌基因ONCOGENEA gene that codes for a protein that potentially can transfo

34、rm a normal cell into a malignant cellAn oncogene may be transmitted by a virus in which case it is known as a VIRAL ONCOGENE病毒癌基因病毒癌基因v-oncViral OncogeneV-onc细胞原癌基因细胞原癌基因Cellular Proto-oncogeneC-onc细胞原癌基因细胞原癌基因通过点突变，扩增，获得启动子，易位等而被激活通过点突变，扩增，获得启动子，易位等而被激活变成真正意义上的变成真正意义上的癌基因癌基因癌基因的分类癌基因的分类编码生长因子和生长因子

35、受体编码生长因子和生长因子受体信号转导蛋白信号转导蛋白GTP结合蛋白结合蛋白核里的转录因子蛋白核里的转录因子蛋白癌基因产物都能癌基因产物都能促进细胞生长和促进细胞生长和分化分化Cell Cycle Control抑癌基因抑癌基因Tumor suppressor genes抑癌基因产物常常能抑制细胞分裂，能控制细胞分裂周期处抑癌基因产物常常能抑制细胞分裂，能控制细胞分裂周期处于某一点上（于某一点上（check point)。First discovered in 1960s by Henry Harris.Harris fused tumor cells with normal cells an

36、d discovered some of the hybrid cells were normal.Harris hypothesized that the normal cells produced gene products that suppressed uncontrolled cell proliferation.Some cancers show deletions of specific sites (tumor repressor genes) that normally inhibit cell growth and division.e.g., breast cancer,

37、 colon cancer, lung cancerTwo mutations (one on each allele) are required to inactivate tumor suppressor genes.抑癌基因抑癌基因Tumor suppressor genesRb基因基因（Retinoblastoma视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 tumor cells possess point mutations or deletions, which render pRB defective ） pRB is expressed in every tissue that has be

38、en examined and regulates the cell cycle. p53基因基因Rb GeneMutant RbMutant RbRbRbRb proteinBinds and controls cell cycleTurns off DNA replicationNo binding - Growth continuesMutant Rb抑癌基因抑癌基因Tumor suppressor genes突变，产生突变，产生的是失活的抑癌蛋白，细胞恢复分裂生长的是失活的抑癌蛋白，细胞恢复分裂生长Function lostHeterozygoteHomozygoteTumor sup

39、pressor proteins and oncoprotein DNA virus oncoproteins and cellular protein Virus oncoproteins Cellular targetsPolyomavirus SV40 T antigen p53,pRb t antigen PP2AHuman papollomavirus E6 p53,DLG,MAG-1 E7 pRbBovine papollomavirus E5 PDGF receptor Adenovirus E1A pRb E2B-55-K p53Herpesvirus EBV LMP1 TRA

40、FsRb GeneRbRb proteinRbStops replicationRbAdenovirus E1ACell cycle continues105kD病毒基因编码的癌蛋白与抑癌蛋白病毒基因编码的癌蛋白与抑癌蛋白Rb结合，解除细胞结合，解除细胞周期控制，细胞加速分裂导致细胞转化，最后致癌周期控制，细胞加速分裂导致细胞转化，最后致癌P53 geneP53 geneP53 geneP53P53DNAStops replicationHepatitis CP53replicationreplicationPapilloma proteolysisP53Papilloma病毒基因编码的癌蛋白

41、与抑癌蛋白病毒基因编码的癌蛋白与抑癌蛋白P53结合，解除细胞周期控制，结合，解除细胞周期控制，细胞加速分裂导致细胞转化，最后致癌细胞加速分裂导致细胞转化，最后致癌Cell with duplicated chromosomeChromosomeduplicationDNA synthesisCell divisionmitosisG1SG2MDNA repair (e.g. p53)Initiate apoptosis1. excessive proliferation2. Failure of damaged cells to repair their DNA 3. Failure of d

42、amaged cells to undergo apoptosis Inactivation of tumour suppressor genes:Human papillomavirus癌症发生的机制癌症发生的机制癌基因活化抑癌基因失活根据肿瘤病毒基因组核酸的不同，根据肿瘤病毒基因组核酸的不同，可以分为两大类：可以分为两大类：1. 1. DNADNA肿瘤病毒肿瘤病毒2. 2. RNARNA肿瘤病毒肿瘤病毒RNA肿瘤病毒肿瘤病毒逆转录病毒科逆转录病毒科是一组含逆转录酶的是一组含逆转录酶的RNARNA病毒，共分病毒，共分7 7个属个属 代表病毒代表病毒 形态形态 逆转录病毒属逆转录病毒属 鸡鸡R

43、ouseRouse肉瘤病毒肉瘤病毒(Rouse sarcoma virus) C(Rouse sarcoma virus) C型型(alpharetrovirus) (alpharetrovirus) 逆转录病毒属逆转录病毒属 鼠乳腺肿瘤病毒鼠乳腺肿瘤病毒(mouse mammary tumor virus) B(mouse mammary tumor virus) B型、型、D D型型(betaretrovirus) (betaretrovirus) 逆转录病毒属逆转录病毒属 MoloneyMoloney鼠肉瘤病毒鼠肉瘤病毒 （ Moloney murine sarcoma virusMol

44、oney murine sarcoma virus） C C型型(Gammaretrovirus)(Gammaretrovirus) 逆转录病毒属逆转录病毒属 人类嗜人类嗜T T淋巴细胞病毒（淋巴细胞病毒（Human T-lymphotropic virus,HTLV) Human T-lymphotropic virus,HTLV) (Deltaretrovirus) (Deltaretrovirus) 牛白血病病毒牛白血病病毒 （bovine leukemia virus,BLV)bovine leukemia virus,BLV) 逆转录病毒属逆转录病毒属 大眼狮占皮肤肉瘤病毒（大眼狮占

45、皮肤肉瘤病毒（walleye dermal sarcoma virus,WDSV) walleye dermal sarcoma virus,WDSV) (Epsilonretrovirus)(Epsilonretrovirus)慢病毒属慢病毒属 人类免疫缺陷病毒（人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus,HIV) DHuman immunodeficiency virus,HIV) D型型Lentivirus Lentivirus 猴免疫缺陷病毒（猴免疫缺陷病毒（simian immunodeficiency virus,SIV)simian immunod

46、eficiency virus,SIV) 马传染性贫血病毒（马传染性贫血病毒（equine infectious virus,EIAV)equine infectious virus,EIAV)泡沫病毒属泡沫病毒属 牛、马、人泡沫病毒（牛、马、人泡沫病毒（foamy virus) foamy virus) 未成熟颗粒未成熟颗粒(Spumavirus)(Spumavirus) Endogenous内源性的逆转内源性的逆转录病毒录病毒RetrovirusLife cycle of the Rous sarcoma virusChricken c-src proto-oncogene and and

47、 v-src oncogene. R U5 GAG POL ENV U3 RRous Sarcoma Virus R U5 GAG POL ENV U3 R“typical retrovirus”SRC一些逆转录病毒具有额外的基因一些逆转录病毒具有额外的基因Feline Sarcoma Virus (FSV) R U5 dGAG FMS dENV U3 RAvian Myelocytoma Virus (MC29) R U5 dGAG MYC dENV U3 RAvian Myeloblastosis VirusR U5 GAG POL MYB U3 R一些逆转录病毒用癌基因替换其正常基因，一

48、些逆转录病毒用癌基因替换其正常基因，是是缺陷型逆转录病毒缺陷型逆转录病毒ALV 能整合进宿主细胞基因组的很多位点。但是在肿瘤中能整合进宿主细胞基因组的很多位点。但是在肿瘤中它常常整合进相同的位点（或有限数量的位点）。它常常整合进相同的位点（或有限数量的位点）。说明肿瘤常起源于一个突变的细胞。而且这个整合的位点对说明肿瘤常起源于一个突变的细胞。而且这个整合的位点对转化的发生至关重要。转化的发生至关重要。鸟类髓细胞瘤鸟类髓细胞瘤 病毒其整合位点与细胞原癌基因病毒其整合位点与细胞原癌基因C-myc很近，很近，细胞原癌基因在被插入的病毒带的启动子启动表达，从而启细胞原癌基因在被插入的病毒带的启动子启动

49、表达，从而启动致癌过程。动致癌过程。逆转录病毒根据其致肿瘤的机理分为两类转导型逆转录病毒Transducing retroviruses非转导型顺式激活逆转录病毒Cis-acting nontransducing retrovirus 非转导型反式激活逆转录病毒trans-activating / nontransducing long-latency retrovirus：如如HTLV-I转导型逆转录病毒转导型逆转录病毒TransducingTransducing retroviruses retroviruses 都都都都带带有病毒癌基因（或从宿主有病毒癌基因（或从宿主有病毒癌基因（或从宿

50、主有病毒癌基因（或从宿主细细胞来的胞来的胞来的胞来的细细胞原癌基因）胞原癌基因）胞原癌基因）胞原癌基因） 病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因为为病毒复制非必病毒复制非必病毒复制非必病毒复制非必须须 病毒癌基因整合后可大量表达，但病毒常常是缺陷性病病毒癌基因整合后可大量表达，但病毒常常是缺陷性病病毒癌基因整合后可大量表达，但病毒常常是缺陷性病病毒癌基因整合后可大量表达，但病毒常常是缺陷性病毒，需要毒，需要毒，需要毒，需要辅辅助病毒才能复制。助病毒才能复制。助病毒才能复制。助病毒才能复制。c-ONCcellHost DNAv-ONCHost DNAc-ONCv-ONCcell非转导型顺式激活

51、逆转录病毒Cis-acting retroviruses 不不不不带带有癌基因。有癌基因。有癌基因。有癌基因。 病毒的所有基因都存在。病毒的所有基因都存在。病毒的所有基因都存在。病毒的所有基因都存在。 病毒具有复制性病毒具有复制性病毒具有复制性病毒具有复制性Promoter-insertion oncogenesisEnhancer致瘤逆致瘤逆转录病毒感染病毒感染转化化细胞的机制胞的机制1)转导转导性逆性逆性逆性逆转录转录病毒病毒病毒病毒转导转导癌基因癌基因癌基因癌基因到靶到靶到靶到靶细细胞胞胞胞2)非非非非转导转导逆逆逆逆转录转录病毒插入靶病毒插入靶病毒插入靶病毒插入靶细细胞后，通胞后，通胞

52、后，通胞后，通过顺过顺式激式激式激式激活原件激活活原件激活活原件激活活原件激活细细胞原癌基因胞原癌基因胞原癌基因胞原癌基因3) 3) 非非非非转导型反式激活逆转录病毒通过病毒表达蛋转导型反式激活逆转录病毒通过病毒表达蛋白与宿主细胞中的某些蛋白结合后反式激活细白与宿主细胞中的某些蛋白结合后反式激活细胞原癌基因胞原癌基因proteins-transactivation人人类T细胞白血病病毒胞白血病病毒Human T cell Leukemia Virus type I (HTLV-I)70年代初在日本特别是南部沿海湿热地区，成人年代初在日本特别是南部沿海湿热地区，成人T细胞白血病细胞白血病(ATL

53、)高发，高发，Miyoshi等人从一例等人从一例男性男性ATL病人外周血与脐血共培养建立了病人外周血与脐血共培养建立了MF-1细胞株。细胞株。1979年年Hinuma等人在这株细胞中观察等人在这株细胞中观察到新的到新的C型型RNA病毒，称成人病毒，称成人T细胞白血病病毒（细胞白血病病毒（ATLV）。）。clonal malignancy of clonal malignancy of infected mature CD4+ T cellsinfected mature CD4+ T cells与此同时美国与此同时美国NIH的的Gallo等人从皮肤型等人从皮肤型T细胞白血病病人外周血建了细胞白

54、血病病人外周血建了CTC-2细胞株，细胞株， 分离到人分离到人类类T细胞白血病病毒（细胞白血病病毒（HTLV），与），与ATLV在免疫学和分子杂交方面相同。在免疫学和分子杂交方面相同。 1983年在美国冷泉港年在美国冷泉港举行的举行的T细胞白血病病毒会上，将此两种病毒命名为细胞白血病病毒会上，将此两种病毒命名为HTLV-I。1982年从美国西雅图年从美国西雅图1例毛细胞白血病病人脾建立的细胞中分离出例毛细胞白血病病人脾建立的细胞中分离出C型病毒，其核心抗原型病毒，其核心抗原P24与与HTLV-1不同，但具一定同源性，故称不同，但具一定同源性，故称HTLV-II。19801980年法国巴斯德研究

55、所从一例淋巴腺病综合症年法国巴斯德研究所从一例淋巴腺病综合症(LAS)(LAS)病人分离到病人分离到1 1株新的逆转录病毒，命名为株新的逆转录病毒，命名为淋巴腺病综合症相关病毒淋巴腺病综合症相关病毒(LAV)(LAV)。同时。同时GalloGallo实验室也报道分离出类似病毒，称实验室也报道分离出类似病毒，称HTLV-HTLV-。研究表。研究表明明LAVLAV / / HTLV-HTLV- 与人类获得性免疫缺陷综合征与人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS(AIDS) )有关。国际病毒命名委员会将此两种病有关。国际病毒命名委员会将此两种病毒定名为免疫缺陷病毒（毒定名为免疫缺陷病毒（HIVHIV）,

56、 ,属逆转录病毒中的慢病毒科。属逆转录病毒中的慢病毒科。HTLV-I genome 9 kilobase RNA genome9 kilobase RNA genome HTLV-I does not carry a cellular-derived HTLV-I does not carry a cellular-derived oncogene oncogene 属于属于属于属于非转导型反式激活逆转录病毒 与致癌有关的病毒蛋白是与致癌有关的病毒蛋白是与致癌有关的病毒蛋白是与致癌有关的病毒蛋白是TaxTax 但但但但 Tax and Rev Tax and Rev 是是是是调节调节蛋白蛋白蛋

57、白蛋白 Tax Tax 不是癌基因，与病毒复制必不是癌基因，与病毒复制必不是癌基因，与病毒复制必不是癌基因，与病毒复制必须须EssentialEssential for viral replication for viral replication 调节调节其他病毒基因表达其他病毒基因表达其他病毒基因表达其他病毒基因表达 Function in viral gene expressionFunction in viral gene expressionLTRLTRgagpolenvtaxrevproTax and OncogenesisTax Tax 是是是是40kda40kda 的磷酸化蛋白

58、，是的磷酸化蛋白，是的磷酸化蛋白，是的磷酸化蛋白，是HTLV-1HTLV-1的主要的主要的主要的主要癌蛋白。癌蛋白。癌蛋白。癌蛋白。与与与与细细胞内某些因子胞内某些因子胞内某些因子胞内某些因子协协同与同与同与同与HTLV-IHTLV-I基因基因基因基因组组的的的的LTRLTR结结合合合合后能激活后能激活后能激活后能激活HTLV-IHTLV-I基因基因基因基因组组的的的的转录转录，促，促，促，促进进病毒基因的表病毒基因的表病毒基因的表病毒基因的表达，达，达，达， 与与与与细细胞内的胞内的胞内的胞内的转录调转录调控因子和信号分子相互作用能增控因子和信号分子相互作用能增控因子和信号分子相互作用能增控

59、因子和信号分子相互作用能增强强强强或抑制某些或抑制某些或抑制某些或抑制某些细细胞内胞内胞内胞内调节调节蛋白的表达。蛋白的表达。蛋白的表达。蛋白的表达。TaxTax基因在成基因在成基因在成基因在成纤维细纤维细胞中表达能促胞中表达能促胞中表达能促胞中表达能促进进rasras引起的引起的引起的引起的细细胞胞胞胞转转化化化化 表达表达表达表达TaxTax 的的的的转转基因鼠能引起基因鼠能引起基因鼠能引起基因鼠能引起肿肿瘤瘤瘤瘤Tax Tax 是是是是HTLV-1HTLV-1的主要致癌蛋白。的主要致癌蛋白。的主要致癌蛋白。的主要致癌蛋白。 Tax Tax 是反式激活转录因子，和细胞内的辅助蛋白结是反式激

60、活转录因子，和细胞内的辅助蛋白结是反式激活转录因子，和细胞内的辅助蛋白结是反式激活转录因子，和细胞内的辅助蛋白结合活化合活化合活化合活化NF- B TaxTax是细胞周期调节蛋白，灭活是细胞周期调节蛋白，灭活是细胞周期调节蛋白，灭活是细胞周期调节蛋白，灭活p53 p53 ，活化，活化，活化，活化cyclin D, cyclin D, cdk2, 4, and 6 cdk2, 4, and 6 ，使，使，使，使RbRb 磷酸化，诱导G1/S转化T Taxax的致癌机制的致癌机制DNA肿瘤病毒肿瘤病毒通过病毒基因产物转化细胞包括通过病毒基因产物转化细胞包括: HPVhepatitis B viru

61、sEBV HHVAdenoviruses等等DNA tumor virus 基因产物诱导细胞基因产物诱导细胞DNA复制酶复制酶产生来为病毒复制服务。产生来为病毒复制服务。Human Papilloma Viruses (HPV)引起宫颈癌引起宫颈癌型别超过型别超过型别超过型别超过100100100100种种种种有有有有30303030多种与生殖多种与生殖多种与生殖多种与生殖器病变有关器病变有关器病变有关器病变有关高风险型高风险型高风险型高风险型如如如如HPVHPVHPVHPV第第第第16,1816,1816,1816,18型型型型 有致癌性有致癌性有致癌性有致癌性低风险型低风险型低风险型低风险

62、型如如如如HPVHPVHPVHPV第第第第6,116,116,116,11型型型型 低致癌性低致癌性低致癌性低致癌性外生殖器外生殖器外生殖器外生殖器部位之疣部位之疣部位之疣部位之疣Cancer% Associated With Certain HPV Types Cervical*,199%Vaginal250%Vulvar250%Penile250%Anal285%Oropharyngeal2,320%Larynx and aerodigestive tract210%HPV和其他癌症也有相关性*Includes cancer and intraepithelial neoplasia1.

63、Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. J Pathol. 1999;189:1219. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:122. 3. Herrero R, Castellsagu X, Pawlita M, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95:17721783. HPV主要的转化蛋白是主要的转化蛋白是E6 and E7E6 and E7 是是HPV感染的早期基因产物，感染的早期基

64、因产物，属于病毒的非结构蛋白。属于病毒的非结构蛋白。HPV GENOMIC ORGANIZATIONThree main regions (early, late and the long control region)(E) resides the transformation and immortalization potential.(L) Two capsid genes.(LCR) contains all the cis-regulatory elements.LIFE CYCLEEpstein Barr virus与鼻咽癌的关系中国人群95%以上在5岁时EBV抗体阳性鼻咽癌主要在

65、华南地区尤其是珠三角讲白话人群高发。在鼻咽癌组织中100%能检测到EBV DNA，而且是呈环状DNA形式存在（称为附加体episome),即在癌组织中EBV呈潜伏感染状态。 EBV DNA 不与宿主细胞整合，主要的癌蛋白是LMP-1（latency membrane protein 1)，次要的癌蛋白是LMP-2A。 EBV主要通过唾液传播，主要感染的靶细胞和潜伏细胞是静止B细胞，终身潜伏。Epstein Barr virusEpstein Barr virusLatency genesNon-antigenic- EBNA1 (Epstein Barr Nuclear Antigen 1)

66、- episomal replication and segregation functionAntigenic - EBNA2- EBNA3A, 3B, 3C- EBNA-LP- LMP1 (Latent Membrane Protein 1)- LMP2A EBVEBVLMP1诱导表皮细胞和鼻咽癌细胞高表达表皮生长因子受体。 LMP1胞浆内羧基端含有CTAR1和CTAR2两个区域，能跟细胞内辅助转录因子TRAF2结合，并结合到体内转录因子NF-B和AP-1的启动子结合，促进NF- B和AP-1的转录，再促进抗凋亡因子的转录，激活细胞原癌基因c-myc,诱导细胞转化。 Viral laten

67、t membrane protein2A in cancer.The signal pathways activated by LMP2A,which have been reported in epithelial cells and cancer.Hepatitis B virus(HBV)与原发性肝癌（HCC）有关。Long latency period to development of Hepatocellular Carcinoma(HCC )(20-30 years).Mechanism is probably due to chronic inflammatory respon

68、se.HBV的致癌机制1. HBV整合进肝细胞染色体 在急性肝炎的早期就已经有HBV DNA 整合，在慢性肝炎的肝组织中会检测到HBV DNA的多重整合，在80%的与HBV相关的HCC组织中能检测到整合的HBV DNA。在人HCC中HBV DNA的整合位点遍及所有染色体，反映出是随机整合。整合导致染色体突变不稳定和发挥顺式激活附近的细胞基因表达，从而促进肝细胞生长转化。HBV的致癌机制2.HBV X基因产物有反式激活作用，即可促进病毒基因转录，也可激活细胞内与细胞周期蛋白信号转导分子基因，灭活肿瘤抑制蛋白p53，促进肝细胞转化。3。HBV慢性炎症，表达的LHBs(大分子表面抗原）聚集在肝细胞内

69、质网腔内导致氧化应急，肝星状细胞激活，发生肝纤维性增生，肝硬化，肝癌变。Kaposis Sarcoma Herpes Kaposis Sarcoma Herpes Virus - HHV-8Virus - HHV-8Hematologic malignancies Primary effusion lymphoma Multicentric Castlemans disease (MCD) a rare lymphoproliferative disorder (AIDS) MCD-related immunoblastic/plasmablastic lymphoma Various atypical lymphoproliferative disorders Kaposis sarcomaKSHVKSHV（HHV-8）基因组含有一些编码抗凋亡蛋白的基因如 vFLIP,vBcl2，细胞因子和趋化因子基因如vIL-6，vMIP,vCCL-3,控制细胞周期的基因如vCyclin. LANA（latency associated nuclear antigen)蛋白是主要的致癌蛋白，LANA与p53相互作用抑制p53介导的转录活性，抑制凋亡。灭活Rb，释放E2F反式激活因子，诱导细胞通过G1/S细胞周期控制点。