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1、 大肠癌化疗进展大肠癌化疗进展云南省肿瘤医院云南省肿瘤医院化疗研究中心一病区化疗研究中心一病区邓明佳邓明佳 大大 肠肠 癌癌西方国家中，大肠癌占癌症死亡第二位西方国家中，大肠癌占癌症死亡第二位（10%-12%）。我国也呈逐年上升趋势。）。我国也呈逐年上升趋势。发病率每年递增发病率每年递增4.2%。外科手术五年生存率：外科手术五年生存率：期期90%、期期70%-75%、期期35%-50%、期期5%。大约大约30%-40%发现时已属局部晚期或转移。发现时已属局部晚期或转移。50%病人最终死于本病。病人最终死于本病。化疗：以化疗：以5-FU为基础为基础许多单药中许多单药中5-FU疗效最肯定（疗效最肯
2、定（10%-15%）。）。以往以往5-FU联合方案疗效不超过单药。联合方案疗效不超过单药。半衰期短（半衰期短（6-10分钟），属时间依赖性分钟），属时间依赖性药，长时间灌注疗效提高。药，长时间灌注疗效提高。生化调节（生化调节（LV）可令）可令5-FU增效。增效。给药方式：给药方式：CI 5-FU vs bolus 5-FU( JCO 1998 1611:301-308 )6 6项共项共项共项共12191219例例例例mCRCmCRC的的的的metameta分析分析分析分析 CIV 5-FU i.v bolus 5-FU CIV 5-FU i.v bolus 5-FU RR 22% 14% RR
3、 22% 14% mTTP(mo) 7.1 6.7 mTTP(mo) 7.1 6.7 mOS(mo) 12.1 11.3 mOS(mo) 12.1 11.3生化调节：生化调节：5-FU/LV vs 5-FU结果结果结果结果 5-FU/LV 5-FU 5-FU/LV 5-FU P P值值值值RR RR 23% 11% meta 23% 11% meta分析分析分析分析: :项项项项mOS(mo) 11.5 11.0 1381mOS(mo) 11.5 11.0 1381例例例例(JCO,1992,10:896)(JCO,1992,10:896)* *例数例数例数例数 1527 1224 1527
4、1224 RR 23% 12% 0.0001 RR 23% 12% 20%20%20%20%. . . .三三三三线单药线单药10%10%10%10%，皮疹腹泻，皮疹腹泻，皮疹腹泻，皮疹腹泻(Erbitux,C225)(Erbitux,C225)(erbB-1)(erbB-1)PanitumumabPanitumumab全人全人全人全人单单抗抗抗抗EGFREGFR Cet. Cet.无效无效无效无效时时可用可用可用可用, ,同上同上同上同上BevacizumabBevacizumab单单抗抗抗抗VEGFVEGF-A-A 一一一一线线合用化合用化合用化合用化疗疗，疗疗效效效效提高提高提高提高10
5、%10%，生存延，生存延，生存延，生存延长长5 5个月个月个月个月(Avastin)(Avastin)VatalanibVatalanib小分子化小分子化小分子化小分子化合物合物合物合物VEGFVEGF-TK-TK 一一一一线线合用化合用化合用化合用化疗疗，PFSPFS改改改改善善善善, , , ,高血高血高血高血压压、腹泻、血、腹泻、血、腹泻、血、腹泻、血栓栓栓栓/ /栓塞栓塞栓塞栓塞(PTK787/ZK225(PTK787/ZK22584)84)Courtesy of Jos Baselga (modified)MetastasisProliferation/MaturationCell
6、Repair/SurvivalAngiogenesisMAPKMEKGene transcriptionCell-cycle progressionPI3-KRAS RAFSOSGRB2PTENAKTSTATpYpYK KpYMG1SG2XXXXYXMechanisms of Action - CetuximabEGFRCetuximab: mCRC(二线二线) 作者作者作者作者 方案方案方案方案 例数例数例数例数 OR(%) TTP OR(%) TTP 生存生存生存生存( (月月月月) ) Saltz Iri + C 121 22.5 _ _ Saltz Iri + C 121 22.5 _
7、 _ C alone 57 9 _ 6.4 C alone 57 9 _ 6.4Cunningham Iri + C 218 22.9 8.6Cunningham Iri + C 218 22.9 8.6(BOND)(BOND) C alone 111 10.8 1.5 6.9 C alone 111 10.8 1.5 6.9Cunningham CBI 39 Cunningham CBI 39 38 38 _ _ 8.5 8.5(BOND2)(BOND2) CB 35 23 _ 6.9 CB 35 23 _ 6.9Lenz C alone 364 12 4.2 6.6Lenz C alone
8、 364 12 4.2 6.6Pessino C alone 44 9.9 2.0 _Pessino C alone 44 9.9 2.0 _小结小结:与以往用过多少化疗无关与以往用过多少化疗无关; 可逆转可逆转Iri和和Ox的耐药的耐药性性; 疗效与皮疹程度相关，疗效与皮疹程度相关， FDA已批准二线治疗。已批准二线治疗。Cetuximab: mCRC(一线一线)小结小结小结小结: : 一线与化疗合用有很高疗效一线与化疗合用有很高疗效一线与化疗合用有很高疗效一线与化疗合用有很高疗效(81%); (81%); 控制率控制率控制率控制率98%; 98%; 病人易病人易病人易病人易耐受。耐受。耐受
9、。耐受。- -4.6%4.6%2%2%12%12%11%11%5%5%49%49%Both + CBoth + C33%33%FOLFIRI/FOLFIRI/ FOLFOXFOLFOX121121 2006 2006VenookVenook_ _41%vs71%41%vs71% CCI vs CCO CCI vs CCO9292 2006 2006HeinemaHeinemannnn22.7%22.7%72.7%72.7% FOLFOX4 + C FOLFOX4 + C4747 2006 2006 Colucci Colucci17%17%81%81% FOLFOX4 + C FOLFOX4
10、+ C4343 2004 2004 Tabemero Tabemero45%45%43%43% FOLFIRI + C FOLFIRI + C5252 2004 2004 Rougier Rougier 41%41%48%48% IFL + C IFL + C2929 2002 2002RosenbergRosenberg21%21%74%74% AIO + C AIO + C2121 2002 2002 Lutz Lutz C CP P方方 案案例数例数 年份年份作作 者者P=0.014Agents Targeting the VEGF PathwayVEGFR-2VEGFR-1PPPPPP
11、PPEndothelial cellSmall-molecule VEGFR inhibitors (TKIs)RibozymesAnti-VEGFR antibodiesSoluble VEGF receptorsAnti-VEGF antibodiesVEGFAnti-VEGFR antibodiesAnti-VEGF antibodiesBevacizumab Trial in CRCArms* N RR PFS(mo) mOS(mo)Arms* N RR PFS(mo) mOS(mo)IFL alone 411 35% 6.2 15.6IFL alone 411 35% 6.2 15.
12、6IFL+Avastin 402 45% 10.6 IFL+Avastin 402 45% 10.6 20.320.3* Hurwitz et al. Proc ASCO 2003 Abstract 3646*FDA批准用于一线与化疗联合批准用于一线与化疗联合E3200: HD Bevacizumab 随机随机III期试验期试验( Giantonio et al. ASCO 2005 Abstract 2)( Giantonio et al. ASCO 2005 Abstract 2) A:FOLFOX4+ B:FOLFOX4 C:A:FOLFOX4+ B:FOLFOX4 C:BEVBEV*
13、* 结果结果结果结果 BEVBEV(n=290) (n=289) (n=243)(n=290) (n=289) (n=243) mPFS(mo) 7.4 5.5 3.5 mPFS(mo) 7.4 5.5 3.5 mOS(mo) 12.5 10.7 10.2 mOS(mo) 12.5 10.7 10.2G (%):G (%): Sensory Neur 14.9/1 8.4/1 1/1 Sensory Neur 14.9/1 8.4/1 1/1 Hypertension 5.2/1.0 1.7/1 6.8/0 Hypertension 5.2/1.0 1.7/1 6.8/0 Hemorrhage
14、 3.1/1 1/0 2.1/0 Hemorrhage 3.1/1 1/0 2.1/0 Thrombosis 3.1/1 1.1/1.4 0/1 Thrombosis 3.1/1 1.1/1.4 0/24 months in the TREE-2 (+ bevacizumab) cohorta1.00.80.70.50.30.10.90.60.40.2051015202530Survival time (months)35400ProbabilityTREE-1TREE-2aTreatment arms combined21.421.426.826.814.514.521.621.695% C
15、I95% CI24.424.418.218.2MedianMediansurvivalsurvival(months)(months)TREE-2TREE-2(n=213)(n=213)TREE-1TREE-1(n=147)(n=147)Hochster H, et al. ASCO 2006 (Abstract 3510). 化疗化疗+靶向的比较：靶向的比较：mCRC （一线）一线） 研究及方案研究及方案研究及方案研究及方案例数例数例数例数ORR(%)ORR(%)DCR(%)DCR(%)PFS(moPFS(mo）AIOAIO06040604CapOx/Bev.CapOx/Bev.CapIri
16、/Bev.CapIri/Bev.24424454545555797980809.99.912.512.5CECCECOGOGFOLFOX6/CFOLFOX6/Cet.et.FOLFORI/CFOLFORI/Cet.et.77777474434345458383777717.417.4（OS)OS)18.9 (OS)18.9 (OS)GermanGermanAIOAIOXELOX/Cet.XELOX/Cet.XELIRI/Cet. XELIRI/Cet. 6868747461.861.852.752.797.197.183.483.49.29.28.48.4结论：三项研究比常用一线方案，所比较两
17、方案疗效，生存结论：三项研究比常用一线方案，所比较两方案疗效，生存 均无明显差异，且安全性好。均无明显差异，且安全性好。Reinacher-Schick AC.etal .ASCO 2008 #4030Cioleano TE .etal. ASCO 2008 #4032Heinemann V.etal. ASCO 2008 #40330 06 61212181824241990s 5-FU/LVIFL FOLFOXFOLFOX/FOLFIRI sequenceIFL + bevacizumabUpfront oxaliplatinfluoropyrimidine + bevacizumab b
18、roke the 2-year overall survival barrier for the first time in a clinical study in mCRC1960s Best supportive care19701980s 5-FUMedian overall survival (months)3030Oxaliplatin- -fluoropyrimidine+ bevacizumab31mmCRC：个体化治疗个体化治疗目的：效益最大，毒性最小目的：效益最大，毒性最小个体化依据个体化依据：临床因素临床因素临床因素临床因素药动学因素药动学因素药动学因素药动学因素分子标记物
19、药物遗传学分子标记物药物遗传学分子标记物药物遗传学分子标记物药物遗传学 5-FU：分子标记分子标记疗效相关：疗效相关： 低低低低TS(TS(胸腺嘧啶合成酶）胸腺嘧啶合成酶）胸腺嘧啶合成酶）胸腺嘧啶合成酶）, dUTPase, dUTPase（尿嘧啶（尿嘧啶（尿嘧啶（尿嘧啶脱氧核糖三磷酸核苷酸水解酶）脱氧核糖三磷酸核苷酸水解酶）脱氧核糖三磷酸核苷酸水解酶）脱氧核糖三磷酸核苷酸水解酶） , TP , TP（嘧啶（嘧啶（嘧啶（嘧啶磷酸化酶）磷酸化酶）磷酸化酶）磷酸化酶） , DPD, DPD（二氢嘧啶脱氢酶）（二氢嘧啶脱氢酶）（二氢嘧啶脱氢酶）（二氢嘧啶脱氢酶） 高高高高 MSI MSI（微卫星不稳
20、定性）（微卫星不稳定性）（微卫星不稳定性）（微卫星不稳定性） 正常正常正常正常 P53, ras P53, ras 低低低低 VEGF? VEGF?毒性相关毒性相关： DPDDPD缺陷，缺陷，缺陷，缺陷， 血药稳态浓度血药稳态浓度血药稳态浓度血药稳态浓度(steady-state (steady-state concentration,concentration, C CSSSS)?)?Irinotecan：分子标记物分子标记物疗效相关疗效相关 低低低低 TOP-1 TOP-1 高高高高 TS TS 凋亡倾向未改变凋亡倾向未改变凋亡倾向未改变凋亡倾向未改变毒性相关毒性相关 SN-38 AUC(
21、CPT-11SN-38 AUC(CPT-11的代谢物）的代谢物）的代谢物）的代谢物） 葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶( glucuronyl transferase, UGT)( glucuronyl transferase, UGT)基因缺陷基因缺陷基因缺陷基因缺陷UGT (1)尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酰基转移酶尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酰基转移酶尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酰基转移酶尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酰基转移酶与与与与SN-38SN-38代谢灭活有关代谢灭活有关代谢灭活有关代谢灭活有关基因的启动子多态性为基因的启动子多态性为基因的启动子多态性为基因的启动子多态性为 (TA
22、) (TA)6 6TAA (TA)TAA (TA)7 7TAA TAA 伴酶水平的降低并减伴酶水平的降低并减伴酶水平的降低并减伴酶水平的降低并减 少对少对少对少对IrinotecanIrinotecan的清除的清除的清除的清除TATA7 7的病人常发生严重腹泻的病人常发生严重腹泻的病人常发生严重腹泻的病人常发生严重腹泻UGT (2)Hazama(ASCO 2006 Hazama(ASCO 2006 # #3602)3602)报道报道报道报道: : 期研究中，期研究中，期研究中，期研究中，UGTIAIUGTIAI多态性影响多态性影响多态性影响多态性影响MTDMTD 6/6 6/6缺失者缺失者缺失
23、者缺失者MTD150mg/mMTD150mg/m2 2 6/7 6/7突变者突变者突变者突变者MTD=100mg/mMTD=100mg/m2 2 Mcleod Mcleod等等等等(ASCO 2006 (ASCO 2006 # #3520 )3520 )检查检查检查检查N9741N9741试验中试验中试验中试验中520520标本发现标本发现标本发现标本发现: : UGTIAI UGTIAI基因型基因型基因型基因型7/77/7者有较高风险的者有较高风险的者有较高风险的者有较高风险的WBCWBC UGTIAI UGTIAI不能预测不能预测不能预测不能预测RR,TTPRR,TTP和和和和OSOS.
24、.KRAS状态：预测状态：预测EGFR抑制剂的反应抑制剂的反应研究研究研究研究例例例例数数数数方案方案方案方案OR(%)OR(%)mPFS(%mPFS(%）WtWtMtMtWtWtMtMtCRYSTALCRYSTAL587587Cet./FOLFICet./FOLFIRIRIFOLFIRIFOLFIRI59.359.343.243.2363640409.99.98.18.17.67.68.78.7OPUSOPUS233233Cet./FOLFOCet./FOLFOX XFOLFOXFOLFOX61613737333349497.77.77.27.25.55.58.68.6EVERESTEVER
25、EST191191Cet./Iri.StanCet./Iri.StanCet./Iri.Esc.Cet./Iri.Esc.30.430.441.941.90 00 0173 days173 days83 days83 daysDi FioreDi Fiore281281Cet./Iri.Cet./Iri.27.427.40 044 wks44 wks36 wks36 wksVan Cutsem et al. ASCO 2008 #LAB2 Teipar S.et al. ASCO 2008#4001Bokemeyer C et al. ASCO 2008 #4000DI Fiore et.al
26、. ASCO 2008 #4035RAS Genes and Proteins (I)1960s Werner Kirsten 1960s Werner Kirsten 等发现等发现等发现等发现Kirsten and HarveyKirsten and Harvey小鼠肉瘤病毒小鼠肉瘤病毒小鼠肉瘤病毒小鼠肉瘤病毒1980s RAS1980s RAS基因被确认为基因被确认为基因被确认为基因被确认为K.HK.H肉瘤病毒的转染肿瘤肉瘤病毒的转染肿瘤肉瘤病毒的转染肿瘤肉瘤病毒的转染肿瘤基因基因基因基因1982s1982s发现人类肿瘤细胞也存在活化转染发现人类肿瘤细胞也存在活化转染发现人类肿瘤细胞也存在
27、活化转染发现人类肿瘤细胞也存在活化转染RASRAS基因：基因：基因：基因：HRAS.KRASHRAS.KRAS. .和和和和NRASNRAS三种三种三种三种RASRAS基因编码高度纯合性蛋白基因编码高度纯合性蛋白基因编码高度纯合性蛋白基因编码高度纯合性蛋白HRAS.NRAS.KRAS 4AHRAS.NRAS.KRAS 4A和和和和KRAS 4BKRAS 4BRAS Genes and Proteins (II) RASRAS 基因体细胞点突变见于基因体细胞点突变见于基因体细胞点突变见于基因体细胞点突变见于30%30%所有癌症所有癌症所有癌症所有癌症 这些突变导致密码子这些突变导致密码子这些突变
28、导致密码子这些突变导致密码子1212，1313，6161氨基酸的替换氨基酸的替换氨基酸的替换氨基酸的替换 RASRAS是一种是一种是一种是一种G G蛋白（蛋白（蛋白（蛋白（GTPaseGTPase），以活化（），以活化（），以活化（），以活化（RAS-RAS-GTP)GTP)和灭活（和灭活（和灭活（和灭活（RAS-GDP) RAS-GDP) 形式循环，因此作为形式循环，因此作为形式循环，因此作为形式循环，因此作为来自细胞表面受体（如来自细胞表面受体（如来自细胞表面受体（如来自细胞表面受体（如EGFR) EGFR) 信号传导的双向信号传导的双向信号传导的双向信号传导的双向开关开关开关开关 活化突
29、变活化突变活化突变活化突变RASRAS阻止阻止阻止阻止GTPGTP水解造成水解造成水解造成水解造成RASRAS被锁在工被锁在工被锁在工被锁在工作作作作“ “on” on” 位置位置位置位置RAS 状态与状态与EGFR抑制剂关系：意义抑制剂关系：意义大约大约大约大约1200m CRC1200m CRC病人随机入病人随机入病人随机入病人随机入Cet.orCet.or PaniPani. .证实证实证实证实KRAS MTKRAS MT的的的的PFSPFS很差很差很差很差支持：用支持：用支持：用支持：用EGFREGFR抗体的抗体的抗体的抗体的m CRCm CRC病人常规测试病人常规测试病人常规测试病人
30、常规测试KRASKRAS如果是如果是如果是如果是KRAS MTKRAS MT型，不应接受型，不应接受型，不应接受型，不应接受Cet. Or Cet. Or PaniPani. .的治疗的治疗的治疗的治疗对对对对KRAS MTKRAS MT病人，这是一项重要的转变，因化疗仍有效病人，这是一项重要的转变，因化疗仍有效病人，这是一项重要的转变，因化疗仍有效病人，这是一项重要的转变，因化疗仍有效正在进行的有关临床试验（包括辅助化疗）需引入正在进行的有关临床试验（包括辅助化疗）需引入正在进行的有关临床试验（包括辅助化疗）需引入正在进行的有关临床试验（包括辅助化疗）需引入KRASKRAS的的的的测试测试测
31、试测试学术，医药研究部门，学术，医药研究部门，学术，医药研究部门，学术，医药研究部门，NCINCI，FDAFDA等需要迅速建立关于等需要迅速建立关于等需要迅速建立关于等需要迅速建立关于KRASKRAS的敏感易行，可重复的检测方法的敏感易行，可重复的检测方法的敏感易行，可重复的检测方法的敏感易行，可重复的检测方法 mCRC : 小小 结结 (1)晚期晚期晚期晚期/ /转移大肠癌以转移大肠癌以转移大肠癌以转移大肠癌以5FU5FU为基础化疗，一线方案包括为基础化疗，一线方案包括为基础化疗，一线方案包括为基础化疗，一线方案包括5FU/LV5FU/LV（或（或（或（或XelodaXeloda） Oxa
32、Oxa 或或或或 Iri Iri的二药联合的二药联合的二药联合的二药联合（FOLFOXFOLFOX，FOLFIRIFOLFIRI，XELOXXELOX，XELIRIXELIRI）。）。）。）。某些分子靶点药对肠癌有效（某些分子靶点药对肠癌有效（某些分子靶点药对肠癌有效（某些分子靶点药对肠癌有效（AvastinAvastin、 C225 C225 ），），），），可加入二药联合成为一线或耐药二线治疗。可加入二药联合成为一线或耐药二线治疗。可加入二药联合成为一线或耐药二线治疗。可加入二药联合成为一线或耐药二线治疗。三药联合三药联合三药联合三药联合(FOLFOXIRI)(FOLFOXIRI)和其它分
33、子靶点药联合和其它分子靶点药联合和其它分子靶点药联合和其它分子靶点药联合 (PTK/ZK (PTK/ZK 、Tarceva)Tarceva)等正进一步探索。等正进一步探索。等正进一步探索。等正进一步探索。mCRC : 小小 结结 (2)根据病人的预后指标和预测因子合理选择不同药根据病人的预后指标和预测因子合理选择不同药根据病人的预后指标和预测因子合理选择不同药根据病人的预后指标和预测因子合理选择不同药物联合（二联或三联）施行个体化治疗可改善生物联合（二联或三联）施行个体化治疗可改善生物联合（二联或三联）施行个体化治疗可改善生物联合（二联或三联）施行个体化治疗可改善生存。存。存。存。发展更多有效
34、的分子靶点新药和找寻预测药物疗发展更多有效的分子靶点新药和找寻预测药物疗发展更多有效的分子靶点新药和找寻预测药物疗发展更多有效的分子靶点新药和找寻预测药物疗效和毒性的简单可靠的分子标志物是成功的关键。效和毒性的简单可靠的分子标志物是成功的关键。效和毒性的简单可靠的分子标志物是成功的关键。效和毒性的简单可靠的分子标志物是成功的关键。mCRC III期（期（DukesC）辅助化疗辅助化疗治疗治疗治疗治疗(n=3351) 5(n=3351) 5年年年年OS POS P值值值值观察观察观察观察64% 0.00164% 0.0015FU/LV5FU/LV或或或或5FU/Lev5FU/Lev71%71%7
35、项以项以5FU为基础辅助化疗共为基础辅助化疗共3351例例II、III期肠癌的分析结果期肠癌的分析结果LVOXARMOSAIC: Treatment arms*Baxter LV5 infusorsLV5FU2FOLFOX4: LV5FU2 + Oxaliplatin 85mg/mEvery 2 weeks, 6 months of treatment (12 cycles)D1D15-FU bolus5-FU bolusD2D25-FU bolus5-FU bolusLVLV5-FU infusion*5-FU infusion*D1D15-FU bolus5-FU bolusD2D25-F
36、U bolus5-FU bolusLVLV5-FU infusion*5-FU infusion*MOSAIC : 4 年结果年结果( de Gramont ( de Gramont 等等等等 ASCO 2005 # 3501) ASCO 2005 # 3501)中位随访：中位随访：中位随访：中位随访：48.648.6月月月月例数：例数：例数：例数： 2246 2246例（例（例（例（II/IIIII/III期）期）期）期）复发相对危险：下降复发相对危险：下降复发相对危险：下降复发相对危险：下降24%24%（FOLFOX4FOLFOX4，P P0.0008)0.0008) FOLFOX4 LV
37、5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 风险下降风险下降风险下降风险下降 III III期期期期 4 4年年年年DFS 69.7% DFS 69.7% 61% 25% 61% 25% II II期期期期 4 4年年年年DFS 85.1% 81.3% 20%DFS 85.1% 81.3% 20%毒性：神经毒性毒性：神经毒性毒性：神经毒性毒性：神经毒性 II II度度度度3.4% , III3.4% , III度度度度 0.7% 0.7%结论：结论：结论：结论：FOLFOX4FOLFOX4是目前肠癌标准辅助化疗是目前肠癌标准辅助化疗是目前肠癌标准辅助化疗是目前肠癌标准辅助化疗Disease-fre
38、e Survival (ITT) Stage II and Stage III Patients1.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.0 0FOLFOX4 451 Stage IILV5FU2 448 Stage IIFOLFOX4 672 Stage IIILV5FU2 675 Stage IIIHR 95% CI:0.82 0.60 1.13 Stage II0.75 0.62 0.89 Stage IIIMonthsDFS probability666121824303642485460Data cut-off: January 16, 20058.6%3.5%
39、7.2% 结直肠癌辅助化疗三项大型结直肠癌辅助化疗三项大型 期研究期研究 （ASCO 2004 ASCO 2004 3508 3508 3500 3500 35093509）研究者研究者研究者研究者 例数例数例数例数 研究方案研究方案研究方案研究方案 结果结果结果结果WolmarkWolmark等等等等 1608 UFT+LV po 5-Y DFS 66.9 OS 78.7 1608 UFT+LV po 5-Y DFS 66.9 OS 78.7(NSABP C-06)(NSABP C-06) FULV( FULV(每周每周每周每周iV) 68.3 78.7iV) 68.3 78.7SaltZS
40、altZ等等等等 1264 IFL 1264 IFL OS OS、 FFS FFS相似相似相似相似(CALGB C89803)(CALGB C89803) FL FL G3/4 WBC G3/4 WBC、治疗相关、治疗相关、治疗相关、治疗相关 死亡以死亡以死亡以死亡以IFLIFL明显不推荐用明显不推荐用明显不推荐用明显不推荐用CassidyCassidy等等等等 1987 1987 xeloda xeloda 安全性安全性安全性安全性X XMM(X-ACT)(X-ACT) Mayo Mayo DFS.OS DFS.OS有改善趋势有改善趋势有改善趋势有改善趋势 Xeloda Xeloda可取代可
41、取代可取代可取代Mayo Mayo 6疗程6个月NSABP C-07: FULVL-OHP ( 辅助化疗辅助化疗)治疗治疗治疗治疗 N Events HR risk reduction P N Events HR risk reduction P值值值值FULV 1207 332 0.79 FULV 1207 332 0.79 - -FLFLOXOX 1200 272 (0.67-0.93) 1200 272 (0.67-0.93) 21%21%2407例例II/III期肠癌随机比较期肠癌随机比较FULV( F 500 i.v.b. Qw x 6 L 500 Qw x 6/每每8周，共周，共3
42、疗程疗程) L-OHP(85mg/m2 Q2W/每每8周，共周，共3疗程疗程)，中位随访，中位随访34月。月。( Wolmark等，ASCO 2005 3500)0.004推注推注5FU乐沙定乐沙定乐沙定乐沙定CPT-11CPT-11NSABP C-07CALGB C89803MOSAICPETACC 3ACCORD2+-结肠癌辅助化疗联合方案结肠癌辅助化疗联合方案滴注滴注5FU+-Ongoing US Cooperative Group Trials Adjuvant Therapy of CRCStage III colon cancer (N=2300)Stage II/III colo
43、n cancer (N=2400)mFOLFOX6 6mmFOLFOX6 6m +Bevacizumab 12mIntergroup N0147NSABP C-08mFOLFOX6 6mmFOLFOX6 6m +Cetuximab 6mCRCCRC 期辅助化疗期辅助化疗: 争议争议 Meta分析分析: 结果不一致结果不一致 5年生存：年生存：a（T1或或T2N1）优于）优于b（ T4N0 ）, 83.4% vs 72.2%. 如果所有如果所有T3N0 接受化疗，受惠仅接受化疗，受惠仅36%. 高危高危期：高危特征？期：高危特征？ 化疗选择（化疗选择（FOLFOX、FU/LV、Xeloda） M
44、eta分析：支持辅助化疗分析：支持辅助化疗NSABP分析分析 （Mamounas,JCO 1999.17:13491355）日本日本Meta分析分析 （JCO 2004，22.484-92）IMPACT B2精选分析精选分析 （JCO 1999.17:1356-63）JCO Meta分析分析 （Figueredo JCO 2004.22:3495-07）Mayo Clinic Meta 分析分析 （Gill S JCO 2004,22:1797-06）Meta分析：不支持辅助化疗分析：不支持辅助化疗 CRC 期：预后判别因素期：预后判别因素MSIMSI（微卫星不稳定状态，（微卫星不稳定状态，（
45、微卫星不稳定状态，（微卫星不稳定状态，microsatellite microsatellite instability)instability) 等位不稳定（等位不稳定（等位不稳定（等位不稳定（ 18q 18q缺失）缺失）缺失）缺失）DNADNA错配修复（错配修复（错配修复（错配修复（MMRMMR）P53P53、K-rasK-ras、Mad2Mad2突变突变突变突变TSTS静脉侵犯静脉侵犯静脉侵犯静脉侵犯肿瘤分化肿瘤分化肿瘤分化肿瘤分化受检淋巴结数目受检淋巴结数目受检淋巴结数目受检淋巴结数目RT-PCRRT-PCR分析切除淋巴结（分析切除淋巴结（分析切除淋巴结（分析切除淋巴结（CEA.CEA
46、.鸟苷酰基环化酶鸟苷酰基环化酶鸟苷酰基环化酶鸟苷酰基环化酶C C）预测复发风险预测复发风险 : 临床病理临床病理 T4 分化差分化差 肠梗阻肠梗阻 肠穿孔肠穿孔 LN 12 静脉静脉/神经侵犯神经侵犯II期大肠癌辅助化疗期大肠癌辅助化疗（Benson IIIBenson III等等等等 JCO 2004 Aug.22(16):3408-19) JCO 2004 Aug.22(16):3408-19) ASCOASCO邀请邀请邀请邀请1212位专家参加讨论，分析来自位专家参加讨论，分析来自位专家参加讨论，分析来自位专家参加讨论，分析来自3737项随机对照试验包括项随机对照试验包括项随机对照试验包
47、括项随机对照试验包括2031720317例病人的例病人的例病人的例病人的1212个个个个metameta分析分析分析分析后初步建议：后初步建议：后初步建议：后初步建议：不推荐常规使用术后辅助化疗。不推荐常规使用术后辅助化疗。预后不良的高危预后不良的高危II期（淋巴结数目期（淋巴结数目12个，个，T4，穿孔，组织学分化差）可考虑。，穿孔，组织学分化差）可考虑。作决定时考虑病人的选择（绝对改善作决定时考虑病人的选择（绝对改善2%-4%）。）。CRC辅助化疗：小辅助化疗：小 结结仍是仍是仍是仍是期和高危期和高危期和高危期和高危期的标准方案期的标准方案期的标准方案期的标准方案可作为代替方案，需更多毒性
48、资料可作为代替方案，需更多毒性资料可作为代替方案，需更多毒性资料可作为代替方案，需更多毒性资料/ / / /、elodaelodaelodaeloda用于不能接受草酸铂的病人用于不能接受草酸铂的病人用于不能接受草酸铂的病人用于不能接受草酸铂的病人Irinotecan-basedIrinotecan-basedIrinotecan-basedIrinotecan-based的联合证据不足，暂不主张使用的联合证据不足，暂不主张使用的联合证据不足，暂不主张使用的联合证据不足，暂不主张使用eloxeloxeloxelox需等待更多资料需等待更多资料需等待更多资料需等待更多资料evacizumabevacizumabevacizumabevacizumab和和和和CetuximabCetuximabCetuximabCetuximab正在研究中正在研究中正在研究中正在研究中
