《合成抗菌药及抗病毒药PPT参考课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《合成抗菌药及抗病毒药PPT参考课件（141页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第七章第七章 合成抗菌药及合成抗菌药及抗病毒药抗病毒药2021/3/101 抗菌药是一类能抑制或抗菌药是一类能抑制或杀灭病原微生物的药物。杀灭病原微生物的药物。自从发现磺胺类药物和自从发现磺胺类药物和青霉素以来，抗菌药得青霉素以来，抗菌药得到迅速发展。本章将讨到迅速发展。本章将讨论喹诺酮类、磺胺类、论喹诺酮类、磺胺类、抗结核病药、抗真菌类、抗结核病药、抗真菌类、其他抗菌药及抗病毒类其他抗菌药及抗病毒类药物。药物。学习要求学习要求授课内容授课内容学习小结学习小结重点难点重点难点2021/3/102学习要求学习要求 掌握掌握诺氟沙星、磺胺嘧啶、甲硝唑、异烟肼的化学结诺氟沙星、磺胺嘧啶、甲硝唑、异烟
2、肼的化学结构、理化性质及临床用途。构、理化性质及临床用途。熟练应用熟练应用该类药物的结构该类药物的结构特点和性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的特点和性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。相关问题。 熟悉熟悉盐酸环丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲恶唑、甲氧苄盐酸环丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、替硝唑、对氨基水杨酸、乙胺丁醇、两性霉素啶、替硝唑、对氨基水杨酸、乙胺丁醇、两性霉素B、硝酸益康唑、氟康唑、利巴韦林、阿昔洛韦的结构特硝酸益康唑、氟康唑、利巴韦林、阿昔洛韦的结构特点、理化性质及临床用途。点、理化性质及临床用途。学会认识学会认识这类药物的结构这类药物的结构特点和性质，解决
3、药物的生产、检验、运输、贮存的特点和性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。相关问题。 2021/3/103 熟悉熟悉喹诺酮类药物的发展、分类、作喹诺酮类药物的发展、分类、作用机制和构效关系；熟悉磺胺类药物用机制和构效关系；熟悉磺胺类药物的基本结构和构效关系；的基本结构和构效关系；学会认识学会认识药药物的结构及疗效之间的关系。物的结构及疗效之间的关系。2021/3/104重点难点重点难点重点：重点：掌握典型药物：掌握典型药物：诺氟沙星诺氟沙星、磺胺嘧啶磺胺嘧啶、甲甲硝唑硝唑、异烟肼异烟肼、盐酸环丙沙星、氧氟沙星、磺、盐酸环丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、替硝唑、对氨基水杨酸、
4、胺甲恶唑、甲氧苄啶、替硝唑、对氨基水杨酸、乙胺丁醇、两性霉素乙胺丁醇、两性霉素B、硝酸益康唑、氟康唑、硝酸益康唑、氟康唑、利巴韦林、利巴韦林、阿昔洛韦阿昔洛韦的化学结构或结构特点、的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。理化性质及临床用途。难点：难点：典型药物的化学结构和结构特点。喹诺酮典型药物的化学结构和结构特点。喹诺酮类药物和磺胺类药物的作用机制及构效关系。类药物和磺胺类药物的作用机制及构效关系。2021/3/1051909年由德国细菌学家年由德国细菌学家Ehrlich发现砷凡钠发现砷凡钠明可治疗原虫感染后提出明可治疗原虫感染后提出1932年发现了磺胺药的先驱年发现了磺胺药的先驱百浪多息
5、百浪多息，当，当时化学治疗药物的概念被定为治疗微生物时化学治疗药物的概念被定为治疗微生物感染性疾病的化学物质感染性疾病的化学物质2021/3/106抗菌药抗菌药指用抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫指用抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们所引起的及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们所引起的疾病疾病包括：微生物感染、抗肿瘤化学治疗药物等等包括：微生物感染、抗肿瘤化学治疗药物等等2021/3/107本章介绍药物本章介绍药物喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药磺胺类药物磺胺类药物抗结核病药抗结核病药抗真菌药抗真菌药抗病毒药抗病毒药2021/3/108第一节第一节 喹诺酮类抗菌药
6、喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents一、简介一、简介从从1962年年1978年年合成了十多万个化合物合成了十多万个化合物其中十几种成为常用的喹诺酮类药物其中十几种成为常用的喹诺酮类药物有些的抗菌作用完全可与优良的半合成的头孢菌素媲美有些的抗菌作用完全可与优良的半合成的头孢菌素媲美2021/3/109基本结构基本结构1,6,7,8可引入不同的取代基可引入不同的取代基3位羧基位羧基4位酮基位酮基2021/3/1010发现与开发发现与开发喹诺酮类药物的问世是划时代的喹诺酮类药物的问世是划时代的喹诺酮药物的开发始于抗疟药喹诺酮药物的开发始于抗疟药氯喹氯喹的发的发
7、现现对氯喹进行结构改造得到对氯喹进行结构改造得到7氯氯1乙基乙基4氧代氧代喹啉喹啉3羧酸羧酸，发现其有抗菌活性，发现其有抗菌活性2021/3/1011发现萘啶酸发现萘啶酸1962年找到了第一个喹诺酮类抗菌药萘年找到了第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸，后发现吡咯酸啶酸，后发现吡咯酸具有较强的抗具有较强的抗G菌活性，但抗菌谱窄，口服吸收菌活性，但抗菌谱窄，口服吸收差，半衰期短和蛋白结合率高。差，半衰期短和蛋白结合率高。2021/3/1012发现发现吡哌酸吡哌酸继续进行结构改造，得到了吡哌酸继续进行结构改造，得到了吡哌酸1974年由大日本制药公司开发上市年由大日本制药公司开发上市结构中引入了碱性基团哌嗪基
8、，使整个分结构中引入了碱性基团哌嗪基，使整个分子的碱性和水溶性增加，抗菌活性增加子的碱性和水溶性增加，抗菌活性增加哌嗪基能与哌嗪基能与DNA促旋酶促旋酶B亚基相互作用，增亚基相互作用，增加药物和促旋酶的亲和力加药物和促旋酶的亲和力2021/3/1013发现发现诺氟沙星诺氟沙星20世纪世纪70年代末，借鉴氟甲喹年代末，借鉴氟甲喹(有抗有抗G菌菌活性活性) 6位的氟原子，再引入哌嗪基，得位的氟原子，再引入哌嗪基，得到了诺氟沙星到了诺氟沙星具有良好的组织渗透性，抗菌谱广具有良好的组织渗透性，抗菌谱广并由此总结了喹诺酮类药物的构效关系并由此总结了喹诺酮类药物的构效关系2021/3/1014发现环丙沙星
9、发现环丙沙星对诺氟沙星进行结构改造，获得了活性对诺氟沙星进行结构改造，获得了活性更强，抗菌谱更广的更强，抗菌谱更广的环丙沙星环丙沙星2021/3/1015进一步的结构改造进一步的结构改造1、保持对、保持对G菌的高度活性菌的高度活性 2、改善对、改善对G+菌的活性菌的活性 3、增加对厌氧菌的活性、增加对厌氧菌的活性 得到了更多活性更优的药物得到了更多活性更优的药物2021/3/1016自自19621962年发现年发现萘啶酸至今，已开酸至今，已开发的本类药物的本类药物约有约有5050多种。其中最常用的有多种。其中最常用的有吡哌酸、诺氟沙吡哌酸、诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星星、环丙沙星和氧氟沙星等。
10、其抗菌谱广、活等。其抗菌谱广、活性强、毒性低、疗效可与第三代、第四代头孢性强、毒性低、疗效可与第三代、第四代头孢菌素媲美，与多数抗菌药物无交叉耐药性，给菌素媲美，与多数抗菌药物无交叉耐药性，给药间隔时间较长，是抗感染药物研究中最活跃药间隔时间较长，是抗感染药物研究中最活跃的领域之一。的领域之一。2021/3/1017吡哌酸等吡哌酸等抗菌谱扩大，抗菌谱扩大，对变形杆菌对变形杆菌和绿脓杆菌和绿脓杆菌也有效也有效, ,副副作用较少。作用较少。萘啶酸、吡咯萘啶酸、吡咯酸等，其抗菌酸等，其抗菌谱窄，易产生谱窄，易产生耐药性，作用耐药性，作用时间短，中枢时间短，中枢副作用较大，副作用较大，现已少用。现已少
11、用。诺氟沙星、环诺氟沙星、环丙沙星、氧氟丙沙星、氧氟沙星等。抗菌沙星等。抗菌谱广，对谱广，对G-G-菌、菌、G+G+菌作用强菌作用强, ,对对支原体、衣原支原体、衣原体、军团菌及体、军团菌及分支菌也有效，分支菌也有效，耐药性低，毒耐药性低，毒副作用小。副作用小。第四代第四代第一代第一代第二代第二代第三代第三代莫西沙星、加莫西沙星、加替沙星等，除替沙星等，除对革兰阴性菌对革兰阴性菌有强大的抗菌有强大的抗菌作用，增强了作用，增强了抗革兰阳性菌、抗革兰阳性菌、支原体、衣原支原体、衣原体、军团菌以体、军团菌以及分支杆菌的及分支杆菌的活性。活性。 喹诺酮类药物的物的发展和分展和分类2021/3/1018
12、按化学结构分类按化学结构分类:萘啶羧酸类萘啶羧酸类: 萘啶酸萘啶酸 吡啶并嘧啶羧酸类吡啶并嘧啶羧酸类: 吡哌酸吡哌酸 喹啉羧酸类喹啉羧酸类: 环丙沙星环丙沙星等等2021/3/1019二、作用机制及构效关系二、作用机制及构效关系本类药物本类药物能穿透能穿透细菌的菌的细胞壁，深入到细菌内细胞壁，深入到细菌内部，抑制部，抑制DNADNA螺旋酶螺旋酶的活动，造成细菌遗传物的活动，造成细菌遗传物质不可逆损伤，质不可逆损伤，故有很强的杀菌作用。故有很强的杀菌作用。据研究，细菌要存活，其据研究，细菌要存活，其DNADNA必需保持高度卷紧必需保持高度卷紧状态，才能容纳在其细胞壁内。当其螺旋酶被状态，才能容纳
13、在其细胞壁内。当其螺旋酶被药物抑制后，其药物抑制后，其DNADNA不能卷紧被容纳在细胞壁不能卷紧被容纳在细胞壁内，于是无法复制、转录，从而引起死亡。内，于是无法复制、转录，从而引起死亡。2021/3/1020 本类药物为吡酮酸类衍本类药物为吡酮酸类衍生物，具有生物，具有4-4-吡啶酮吡啶酮-3-3-羧酸基本结构。羧酸基本结构。v1-1-位为乙基或乙基的生物电位为乙基或乙基的生物电子等排体。子等排体。v3-3-位羧基和位羧基和4-4-位氧是必须基位氧是必须基团。团。v5-5-位被氨基取代可使抗菌活位被氨基取代可使抗菌活性显著增强。性显著增强。v6-6-位引入位引入F F原子可增效。原子可增效。v
14、7-7-位引入哌嗪环可扩大抗菌位引入哌嗪环可扩大抗菌谱，增效。谱，增效。电子等排体是电子等排体是指外层电子数目相等指外层电子数目相等的原的原子、离子、分子，以及具有相似立体和子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团，例如，电子构型的基团，例如，-COO-、-CO-、-NH-、-CH2-等基团是电子等排体，等基团是电子等排体，-Cl、-Br、-CH3等也是电子等排体。等也是电子等排体。 电子等排体具有相似的物理及化学电子等排体具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生大致相似、性质的基团或取代基，会产生大致相似、相关或相反的生物活性。相关或相反的生物活性。 2021/3/1021药效
15、基团药效基团自动组装区自动组装区与与DNA结合部位结合部位与与酶酶结结合合部部位位与酶结合部位与酶结合部位2021/3/1022不良反应不良反应喹诺酮类药物通常的毒性是喹诺酮类药物通常的毒性是:与金属离子络合，与金属离子络合，3位位COOH 、4位位C=O 可与金属离子螯合，活性可与金属离子螯合，活性，体内金属流，体内金属流失，引起缺铁、贫血、缺锌。失，引起缺铁、贫血、缺锌。光毒性光毒性与药物的相互作用与药物的相互作用少数药物有中枢毒性、胃肠道反应和心脏少数药物有中枢毒性、胃肠道反应和心脏毒性毒性2021/3/1023诺氟沙星诺氟沙星Norfloxacin化学名：化学名：1乙基乙基6氟氟1,4
16、二氢二氢4氧代氧代7（1哌嗪基）哌嗪基）3喹啉羧酸喹啉羧酸又名又名氟哌酸氟哌酸2021/3/1024 性质：性质：(1)具吸湿性，遇光色变深。结构中既含有具吸湿性，遇光色变深。结构中既含有羧基和碱性的哌嗪基，既可溶于酸，又可羧基和碱性的哌嗪基，既可溶于酸，又可溶于碱，溶于碱，具有酸碱两性具有酸碱两性。(2)分子中的叔胺基团可与丙二酸和醋酐在分子中的叔胺基团可与丙二酸和醋酐在8090反应，显红棕色。反应，显红棕色。(吡哌酸呈深棕吡哌酸呈深棕色色)(3)本品经氧瓶燃烧破坏后，吸收液与茜素本品经氧瓶燃烧破坏后，吸收液与茜素氟蓝和硝酸亚铈试液作用生成蓝紫色配合氟蓝和硝酸亚铈试液作用生成蓝紫色配合物。物
17、。2021/3/10253氯氯4氟苯胺与氟苯胺与2乙氧基甲烯丙二酸二乙酯乙氧基甲烯丙二酸二乙酯(EMME)反应，再经反应，再经Gould Jacobs反应合成喹诺酮反应合成喹诺酮酸酯。此法的优点在于原料易得，收率较高，成酸酯。此法的优点在于原料易得，收率较高，成本较低。是我国目前采用的本较低。是我国目前采用的主要方法主要方法。 2021/3/1026是最早用于临床的是最早用于临床的第三代第三代喹诺酮类药物，喹诺酮类药物，由于分子中引入了氟原子和哌嗪基团，使由于分子中引入了氟原子和哌嗪基团，使该药具有良好的该药具有良好的组织渗透性组织渗透性，抗菌谱广。，抗菌谱广。对对G+菌和菌和G菌均有明显的抑
18、制作用菌均有明显的抑制作用尤其是对绿脓杆菌等尤其是对绿脓杆菌等G菌的作用比庆大霉菌的作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素强素等氨基糖苷类抗生素强临床上用于敏感菌所致的尿道、肠道等感临床上用于敏感菌所致的尿道、肠道等感染性疾病染性疾病2021/3/1027盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星 Ciprofloxacin Hydrochloride1环丙基环丙基6氟氟1,4二氢二氢4氧代氧代7(1哌嗪基哌嗪基)3喹啉羧酸喹啉羧酸 盐酸盐盐酸盐 一水合物一水合物2021/3/1028理化性质理化性质1. 性状性状: Ciprofloxacin Hydrochloride为白色或微黄为白色或微黄色结晶性粉末，味苦。色
19、结晶性粉末，味苦。溶于水，甲醇中微溶，氯仿中几乎不溶。溶于水，甲醇中微溶，氯仿中几乎不溶。2021/3/1029游离碱游离碱微黄色或黄色结晶性粉末，几乎不溶于微黄色或黄色结晶性粉末，几乎不溶于水或乙醇，溶于冰乙酸或稀酸水或乙醇，溶于冰乙酸或稀酸酸碱两性酸碱两性药用药用盐酸盐盐酸盐2021/3/10302、稳定性、稳定性室温稳定室温稳定, , 光或加热光或加热分解分解 3位位 脱羧脱羧 7位含氮杂环位含氮杂环 分解、哌嗪环开环分解、哌嗪环开环2021/3/1031临床用途临床用途抗菌谱与抗菌谱与Norfloxacin类似。类似。 但临床应用广泛。但临床应用广泛。对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、
20、淋球菌、链球对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等的活性菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等的活性优于其它同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。优于其它同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。对耐对耐内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也有效。内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也有效。2021/3/1032氧氟沙星氧氟沙星 Ofloxacin外消旋体外消旋体用于用于G菌感染、免疫损伤病人的预菌感染、免疫损伤病人的预防感染防感染2021/3/1033左氧氟沙星左氧氟沙星 Levofloxacin氧氟沙星的左旋体氧氟沙星的左旋体: S()活性更强、水溶性更好、毒
21、副作用更小活性更强、水溶性更好、毒副作用更小2021/3/1034部分已上市喹诺酮类药物列表部分已上市喹诺酮类药物列表中文名称中文名称商品名称商品名称开发公司开发公司上市时间上市时间上市国家上市国家罗索沙星罗索沙星Rosoxacin圣诺非圣诺非1980菲律宾菲律宾西诺沙星西诺沙星Cinoxacin礼来礼来/盐野义盐野义1979英国英国诺氟沙星诺氟沙星Norfloxacin杏林杏林1983德国德国培氟沙星培氟沙星Pefloxacin罗纳普朗克罗纳普朗克1985法国法国氧氟沙星氧氟沙星Ofloxacin日本第一制药日本第一制药1985日本日本左氧氟沙星左氧氟沙星Levofloxacin日本第一制药
22、日本第一制药1993日本日本环丙沙星环丙沙星Ciprofloxacin拜耳拜耳1986菲律宾菲律宾依诺沙星依诺沙星Enoxacin大日本制药大日本制药1986日本日本恩氟沙星恩氟沙星Enrofloxacin拜耳拜耳1986日本日本洛美沙星洛美沙星Lomefloxacin日本北陆日本北陆1989日本日本2021/3/1035部分已上市喹诺酮类药物列表部分已上市喹诺酮类药物列表中文名称中文名称商品名称商品名称上市公司上市公司上市时间上市时间上市国家上市国家妥舒沙星妥舒沙星Tosufloxacin富山富山/abbott1990日本日本氟罗沙星氟罗沙星Fleroxacin罗氏罗氏/杏林杏林1992瑞士
23、瑞士芦氟沙星芦氟沙星RufloxacinMediolanum1992意大利意大利司帕沙星司帕沙星Sperfloxacin大日本制药大日本制药1993日本日本纳氟沙星纳氟沙星Nadifloxacin大冢大冢1993日本日本格帕沙星格帕沙星Grepafloxacin大冢大冢/Glanxo1997德国德国曲伐沙星曲伐沙星Trofloxacin辉瑞辉瑞1998美国美国阿拉曲伐沙星阿拉曲伐沙星Altrofloxacin辉瑞辉瑞1998美国美国莫喜沙星莫喜沙星Moxifloxacin拜耳拜耳1999德国德国佳替沙星佳替沙星Gatifloxacin施贵宝施贵宝1999美国美国吉米沙星吉米沙星Gemiflox
24、acin LG Chemical（韩国）（韩国）2001英国英国帕珠沙星帕珠沙星PazufloxacinToyama（日本）（日本）2002日本日本西他沙星西他沙星SitafloxacinDaiichi 制药制药2004日本日本2021/3/1036第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists2021/3/1037一一. 磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药:磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元使死亡率极高的细菌性感染得到了控制。使死亡率
25、极高的细菌性感染得到了控制。从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间。短十几年的时间。作用机制的阐明，开辟了一条作用机制的阐明，开辟了一条从代谢拮抗寻找从代谢拮抗寻找新药新药的途径。的途径。对药物化学的发展起到了重要的作用。对药物化学的发展起到了重要的作用。2021/3/1038从副作用发现新药从副作用发现新药发现了具有磺胺结构的发现了具有磺胺结构的利尿药利尿药降血糖药降血糖药甲亢药物甲亢药物2021/3/1039发现发现磺胺磺胺(Sulfanilamide)早在早在1908年合成，年合成，但当时只是作为合成偶氮染料的中间体，但当时只是作为
26、合成偶氮染料的中间体， 并未注意到其医疗价值。并未注意到其医疗价值。2021/3/1040发现百浪多息发现百浪多息一直到了一直到了1932年，药理学家年，药理学家Domagk发现百浪多发现百浪多息可使鼠兔免受链球菌和葡萄球菌的感染。息可使鼠兔免受链球菌和葡萄球菌的感染。1933年又报道用百浪多息治疗由葡萄球菌引起年又报道用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症败血症的第一个病例，引起了世界范围内的极的第一个病例，引起了世界范围内的极大兴趣。大兴趣。败血症（败血症（septicemia），是指细菌进入），是指细菌进入血液循环，并在其中生长繁殖、产生毒血液循环，并在其中生长繁殖、产生毒素而引起的全身性严
27、重感染。临床表现素而引起的全身性严重感染。临床表现为发热、严重毒血症状、皮疹瘀点、肝为发热、严重毒血症状、皮疹瘀点、肝脾肿大和白细胞数增高等。以抗生素治脾肿大和白细胞数增高等。以抗生素治疗为主，辅以其他治疗方法。预防措施疗为主，辅以其他治疗方法。预防措施为避免皮肤粘膜受损，防止细菌感染。为避免皮肤粘膜受损，防止细菌感染。2021/3/1041发现基本结构发现基本结构只有含磺酰胺的偶氮染料才具抗链球菌的作用，无磺只有含磺酰胺的偶氮染料才具抗链球菌的作用，无磺酰胺的偶氮染料则无抗链球菌的作用酰胺的偶氮染料则无抗链球菌的作用百浪多息在体外均无活性，只有在动物体内才显活性。百浪多息在体外均无活性，只有
28、在动物体内才显活性。服用药物的病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺服用药物的病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺由此推断百浪多息在由此推断百浪多息在体内代谢产生了磺胺，体内代谢产生了磺胺，而产生了抗菌作用。而产生了抗菌作用。接着证明了磺胺在体内体外均有抑菌活性，接着证明了磺胺在体内体外均有抑菌活性，从而确定了磺胺药物的基本结构。从而确定了磺胺药物的基本结构。2021/3/1042磺胺药物飞速发展磺胺药物飞速发展从此，磺胺类药物的开发一发不可收拾。从此，磺胺类药物的开发一发不可收拾。至至1946年，一共合成了年，一共合成了5500多种磺胺类化合物，多种磺胺类化合物， 有有20多种在临床上使用。多种在
29、临床上使用。如磺胺醋酰、磺胺嘧啶等如磺胺醋酰、磺胺嘧啶等并在此期间建立了磺胺类药物的作用机制。并在此期间建立了磺胺类药物的作用机制。1939年年Domagk获得诺贝尔奖获得诺贝尔奖2021/3/1043（二）磺胺类药物的作用机制和构效关系（二）磺胺类药物的作用机制和构效关系 磺胺类药物能与细菌生长繁殖必需的对氨基苯磺胺类药物能与细菌生长繁殖必需的对氨基苯甲酸（甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，取代）产生竞争性拮抗，取代PABA与与二氢叶酸合成酶结合，抑制二氢叶酸的合成，二氢叶酸合成酶结合，抑制二氢叶酸的合成，导致细菌生长受阻而产生抑菌作用。导致细菌生长受阻而产生抑菌作用。 碘胺类药物的主要作用是
30、抑制细菌繁殖，而没碘胺类药物的主要作用是抑制细菌繁殖，而没有杀菌的能力。有杀菌的能力。2021/3/1044PABA与叶酸与叶酸叶酸为微生物生长中必要物质叶酸为微生物生长中必要物质构成体内叶酸辅酶的基本原料构成体内叶酸辅酶的基本原料PABA是体内合成叶酸的原料是体内合成叶酸的原料磺胺药和磺胺药和PABA的分子大小和电荷分布非常的分子大小和电荷分布非常相似相似2021/3/1045 R1多为多为H，R2多为杂环，如嘧啶、异恶唑等，环上取多为杂环，如嘧啶、异恶唑等，环上取代甲基或甲氧基。代甲基或甲氧基。（1）对氨基苯磺酰胺为必需结构，即苯环上两取代基彼此处在）对氨基苯磺酰胺为必需结构，即苯环上两取
31、代基彼此处在对位，在邻位或间位均无抑菌作用。对位，在邻位或间位均无抑菌作用。 （2）苯环若被其他芳环取代或在苯环上引入其他基团，）苯环若被其他芳环取代或在苯环上引入其他基团，抑菌作用降低或丧失。抑菌作用降低或丧失。 （3）磺酰胺基上）磺酰胺基上N1单取代化合物使抑菌作用增强，以单取代化合物使抑菌作用增强，以杂环取代作用较强；而杂环取代作用较强；而N，N双取代物则活性丧失。双取代物则活性丧失。 （4）芳香第一胺为抑菌作用必要基团，若）芳香第一胺为抑菌作用必要基团，若N4上有取代上有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效。效。2021/3
32、/1046高选择性高选择性磺胺药不会影响人体的正常叶酸代谢磺胺药不会影响人体的正常叶酸代谢人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取叶酸，人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取叶酸，微生物对磺胺药非常敏感微生物对磺胺药非常敏感微生物依靠自身合成二氢叶酸微生物依靠自身合成二氢叶酸一旦二氢叶酸合成受阻，生长繁殖则受阻。一旦二氢叶酸合成受阻，生长繁殖则受阻。2021/3/1047代谢拮抗的定义代谢拮抗的定义设计与生物体内基本代谢物的结构具有某设计与生物体内基本代谢物的结构具有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的利用，或掺入生争性或干扰基本代谢物
33、的利用，或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子，导物大分子的合成中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。致致死合成，从而影响细胞的生长。WoodFields学说开辟了从代谢拮抗寻找新学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，这也是磺胺药在药物化学理论药的途径，这也是磺胺药在药物化学理论研究方面的巨大贡献。研究方面的巨大贡献。2021/3/1048 甲氧苄啶（甲氧苄啶（TMP）为广谱抗菌药，其主要作抗）为广谱抗菌药，其主要作抗菌增效剂使用。其作用机制是可逆性地抑制二菌增效剂使用。其作用机制是可逆性地抑制二氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸，氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸
34、，影响细菌影响细菌DNA、RNA及蛋白质的合成，抑制细及蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖。菌的生长繁殖。二、抗菌增效剂二、抗菌增效剂2021/3/1049二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 TMP二氢叶酸二氢叶酸DNA和蛋白质和蛋白质二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶磺胺类药物磺胺类药物二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶焦磷酸酯+谷氨酸谷氨酸+PABA 四氢叶酸四氢叶酸二、抗菌增效剂二、抗菌增效剂2021/3/1050磺胺磺胺: sulfanilamide对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺2021/3/1051磺胺嘧啶磺胺嘧啶 Sulfadiazine SDN2嘧啶基嘧啶基4氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺2021/3/1052
35、性质：性质：本品含有本品含有芳香第一胺芳香第一胺，可发生重氮化，可发生重氮化偶合偶合反应。反应。本品的芳香第一胺易被空气本品的芳香第一胺易被空气氧化氧化，在日光及，在日光及重金属催化下，氧化反应加速。特别是其钠重金属催化下，氧化反应加速。特别是其钠盐在碱性条件下更易氧化。盐在碱性条件下更易氧化。磺胺类药物均具有磺胺类药物均具有酸碱两性酸碱两性，本品的，本品的钠盐钠盐水水溶液能溶液能吸收空气中的二氧化碳吸收空气中的二氧化碳，析出磺胺嘧，析出磺胺嘧啶沉淀；能与硫酸铜反应生成草绿色沉淀；啶沉淀；能与硫酸铜反应生成草绿色沉淀；能与硝酸银反应生成白色银盐沉淀。能与硝酸银反应生成白色银盐沉淀。2021/3
36、/1053储存及临床用途：储存及临床用途： 本品的芳香第一胺本品的芳香第一胺易被空气氧化易被空气氧化，在日光及重，在日光及重金属催化下，氧化反应加速。本品应遮光、密金属催化下，氧化反应加速。本品应遮光、密封保存。封保存。 本品抗菌作用和疗效均好，优点为血中有效浓本品抗菌作用和疗效均好，优点为血中有效浓度高，血清蛋白结合率低，药物易透过血脑屏度高，血清蛋白结合率低，药物易透过血脑屏障，障，为预防和治疗流行性脑炎的首选药物。为预防和治疗流行性脑炎的首选药物。静脉注射静脉注射用用SDNa盐盐属于属于中效磺胺中效磺胺2021/3/1054本品抗菌活性同磺胺甲恶唑。但近年来细菌对本品抗菌活性同磺胺甲恶唑
37、。但近年来细菌对本品的本品的耐药性增高耐药性增高，尤其是链球菌属、奈瑟菌，尤其是链球菌属、奈瑟菌属以及肠杆菌科细菌。属以及肠杆菌科细菌。不良反应不良反应轻者可出现恶心、呕吐及眩晕等副作用，轻者可出现恶心、呕吐及眩晕等副作用，但不影响用药，过敏性反应以药热、皮疹为多但不影响用药，过敏性反应以药热、皮疹为多见，偶见剥脱性皮炎、光敏性皮炎、重症多形见，偶见剥脱性皮炎、光敏性皮炎、重症多形红斑等严重反应。长期大剂量服用可出现粒细红斑等严重反应。长期大剂量服用可出现粒细胞减少、血小板减少、偶见再生障碍性贫血和胞减少、血小板减少、偶见再生障碍性贫血和肝损害。肝损害。2021/3/1055 磺胺甲噁唑磺胺甲
38、噁唑: Sulfamethoxazol SMZ化学名：化学名：N（5甲基甲基3异恶唑基）异恶唑基）4氨基苯氨基苯磺酰胺磺酰胺2021/3/1056性质性质本品含有本品含有芳香第一胺芳香第一胺，可发生重氮化，可发生重氮化偶偶合反应。合反应。本品的芳香第一胺易被空气本品的芳香第一胺易被空气氧化氧化，在日光，在日光及重金属催化下，氧化反应加速。特别是及重金属催化下，氧化反应加速。特别是其钠盐在碱性条件下更易氧化。其钠盐在碱性条件下更易氧化。钠盐注射液需加硫代硫酸钠抗氧剂，充氮钠盐注射液需加硫代硫酸钠抗氧剂，充氮气等。气等。本品应遮光、密闭保存本品应遮光、密闭保存2021/3/1057SMZ与甲氧苄啶
39、与甲氧苄啶(TMP)合用合用:复方制剂复方制剂: 复方新诺明复方新诺明作用作用， 应用范围应用范围临床用于泌尿道、呼吸道感染、伤寒、布氏杆临床用于泌尿道、呼吸道感染、伤寒、布氏杆菌病等菌病等2021/3/1058抗菌增效剂抗菌增效剂:甲氧苄啶甲氧苄啶Trimethoprim TMP5(3,4,5三甲氧基苯基三甲氧基苯基)甲基甲基2,4嘧啶二胺嘧啶二胺又名：甲氧苄氨嘧啶又名：甲氧苄氨嘧啶2021/3/1059发现发现在研究在研究5取代苄基取代苄基2,4二氨基嘧啶类化合物对二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药。药。对对G+菌和菌和G
40、菌具有广泛的抑制作用菌具有广泛的抑制作用2021/3/1060作用机制作用机制可逆性的抑制可逆性的抑制二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻影响辅酶影响辅酶F的形成的形成从而影响微生物从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。繁殖受到抑制。2021/3/1061增效的机制增效的机制与磺胺药物联用，使细菌代谢受到双重与磺胺药物联用，使细菌代谢受到双重阻断阻断从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍使对细菌的耐药性减少使对细菌的耐药性减少2021/3/1062选择性选择
41、性甲氧苄啶对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异甲氧苄啶对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱亲和力弱10000至至60000倍倍它对人和动物的影响很小它对人和动物的影响很小2021/3/1063应用应用与磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效与磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症和败血症对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治 复方新诺明
42、复方新诺明磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑（SMZ）与甲氧苄啶）与甲氧苄啶(TMP)合用的复合用的复方制剂方制剂2021/3/1064据估计，全球约有据估计，全球约有1亿人被亿人被结核杆菌感染，其中约结核杆菌感染，其中约1/10患病。结核病过去被称为患病。结核病过去被称为“痨症痨症”，属传染性难治，属传染性难治之症。随着链霉素等药物之症。随着链霉素等药物问世后，结核病是可以治问世后，结核病是可以治愈的。结核病只要进行积愈的。结核病只要进行积极预防，正确治疗是可以极预防，正确治疗是可以控制的。但近年来，耐药控制的。但近年来，耐药性结核杆菌菌株的出现，性结核杆菌菌株的出现，给结核病的防治提出了新给结核病的防
43、治提出了新的挑战。的挑战。第三节第三节 抗结核药物抗结核药物 Tuberculostatics2021/3/1065结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性细结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性细菌感染性疾病菌感染性疾病传染途径：传染途径：呼吸道传染呼吸道传染可通过血液和淋巴系统进入脑、心、骨可通过血液和淋巴系统进入脑、心、骨等组织中等组织中2021/3/1066结核杆菌结核杆菌有特殊细胞壁的耐酸杆菌，抵抗力较强有特殊细胞壁的耐酸杆菌，抵抗力较强对醇、酸、碱和某些消毒剂具有高度稳定性对醇、酸、碱和某些消毒剂具有高度稳定性在干燥痰中存活在干燥痰中存活68个月，痰内用日光照射个月，痰内用日光照射2030h，紫
44、外线照射，紫外线照射1020min方能杀死。方能杀死。对热敏感，对热敏感，7080加热加热510min即可杀死。即可杀死。70酒精酒精12min，5石碳酸或石碳酸或2来苏水来苏水1224h可杀死结核杆菌可杀死结核杆菌易传播、易耐药、疗程长易传播、易耐药、疗程长2021/3/1067抗结核药物结构类型抗结核药物结构类型合成抗结核药合成抗结核药异烟肼、对氨基水杨酸钠、盐酸乙胺丁醇异烟肼、对氨基水杨酸钠、盐酸乙胺丁醇抗结核抗生素抗结核抗生素硫酸链霉素、利福霉素硫酸链霉素、利福霉素2021/3/1068合成抗结核药合成抗结核药异烟肼异烟肼对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠盐酸乙胺丁醇盐酸乙胺丁醇2021/3
45、/1069异烟肼异烟肼 Isoniazid化学名：化学名：4吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼4pyridinecarbocylic acid hydrazide又名：雷米封（又名：雷米封（Rimifon)2021/3/1070合成2021/3/1071发现发现1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸呼吸从抗代谢学说出发，于从抗代谢学说出发，于1946年发现了对氨基水年发现了对氨基水杨酸钠对结核杆菌有选择性的抑制作用，但无杨酸钠对结核杆菌有选择性的抑制作用，但无杀灭作用杀灭作用2021/3/1072发现氨硫脲发现氨硫脲1952年后的研究重点是年后的研究重点是合成具
46、有合成具有NHCH=S基基团的化合物团的化合物首先得到的是氨硫脲，首先得到的是氨硫脲，有抗结核活性，但有肝有抗结核活性，但有肝脏毒性脏毒性2021/3/1073发现异烟肼发现异烟肼对氨硫脲结构改造，得到了异烟醛缩氨硫脲对氨硫脲结构改造，得到了异烟醛缩氨硫脲但却发现异烟醛缩氨硫脲的中间体异烟肼具有但却发现异烟醛缩氨硫脲的中间体异烟肼具有强抑制和杀灭结核杆菌的活性强抑制和杀灭结核杆菌的活性2021/3/1074理化性质理化性质1. 性状性状:Isoniazid为无色结晶或白色结晶性粉末，为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味微甜后苦。无臭，味微甜后苦。易溶于水，易溶于水， 在醇中微溶。在醇中微溶。2
47、. 稳定性稳定性: 肼基具强还原性，易被氧化。肼基具强还原性，易被氧化。遇光变质遇光变质2021/3/10753. 水解水解性性: :酰肼水解酰肼水解 异烟酸异烟酸 + + 肼肼 ( (毒性大毒性大) )光、重金属、温度、光、重金属、温度、pH pH 影响水解影响水解在碱性溶液中，有氧或金属离子存在时，在碱性溶液中，有氧或金属离子存在时，产生异烟酸盐、异烟肼酰胺及二异烟酰双产生异烟酸盐、异烟肼酰胺及二异烟酰双肼肼2021/3/10764. . 络合反应络合反应: :IsoniazidIsoniazid可与铜离子、铁离子锌离子等可与铜离子、铁离子锌离子等金属离子络合变色金属离子络合变色配制注射剂
48、时，应避免与金属器皿接触。配制注射剂时，应避免与金属器皿接触。2021/3/10775. 鉴别反应鉴别反应:在弱酸性条件下在弱酸性条件下, 与弱氧化剂如溴、碘、与弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等反应，生成异烟酸，放出氮气溴酸钾等反应，生成异烟酸，放出氮气与硝酸银作用，被氧化成异烟酸，析出金属银与硝酸银作用，被氧化成异烟酸，析出金属银2021/3/1078作用机制作用机制Isoniazid可干扰细菌细胞壁的合成，使结核杆可干扰细菌细胞壁的合成，使结核杆菌失去耐酸性。菌失去耐酸性。2021/3/1079 临床用途临床用途Isoniazid具有强抑制具有强抑制(非复制的非复制的)和杀灭和杀灭(复制的复制的
49、)结核杆菌作用结核杆菌作用本品适用于各型本品适用于各型肺结核肺结核和和肺外结核肺外结核，本品对结，本品对结核杆菌有强大抑制和杀灭作用，对细胞内外的核杆菌有强大抑制和杀灭作用，对细胞内外的结核杆菌均有效。结核杆菌均有效。抗结核首选药之一抗结核首选药之一临床上使用的剂型的片剂和针剂两种临床上使用的剂型的片剂和针剂两种联合用药，降低耐药性。联合用药，降低耐药性。2021/3/1080对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 Sodium Aminosalicylate4氨基氨基2羟基苯甲酸钠羟基苯甲酸钠2021/3/1081作用特点作用特点Sodium Aminosalicylate能与对氨基苯甲酸竞争能与对氨
50、基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，细菌蛋白质的合成受阻，抑二氢叶酸合成酶，细菌蛋白质的合成受阻，抑制结核杆菌的生长。制结核杆菌的生长。主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药不能耐受时使用结核药不能耐受时使用联合用药，降低耐药性联合用药，降低耐药性减少异烟肼乙酰化，而自己被乙酰化减少异烟肼乙酰化，而自己被乙酰化2021/3/1082盐酸乙胺丁醇盐酸乙胺丁醇 Ethambutol Hydrochloride2个手性碳，个手性碳，3个异构体个异构体2021/3/1083作用特点作用特点活性活性: 右旋体右旋体 内消旋体内消旋体 左旋体左旋体药用药用 ( R,
51、 R ) 右旋体右旋体盐酸乙胺丁醇临床上主要用于对异烟肼、链霉盐酸乙胺丁醇临床上主要用于对异烟肼、链霉素耐药的结核杆菌引起的各种肺结核及肺外结素耐药的结核杆菌引起的各种肺结核及肺外结核核可单用，多与异烟肼、链霉素合用可单用，多与异烟肼、链霉素合用.2021/3/1084抗结核抗生素抗结核抗生素利福霉素类利福霉素类硫酸链霉素硫酸链霉素2021/3/1085第四节第四节 抗真菌药物抗真菌药物 Antifungal Drugs2021/3/1086真菌感染真菌感染浅表真菌感染浅表真菌感染深部真菌感染深部真菌感染2021/3/1087浅表真菌感染浅表真菌感染常见病常见病由于居住环境较差，气候潮湿由于居
52、住环境较差，气候潮湿卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生主要发生在主要发生在皮肤、粘膜、皮下组织皮肤、粘膜、皮下组织2021/3/1088深部脏器的真菌感染深部脏器的真菌感染发生在人体的粘膜、内脏、泌尿系统、脑和骨骼发生在人体的粘膜、内脏、泌尿系统、脑和骨骼深部脏器的真菌感染发病率愈来愈高，也愈来愈严深部脏器的真菌感染发病率愈来愈高，也愈来愈严重重大量抗生素的大量使用或滥用大量抗生素的大量使用或滥用菌群失调菌群失调免疫抑制剂的大量应用免疫抑制剂的大量应用皮质激素皮质激素器官移植器官移植白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫
53、力抗真菌药物的研究与开发受到重视抗真菌药物的研究与开发受到重视2021/3/1089分类化学结构分类化学结构抗真菌抗生素类抗真菌抗生素类多烯类多烯类非多烯类非多烯类唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物其他类抗真菌药物其他类抗真菌药物2021/3/1090一、抗生素类抗真菌药物一、抗生素类抗真菌药物多烯类多烯类制霉菌素制霉菌素两性霉素两性霉素主要用于深部真菌感染主要用于深部真菌感染非多烯类非多烯类灰黄霉素灰黄霉素主要用于浅表真菌感染主要用于浅表真菌感染2021/3/1091两性霉素两性霉素B:内酯内酯羧基羧基氨基氨基2021/3/1092性质：性质：本品含有氨基和羧基，故具有本品含有氨基和羧基，故具有酸
54、碱两性酸碱两性。本品遇本品遇光、热、强酸、强碱均不稳定光、热、强酸、强碱均不稳定，在日光，在日光下易被破坏失效，在下易被破坏失效，在pH410时稳定。时稳定。2021/3/1093作用作用两性霉素两性霉素B主要用于深部真菌感染主要用于深部真菌感染本药可与敏感真菌细胞膜上的固醇结合，本药可与敏感真菌细胞膜上的固醇结合，损伤膜的通透性，导致细胞内重要物质如损伤膜的通透性，导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，从而破钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，从而破坏了细胞的正常代谢而抑制其生坏了细胞的正常代谢而抑制其生单独使用或与单独使用或与5氟胞嘧啶合用，治疗由氟胞嘧啶合用，治疗由新型新型隐球菌引
55、起的艾滋病患者的脑膜炎隐球菌引起的艾滋病患者的脑膜炎2021/3/1094副作用：副作用：1 毒性较大可有恶心、呕吐、食欲不振、发热、毒性较大可有恶心、呕吐、食欲不振、发热、寒战、头痛等不良反应。静脉给药可引起血栓寒战、头痛等不良反应。静脉给药可引起血栓性静脉炎。性静脉炎。 2 对对肾性毒性肾性毒性较常见，可出现蛋白尿、管型尿。较常见，可出现蛋白尿、管型尿。 3 尚有白细胞下降、贫血、血压下降或升高，尚有白细胞下降、贫血、血压下降或升高，周围神经炎、周围神经炎、复视复视和肝损害。和肝损害。4神经系统毒性，鞘内注射本品可引起严重头神经系统毒性，鞘内注射本品可引起严重头痛、发热、呕吐、颈项强直、下
56、肢疼痛、尿潴痛、发热、呕吐、颈项强直、下肢疼痛、尿潴留等，严重者下肢截瘫。留等，严重者下肢截瘫。 2021/3/1095制霉菌素制霉菌素:内酯内酯羧基羧基氨基氨基六个双键2021/3/1096作用作用被推荐用于治疗由白色念珠菌引起的艾被推荐用于治疗由白色念珠菌引起的艾滋病患者的鹅口疮和食管炎滋病患者的鹅口疮和食管炎2021/3/1097灰黄霉素灰黄霉素:非多烯类非多烯类对皮肤真菌有效，但有一定的毒性，一般外用对皮肤真菌有效，但有一定的毒性，一般外用2021/3/1098二、唑类抗真菌药物二、唑类抗真菌药物近年发展起来的一类合成抗真菌药近年发展起来的一类合成抗真菌药于于60年代末问世年代末问世克
57、霉唑、咪康唑克霉唑、咪康唑 随后，大量的唑类药物被开发随后，大量的唑类药物被开发可以治疗浅表性真菌感染可以治疗浅表性真菌感染还可以口服治疗全身性真菌感染还可以口服治疗全身性真菌感染2021/3/1099唑类抗真菌药物分类唑类抗真菌药物分类 （咪唑类、三氮唑类）（咪唑类、三氮唑类）1.分子结构中至少含有一个唑环，可以是分子结构中至少含有一个唑环，可以是咪唑，也可以是三氮唑；咪唑，也可以是三氮唑；2.都是以唑环都是以唑环1位位N原子通过中心碳原子与原子通过中心碳原子与芳基芳基Ar相连；相连；3.芳基芳基Ar一般为一卤代或二卤代苯环一般为一卤代或二卤代苯环。2021/3/10100咪唑类抗真菌药咪唑
58、类抗真菌药概述：概述：1969年合成抗真菌药中克霉唑的发现，促年合成抗真菌药中克霉唑的发现，促进了咪唑类抗真菌药的迅速发展。进了咪唑类抗真菌药的迅速发展。2021/3/101012021/3/10102 克霉唑、益康唑和咪康唑是咪唑类抗真菌药中克霉唑、益康唑和咪康唑是咪唑类抗真菌药中最早应用于临床的。局部使用非常有效，但口服最早应用于临床的。局部使用非常有效，但口服的生物利用度低及较差的持续血浆浓度的生物利用度低及较差的持续血浆浓度,静脉给药静脉给药毒性较高。毒性较高。 进一步的研究是设计对代谢稳定，且亲脂性也进一步的研究是设计对代谢稳定，且亲脂性也比较低的药物，以改善口服生物利用度和维持血比
59、较低的药物，以改善口服生物利用度和维持血浆药物浓度。浆药物浓度。 2021/3/10103三唑类抗真菌药物三唑类抗真菌药物2021/3/10104硝酸益康唑硝酸益康唑 Econazole nitrate结构特点结构特点乙醇的取代物乙醇的取代物羟基被氯苯醚取代羟基被氯苯醚取代C1被二氯苯基取代被二氯苯基取代C2与咪唑基联结与咪唑基联结硝酸盐硝酸盐2021/3/10105作用作用可口服可口服深部感染和浅表感染，广谱深部感染和浅表感染，广谱2021/3/10106氟康唑氟康唑: Fluconazole(2,4二氟苯基二氟苯基) (1H1,2,4三唑三唑1基基甲基甲基)1H1,2,4三唑三唑1基基乙醇
60、乙醇2021/3/10107结构特点结构特点氟取代氟取代2021/3/10108最早仿制的药物最早仿制的药物乙醇二氮唑二氯丙醇丙醇三氮唑三氮唑二氟二氟电负性高，可渗入肌肉电负性高，可渗入肌肉可口服，深部或浅部感染的首选可口服，深部或浅部感染的首选是是我国仿制的第一个抗真菌药我国仿制的第一个抗真菌药2021/3/10109理化性质理化性质白色或类白色结晶性粉末，无臭或微带特异臭，白色或类白色结晶性粉末，无臭或微带特异臭，味苦。味苦。甲醇中易溶，甲醇中易溶， 乙醇中溶解，乙醇中溶解， 二氯甲烷、水、二氯甲烷、水、醋酸中微溶，乙醚中不溶。醋酸中微溶，乙醚中不溶。2021/3/10110药理特征药理特
61、征生物利用度高生物利用度高穿透中枢穿透中枢对真菌细胞色素对真菌细胞色素P450有高度的选择性有高度的选择性2021/3/10111临床用途临床用途对新型隐球菌、白色念珠菌及其它念珠菌、黄对新型隐球菌、白色念珠菌及其它念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞质菌等有抗菌活性膜组织胞质菌等有抗菌活性2021/3/10112唑类抗真菌药的作用机制唑类抗真菌药的作用机制通过抑制真菌细胞色素通过抑制真菌细胞色素P450, 抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成, 从而影响细胞膜通透性从而影响细胞膜通透性2021/3/10
62、113三、其他类抗真菌药三、其他类抗真菌药1. 1. 烯丙胺类烯丙胺类抗真菌药抗真菌药2021/3/101142.硫代氨基甲酸酯类抗真菌药硫代氨基甲酸酯类抗真菌药2021/3/10115萘替芬萘替芬Naftifine具有较高的抗真菌的活性具有较高的抗真菌的活性局部使用治疗皮肤癣菌病的效果优于克局部使用治疗皮肤癣菌病的效果优于克霉唑与益康唑霉唑与益康唑 2021/3/101163.5-3.5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶2021/3/10117阿莫罗芬（阿莫罗芬（Amorolfine）2021/3/10118第五节第五节 其他类抗菌药物其他类抗菌药物 主要包括主要包括 异喹啉类：盐酸小檗碱异喹啉类：盐酸小檗
63、碱 硝基呋喃类：呋喃妥因硝基呋喃类：呋喃妥因 硝基咪唑类：甲硝唑、替硝唑硝基咪唑类：甲硝唑、替硝唑 2021/3/10119化学名：化学名：2甲基甲基5硝基咪唑硝基咪唑1乙醇乙醇又名又名灭滴灵灭滴灵 甲硝唑甲硝唑2021/3/10120性质：性质：本品加入氢氧化钠试液，温热，即显紫红色；本品加入氢氧化钠试液，温热，即显紫红色；滴加稀盐酸使成酸性，即变成黄色；再加过量滴加稀盐酸使成酸性，即变成黄色；再加过量的氢氧化钠试液则变成橙红色。的氢氧化钠试液则变成橙红色。本品分子中的硝基，本品分子中的硝基，经还原成氨基后经还原成氨基后，可发生，可发生重氮化重氮化偶合反应。偶合反应。本品为含氮杂环化合物，具
64、碱性，可与苦味酸本品为含氮杂环化合物，具碱性，可与苦味酸生成黄色沉淀。生成黄色沉淀。 2021/3/10121临床用途：临床用途： 用于抗滴虫病、抗阿米巴虫病及抗厌氧菌引起用于抗滴虫病、抗阿米巴虫病及抗厌氧菌引起的感染。的感染。滴虫病是由阴道毛滴虫感染所致的一种常见滴虫病是由阴道毛滴虫感染所致的一种常见的性传播疾病，它仅累及泌尿生殖道系统，的性传播疾病，它仅累及泌尿生殖道系统，主要是阴道、尿道及前列腺。滴虫病已被列主要是阴道、尿道及前列腺。滴虫病已被列入性传播性疾病之中。最常见的是阴道毛滴入性传播性疾病之中。最常见的是阴道毛滴虫引起的滴虫性阴道炎，虫引起的滴虫性阴道炎， 其次为人毛滴虫其次为人
65、毛滴虫引起的滴虫性肠炎引起的滴虫性肠炎 2021/3/10122呋喃妥因，又名呋喃坦啶呋喃妥因，又名呋喃坦啶 本品为合成抗菌药，抗菌谱较广，对大多数革兰本品为合成抗菌药，抗菌谱较广，对大多数革兰阳性菌及阴性菌均有抗菌作用，如金葡菌、大肠阳性菌及阴性菌均有抗菌作用，如金葡菌、大肠杆菌、白色葡萄球菌及化脓性链球菌等。临床上杆菌、白色葡萄球菌及化脓性链球菌等。临床上用于敏感菌所致的用于敏感菌所致的泌尿系统感染泌尿系统感染，如肾盂肾炎、，如肾盂肾炎、尿路感染、膀胱炎及前列腺炎等。尿路感染、膀胱炎及前列腺炎等。2021/3/10123第六节第六节 抗病毒药物抗病毒药物Antiviral Agents病毒
66、病毒能感染所有生物细胞的微小有机体能感染所有生物细胞的微小有机体能利用宿主细胞的代谢系统进行寄生或增殖能利用宿主细胞的代谢系统进行寄生或增殖一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内在宿主细胞内结构简单、极易变异结构简单、极易变异2021/3/10124细菌和病毒的区别细菌和病毒的区别1、细菌：原核生物的一种，主要特点、细菌：原核生物的一种，主要特点是没有是没有核膜核膜，其遗传物质分散在细胞质内一个相对固，其遗传物质分散在细胞质内一个相对固定的区域内，称为核区。细菌的外边包裹着一定的区域内，称为核区。细菌的外边包裹着一层层细胞壁细胞壁，一般为多
67、糖聚合而成。，一般为多糖聚合而成。2、病毒：构造很简单，、病毒：构造很简单，外面是一层蛋白质外面是一层蛋白质，称为称为病毒外壳病毒外壳。蛋白质外壳内部包裹着病毒的。蛋白质外壳内部包裹着病毒的遗传物质，可以是遗传物质，可以是DNA，也可以是，也可以是RNA。病毒。病毒自己不能完成新陈代谢自己不能完成新陈代谢，也不能完成繁殖，需，也不能完成繁殖，需要寄生在其它细胞内完成。要寄生在其它细胞内完成。2021/3/10125病毒和细菌的绝大部分是对人类没有害的，有病毒和细菌的绝大部分是对人类没有害的，有害的只是很小的一部分。害的只是很小的一部分。有的病毒对人类是有益的，比方说烟草花叶病有的病毒对人类是有
68、益的，比方说烟草花叶病毒，是使植物烟草叶片感染的一种植物病毒，毒，是使植物烟草叶片感染的一种植物病毒，感染的烟草叶片象绣上了美丽的花纹。这种病感染的烟草叶片象绣上了美丽的花纹。这种病毒用来进行转基因研究，对科学家帮助很大。毒用来进行转基因研究，对科学家帮助很大。细菌也有很多是有益的。如人体大肠内寄生的细菌也有很多是有益的。如人体大肠内寄生的大肠杆菌，帮助人类分解食物中的营养成分，大肠杆菌，帮助人类分解食物中的营养成分，可以给人体提供多种维生素。可以给人体提供多种维生素。2021/3/10126抗生素只能杀灭细菌抗生素只能杀灭细菌。比方说青霉素，能破坏。比方说青霉素，能破坏细菌细胞壁上的多糖，使
69、细菌的表面暴露，失细菌细胞壁上的多糖，使细菌的表面暴露，失去了应有的保护作用，细菌也就不能生存了。去了应有的保护作用，细菌也就不能生存了。病毒外部是蛋白质，抗生素对它们是没有作用病毒外部是蛋白质，抗生素对它们是没有作用的。但的。但干扰素干扰素可以干扰病毒可以干扰病毒DNA或或RNA的复制，的复制，使病毒的数量不再增加，然后依靠人体自身的使病毒的数量不再增加，然后依靠人体自身的免疫系统清除剩下的病毒。免疫系统清除剩下的病毒。2021/3/10127按化学结构分类按化学结构分类:1.核苷类核苷类 非开环核苷类非开环核苷类: 利巴韦林、齐多夫定利巴韦林、齐多夫定开环核苷类开环核苷类: 阿昔洛韦阿昔洛
70、韦2.三环胺类：金刚烷胺三环胺类：金刚烷胺3. 其他类其他类: 膦甲酸钠膦甲酸钠2021/3/10128核苷类核苷类:利巴韦林利巴韦林Ribavirin1 D呋喃核糖基呋喃核糖基1H1,2,4三氮唑三氮唑3羧羧酰胺酰胺又名：又名：病毒唑病毒唑2021/3/10129结构特点结构特点人工合成人工合成的核苷类广谱抗病毒药的核苷类广谱抗病毒药1,2,4三氮唑碱基三氮唑碱基 D呋喃核糖呋喃核糖2021/3/10130理化性质理化性质:白色结晶性粉末，无臭，无味白色结晶性粉末，无臭，无味易溶于水，在乙醇中微溶，在乙醚或氯易溶于水，在乙醇中微溶，在乙醚或氯仿中不溶。仿中不溶。有两种晶型，活性相同有两种晶型
71、，活性相同常温下稳定常温下稳定2021/3/10131作用机制作用机制利巴韦林进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化利巴韦林进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化磷酸化产物是病毒合成酶的竞争性抑制剂磷酸化产物是病毒合成酶的竞争性抑制剂抑制肌苷单磷酸脱氢酶、抑制肌苷单磷酸脱氢酶、DNA多聚酶、流感病多聚酶、流感病毒毒RNA聚合酶和聚合酶和mRNA鸟苷转移酶鸟苷转移酶破坏病毒破坏病毒RNA和蛋白质合成，复制和传播受到和蛋白质合成，复制和传播受到抑制抑制2021/3/10132体内代谢体内代谢口服或吸入给药口服或吸入给药口服口服1.5小时血药浓度达峰值小时血药浓度达峰值主要代谢产物为磷酸化产物和失糖产物，其代主
72、要代谢产物为磷酸化产物和失糖产物，其代谢产物均有活性谢产物均有活性可透过胎盘，进入乳汁，具有致畸和胚胎毒性，可透过胎盘，进入乳汁，具有致畸和胚胎毒性，故妊娠期妇女禁用。故妊娠期妇女禁用。2021/3/10133临床用途临床用途:广谱抗病毒广谱抗病毒病毒性的呼吸道感染、乙型脑炎、腮腺病毒性的呼吸道感染、乙型脑炎、腮腺炎、带状疱疹、病毒性肺炎和流行性出炎、带状疱疹、病毒性肺炎和流行性出血热有特效。血热有特效。甲型肝炎、乙型肝炎也有一定的疗效甲型肝炎、乙型肝炎也有一定的疗效 抑制抑制HIV（类免疫缺陷病毒（类免疫缺陷病毒 ）患者出）患者出现艾滋病前期症状现艾滋病前期症状体内磷酸化后抑制病毒的聚合酶和
73、体内磷酸化后抑制病毒的聚合酶和mRNA鸟苷转移酶鸟苷转移酶2021/3/10134齐多夫定齐多夫定又名：叠氮胸苷名：叠氮胸苷AZT胸腺嘧啶胸腺嘧啶3-叠氮脱氧核糖叠氮脱氧核糖2021/3/10135简介简介1964年合成，曾是一个抗癌药年合成，曾是一个抗癌药1972年用于抑制单纯疱疹病毒复制年用于抑制单纯疱疹病毒复制抗鼠逆转录酶活性抗鼠逆转录酶活性1984年发现对年发现对HIV的抑制作用的抑制作用1987年作为第一个抗艾滋病毒药物上市年作为第一个抗艾滋病毒药物上市2021/3/10136作用作用核苷类逆转录酶抑制剂核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）逆转录酶、整合酶、蛋白酶是逆转录酶、整合酶、蛋
74、白酶是HIV复制过程中关复制过程中关键的三个酶键的三个酶目前所有抗目前所有抗HIV药物都作用于这三个酶中的某一药物都作用于这三个酶中的某一个酶个酶2021/3/10137阿昔洛韦阿昔洛韦Acyclovir第一个上市的非糖苷类、开环核苷类药物第一个上市的非糖苷类、开环核苷类药物具有嘌呤的母核具有嘌呤的母核又名：无环鸟苷又名：无环鸟苷2021/3/10138用途用途:广谱广谱 抗疱疹病毒首选药。抗疱疹病毒首选药。广泛用于疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身性带广泛用于疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身性带状疱疹、疱疹性脑炎和病毒性乙型肝炎。状疱疹、疱疹性脑炎和病毒性乙型肝炎。干扰病毒干扰病毒DNA合成合成高
75、出皮肤表面的界限性隆起，高出皮肤表面的界限性隆起，疱壁可薄或厚，内容为清亮疱壁可薄或厚，内容为清亮或浑浊的液体，可单发，也或浑浊的液体，可单发，也可集簇出现。可集簇出现。 2021/3/10139三环胺类三环胺类盐酸金刚烷胺盐酸金刚烷胺Amantadine Hydrochloride对称的三环胺对称的三环胺口服吸收好口服吸收好透过血脑屏障透过血脑屏障有效预防和治有效预防和治疗所有疗所有A型流型流感毒株感毒株2021/3/10140其它类：膦甲酸钠其它类：膦甲酸钠结构最简单的抗病毒药物。结构最简单的抗病毒药物。抑制病毒的抑制病毒的DNA聚合酶和逆转录酶。聚合酶和逆转录酶。用于治疗巨细胞病毒用于治疗巨细胞病毒CMV感染，尤其是感染，尤其是AIDS患者的患者的CMV感染。感染。2021/3/10141
