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1、药品生产质量管理工程概论药品生产质量管理工程概论一、药品与药品管理l药品的定义药品的定义 药品指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应证（或功能主治）、用法和用量的物质。 包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。什么是药品？什么是药品？4 美国食品与药品管理局（FDA）的定义A、在美国药典、美国顺势疗法药典或国家处方集或以上法典的增补本中所收载的物品B、用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防人或动物的疾病的物品C、可影响人或动物的结构或生理功能的物品（食品除外）D、作为A、B、C所述任何物品的成分
2、所谓药品就是一种能够用来医治疾病的物质。中国自古就有“神农尝百草”的传说。神农氏“尝百草之滋味，水泉之甘苦，令民所避就，当时之时，一日而遇七十毒。”神农教会百姓尝药，用神鞭打百草使其显示药性。 诞生于公元元年的神农本草经是中国第一部药物专著。1578年，李时珍完成本草纲目成为世界药物学的经典之作。药品的本质属性是什么药品的本质属性是什么？5新药的不断发展，提高人们对药品本质新药的不断发展，提高人们对药品本质属性的认识。属性的认识。 1632年秘鲁人发现金鸡纳皮可以治愈疟疾，许多从美洲将金鸡纳皮带到欧洲的人因此而致富。 17世纪，荷兰医师用吐根治愈了多芬（Dauphin）的痢疾，并因吐根而致富。
3、 今天，跨国制药公司通过创制新药在全球获取了丰厚的利润。7药品的商品性质药品的商品性质药品的特殊性药品的特殊性药品的专属性-对症治疗,患什么病用什么药,较难互相替代药品的复杂性-要在种类繁多的药品中选择对症药品非常复杂,稍有不慎就会造成严重后果药品的两重性防病治病不良反应药品的特殊性药品的特殊性药品质量的隐蔽性-药品质量的优劣只能由专业人员采用专业的设备和方法进行鉴别,一般人不具备鉴定能力药品检验的局限性-再完善的检验方案也只是抽检,无法完全代表整批药品的质量药品的限时性-及时提供-过期报废现代药与传统药现代药现代药指通过化学合成、生物发酵、分离提取以及生物工程等现代科学技术手段获得的药品。如
4、化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品等。l特点：结构基本清楚，有控制质量的标准和特点：结构基本清楚，有控制质量的标准和方法。方法。药品的分类药品的分类l传统药传统药是指按照传统医学理论指导用于预防和治疗疾病的物质。如中药材、中药饮片、中成药、藏药、蒙药、维药、壮药以及世界各国民间流传下来的药物等。l特点：一般为非单一物质，缺少控制质量特点：一般为非单一物质，缺少控制质量的的标准和方法标准和方法27药品的分类药品的分类处方药与非处方药的分类管理 处方药（Prescription drugs，简称Rx ）：是指需凭执业医生或执业助理医师开具的处方才能购买、调配和使用的药品。
5、（即只有在专业指导下方可安全（即只有在专业指导下方可安全使用的药物）使用的药物） 特点：专用性强，或副作用大，须注射或输特点：专用性强，或副作用大，须注射或输注给药的药品等。（注给药的药品等。（例如，易成瘾的药物、有毒性或例如，易成瘾的药物、有毒性或潜在有害作用的药物、用药方法不安全的药物、用药潜在有害作用的药物、用药方法不安全的药物、用药需要附加措施的药物）需要附加措施的药物） l非处方药（Over the Counter drugs ，简称OTC):是指由国家药品监督管理部门公布的，不需要凭执业医师或执业助理医师处方，消费者可以自行判断、购买和使用的药品。（即按照药品标签上指示和（即按照药
6、品标签上指示和警告服用对消费者是安全的药物）警告服用对消费者是安全的药物）l 特点：不需要医师指导和监督；药品起效快速、疗效确切；使用方便，易于自行使用的剂型为主；携带、贮存方便；标识详细、通俗易懂。 根据相对安全性，分为甲类甲类和和乙类乙类非处方药。非处方药。OTCOTC甲类非处方药甲类非处方药 乙类非乙类非处方药处方药30药品的分类药品的分类新药与已有国家标准的药品新药（新药（new drugsnew drugs）：未曾在中国境内上市销售的药品。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。 已有国家标准的药品已有国家标准的药品指国家已批准正式生产，并已收载于中华人民共和国药典或国家药
7、品标准的药品。药品的分类药品的分类国家基本药物、基本医疗保险药品目录、特殊管理的药品l国家基本药物（国家基本药物（national essential drugsnational essential drugs） WHO的定义是:基本药物就是那些能够满足大部分人口卫生保健需求的药物。因此，在任何时候都应当能够以充足的数量和合适的剂型提供应用。遴选国家基本药品的原则是:“临床必需.安全有效,价格合理,使用方便,中西药并举”。药品的分类药品的分类l基本医疗保险药品目录基本医疗保险药品目录分为“甲类目录”和“乙类目录”。 纳入“甲类目录”的药品是临床治疗必需,使用广泛,疗效好,同类药品中价格低的药品
8、。 纳入“乙类目录”的药品是可供临床治疗选择使用,疗效好,同类药品中比“甲类目录”药品价格略高的药品。“甲类目录”由国家统一制定,各地不得调整。“乙类目录”由国家制定,各地(省级)可适当调整。药品的分类药品的分类l特殊药品管理特殊药品管理(the drugs of special control)(the drugs of special control) 国家对以下4类药品实行特殊管理: 麻醉药品(narcotic drugs) 精神药品(psychotropic substances) 医疗用毒性药品(medicine toxic drugs) 放射性药品(radio active pha
9、rmaceuticals)药品管理（药品管理（Drug AdministrationDrug Administration）l药品管理：药品管理：是指国家综合运用法律、行政和技术手段或措施，对涉及药品研究、生产、经营、使用及其相关活动进行监督管理的行为。l按照药品循环过程：按照药品循环过程：药品管理可以分为：药品研究管理、药品生产管理、药品经营管理、药品使用管理以及其他涉及药品事务的管理。中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法491984年9月20日立法背景：立法背景：一些地区药品粗制滥造、质量低劣甚至制售假药等重大违法事件得不到及时、
10、有效的法律制裁。 非法乱售滥用麻醉药品、毒药和精神药品 未经批准，乱办药厂，乱制乱售伪劣药品 非法药贩，制售假药，投机倒把，骗钱害命 药品生产企业的产品质量问题严重 医疗机构制剂质量差502001年2月28日中华人民共和国药品管理法修订背景： 经济持续发展、社会全面进步、生活水平提高 焦点问题：药品质量、市场秩序、药价虚高、药品广告等问题 药品的监督管理体制有了改变 规范监督管理，秉公执法，防治腐败 加大惩治药品生产、经营中的违法犯罪行为违法犯罪行为中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法1药品管理法是药品管理的基本法律，是制定其他政策法规的基础。2其他政策法规的制定不得与药品管理法发
11、生冲突。 药品管理法的作用和地位 药品管理法总计为十章，106条第一章：总则（6条）第二章：药品生产企业管理（7条）第三章：药品经营企业管理（7条）第四章：医疗机构的药剂管理（7条）第五章：药品管理（23条）药品管理法基本内容第六章：药品包装管理（3条）第七章：药品价格和广告管理（9条）第八章：药品监督（9条）第九章：法律责任（29条）第十章：附则（5条）药品管理法基本内容第一条为加强药品监督管理，保证药品质量，保障人体用药安全，维护人民身体健康和用药的合法权益，特制定本法。 制定药品管理法的目的第二条在中华人民共和国境内从事药品的研制、生产、经营、使用和监督管理的单位或者个人，必须遵守本法。
12、 药品管理法的管理范围药品管理的管理部门：药品管理的管理部门：国家食品药品监督管理局（SFDA）以及下设：中国药品生物制品检验所。二、药品生产与药品生产企业二、药品生产与药品生产企业药品生产药品生产l将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程l包括l原料药的生产l药物制剂的生产 生药的加工制造生药的加工制造 药用无机元素和无机化合物的加工制造药用无机元素和无机化合物的加工制造 药用有机化合物的加工制造药用有机化合物的加工制造药品生产的特点药品生产的特点l原料、辅料品种多，消耗大l采用机器体系进行生产，拥有比较复杂的技术装备l药品生产的复杂性、综合性l产品质量要求严格、品种规格多、更新换代快l生产管
13、理法制化药品生产企业的类型药品生产企业的类型l按生产资料所有制形式分类l全民所有制企业l集体所有制企业l私营企业l股份公司l合资企业l外资企业l按企业承担经济责任的不同分类l无限责任公司l有限责任公司l股份有限公司l按规模分类l特大型制药企业l大型制药企业l中型制药企业l小型制药企业生产企业分类统计生产企业分类统计（1）具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术人员。 开办药品生产企业应具备的条件 （2）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境。开办药品生产企业应具备的条件（3）具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备。 开办药品生产企业应具
14、备的条件（4）具有保证药品质量的规章制度。 开办药品生产企业应具备的条件 （1）药品生产许可证（2）GMP（药品生产质量管理规范）证书（3）营业执照药品生产企业具备的二证一照如何确定药品生产企业是否能够生产某个品种药品。（1）该企业应该具备这本药品的“药品批准文号”（2）该品种或该剂型通过国家GMP认证。 申办人提出申请并报送资料省级药品监督管理部门进行形式审查批准并发给药品生产许可证企业到工商部门办理注册登记开办药品生产企业的法定程序开办药品生产企业的法定程序法律对药品生产的强制性规定法律对药品生产的强制性规定l无药品生产许可证不得生产药品l不通过GMP认证不得进行药品生产l无产品批准文号的
15、品种不得生产l必须按照批准的生产工艺进行药品生产l生产药品所需原辅料必须符合药用要求三、制药工业的发展与现状三、制药工业的发展与现状制药工业的概念及构成制药工业的概念及构成l工业（industry） l制药工业l用化学或机械的方法加工无机物、有机物使之成为药品的工业部门l化学原料药和植物提取原料药工业l生物制品工业l药物制剂工业l其他工业企业世界制药工业概况世界制药工业概况l总量约10，000家l25家最大跨国公司销售额占41.1l25家最大跨国公司处方药销售额占59.3l普遍推行GMP、GLPl创新开发不遗余力l药品市场份额中处方药大约占85%，OTC占15%左右，处方药中以专利期中的新药比
16、例最大全球全球500500强内：制药企业共有强内：制药企业共有1212家家 500500强强强强500500500500强强强强国国国国 家家家家2003200320032003年年年年营业营业营业营业收入收入收入收入利利利利 润润润润利润利润利润利润资产资产资产资产资产排序资产排序排序排序排序排序（百万（百万（百万（百万美元）美元）美元）美元）（百万美（百万美（百万美（百万美元）元）元）元）排序排序排序排序（百万（百万（百万（百万美元）美元）美元）美元）500500强强行业行业行业行业内内内内500500强强行业行业7777PFIZERPFIZER（辉辉瑞）瑞）美国美国45,95045,95
17、03,9103,91055555 5116,775.00116,775.001131131 19292JOHNSON&JOHNSONJOHNSON&JOHNSON（强强生）生）美国美国41,86241,8627,1977,19721212 248,263.0048,263.001981983 3114114GLAXOSMITHKLINEGLAXOSMITHKLINE（葛（葛兰兰素史素史克）克）英国英国35,05135,0517,3507,35019191 142,918.6042,918.602152155 5193193NOVARTISNOVARTIS（诺华诺华）瑞士瑞士24,86424,8
18、645,0165,01636364 449,317.0049,317.001941942 2205205ROCHE GROUPROCHE GROUP（罗罗氏）氏）瑞士瑞士23,21323,2132,2822,282110110101048,097.4048,097.402002004 4222222MERCKMERCK（默克）（默克）美国美国22,48622,4866,8316,83122223 340,587.5040,587.502252256 6239239BRISTOL-MYERS SQUIBBBRISTOL-MYERS SQUIBB（施（施贵贵宝）宝）美国美国20,89420,894
19、3,1063,10675756 627,471.0027,471.002952959 9248248AVENTISAVENTIS（安万特）（安万特）法国法国20,16220,1622,1512,151114114111135,666.6035,666.602432437 7254254ABBOTT LABORATORIESABBOTT LABORATORIES（雅（雅培）培）美国美国19,68119,6812,7532,75388888 826,715.3026,715.303013011010269269ASTR12AZENECAASTR12AZENECA（阿斯利康）（阿斯利康）英国英国18
20、,84918,8493,0363,03678787 723,573.0023,573.003223221111330330WYETHWYETH（惠氏）（惠氏）美国美国15,85115,8512,0512,051118118121231,031.9031,031.902732738 8433433ELI LILLYELI LILLY（礼来）（礼来）美国美国12,58312,5832,5612,56196969 921,678.1021,678.103353351212l前10位跨国制药公司：l辉瑞、葛兰素史克、赛诺菲安万特、诺华、强生、阿斯利康、默克、罗氏、雅培、惠氏l 2005年前10位制药公
21、司全球市场药品销售额达2 639亿美元，占世界药品销售额的50。中国企业中国企业500强中：医药企业共强中：医药企业共16家家 500500强强强强排名排名排名排名企业名称企业名称企业名称企业名称营业收入（万元）营业收入（万元）营业收入（万元）营业收入（万元）3838中国华源集团有限公司中国华源集团有限公司4,102,8714,102,8716161上海复星高科技（集团）有限公司上海复星高科技（集团）有限公司2,696,9212,696,9219898上海医药（集团）有限公司上海医药（集团）有限公司1,812,5381,812,538147147中国医药集团总公司中国医药集团总公司1,238,
22、5711,238,571171171广州医药集团有限公司广州医药集团有限公司1,031,3771,031,377177177天津市医药集团有限公司天津市医药集团有限公司1,011,5111,011,511239239哈药集团有限公司哈药集团有限公司727,719727,719245245南京医药产业（集团）有限责任公司南京医药产业（集团）有限责任公司716,518716,518253253华北制药集团有限责任公司华北制药集团有限责任公司700,869700,869292292太极集团有限公司太极集团有限公司589,700589,700333333新华鲁抗药业集团有限责任公司新华鲁抗药业集团有限
23、责任公司516,070516,070458458东北制药集团有限责任公司东北制药集团有限责任公司349,594349,594459459重庆医药股份有限公司重庆医药股份有限公司349,121349,121466466天津药业集团有限公司天津药业集团有限公司344,422344,422469469杭州华东医药集团有限公司杭州华东医药集团有限公司339,566339,566474474江西省医药集团公司江西省医药集团公司334,178334,178485485巨化集团公司巨化集团公司322,027322,027中国制药企业概况中国制药企业概况l医药工业发展迅速 l我国可生产原料药24大类、1300
24、余种 l西药制剂4000多个品种l2005年，医药工业现价总产值4508亿元，利润361亿元。l我国是全球化学原料药的生产和出口大国之一l2004年，化学原料药总产量65.3万吨，出口比重超过50%，占全球原料药贸易额的22%。l我国是全球最大的药物制剂生产国l2004年我国片剂、胶囊剂、颗粒剂、冻干粉针剂、粉针剂、输液和缓(控)释片七大类化学药物制剂年产量分别达到3061亿片、738亿粒、63亿包 (袋) 、11亿瓶、105亿瓶、49亿瓶 (袋) 和17亿片 l医药工业大而不强医药工业大而不强l企业数量：6731家l特大型制药企业特大型制药企业：0.13l大型制药企业：5.4l中型制药企业：
25、16.83l小型制药企业：77.64 50家西药领先企业产值只占行业总产值的39l专利新药l仿制药l非专利药l特色原料业l大宗原料业药品产业的价值链l医药企业缺乏自主知识产权的药品l建国以来生产的3000多种西药中，99是仿制药l837种新药中，97.4是仿制的，而且其中60还处于专利保护期 药品质量特性药品质量特性l药品是特殊的商品，具有5 5个特征：1.1.安全性，2.2.均一性，3.3.稳定性，4.4.有效性，5.5.经济性。l药品质量的基本要求- -安全、有效，在安全的基础上再考虑有效，否则有无穷的官司等着。药品质量主要考虑其产品质量与过程质量。l在新药发现与研究阶段，通过大量的试验全
26、面了解药物的各种效应和导致这些效应的各种因素，并最终确定不变的药品设计，由此构成产品质量，并形成药典和药品标准。l于设计完成并确认安全性和有效性的药品，必须通过生产过程的一致性来保证生产产品与已审批样品的一致性，最大限度抑制因生产过程波动对产品组成（- -安全性）的影响。药品质量药品质量l药品包括原料药、辅料和包装三大部分。l原料药的生产过程通常比较复杂，会有杂质形成；如果这些杂质的含量超过一定浓度，就可能给人体带来短期或长期、甚至终生的伤害。l辅料是国内的薄弱环节，药用级品种有限，辅料的违法替代具有极大的危害。l 非肠道药物的无菌控制直接决定其安全性。l 药品的安全性和有效性的鉴别或判定比较
27、复杂。l所以，药品的质量必须得到强制性的保证，这通常是由国家审核并批准强制性的标准来实施的。药品标准药品标准 药品标准是国家对药品质量规格和检验方法所作的技术规定。是药品生产、经营、使用、检验、监督管理等部门共同遵守的法定依据。药品标准是药品质量监督的核心。用以鉴别药品的真伪和优劣，监督药品生产、经营和使用中的质量，仲裁药品质量方面的纠纷等。世界上最早一部药典是公元世界上最早一部药典是公元659659年年唐显庆四年颁布的唐显庆四年颁布的新修本草新修本草；国外最早一部药典是国外最早一部药典是纽伦堡药纽伦堡药典典；世界上较有权威的药典；世界上较有权威的药典美国药典美国药典、英国药典英国药典、欧洲药
28、典欧洲药典等。等。三流企业卖产品三流企业卖产品二流企业卖技术二流企业卖技术一流企业卖标准一流企业卖标准36药品质量的控制方法药品标准与药品检验国家药品标准中华人民共和国药典部颁药品标准中国生物制品规程药品卫生标准中国医院制剂规范1 1、生产性检验、生产性检验为生产上市的目的而做为生产上市的目的而做的检验。不符合国家标准不得出厂。的检验。不符合国家标准不得出厂。 2、验收性检验、验收性检验根据进货检查情况，根据进货检查情况，有选择性做的药品质量检验，以鉴别真有选择性做的药品质量检验，以鉴别真伪或优劣。伪或优劣。 3、监督性检验、监督性检验抽查性检验、审批性检抽查性检验、审批性检验、仲裁性检验、国
29、家检定。验、仲裁性检验、国家检定。37药品质量检验的类型与性质药品质量检验的类型与性质国外的国外的1212次药物灾难次药物灾难l甘汞制剂作为药用已有千年历史。19031903年发生由于汞中毒而致的肢端疼痛，1939193919481948年欧美国引起585585名儿童死亡。l使用强蛋白银、弱蛋白银等银制剂，而导致了银质沉着病。l氨基比林于18971897年开始出售，19311931年发现氨基比林制剂引起的重度白细胞减少症，仅在美国就引起19811981人死亡。l 19331933年减肥药二硝基酚，引起白内障。l妊娠的母亲由于先兆流产而注射化学的孕激素（如黄体酮等人结果造成女婴及少女的生殖器男性
30、化，仅在美国就有600600多名。l 三苯乙醇作为降胆固醇药，导致患者头发脱落、皮肤干燥、白内障、阳萎、（男性）乳房肥大等。l 磺胺药害事件。19371937年在美国田纳西州引起300300多人急性肾功能衰竭，107107人死亡。其原因系甜味剂二甘醇在体内氧化为草酸中毒所致。l反应停药害事件。l在法国二碘二乙基锡引起270270人中毒，110110人死亡。l1966196919661969年在美国发现8 8例十几岁少女患阴道癌。原因是孕妇先兆流产时服用己烯雌酚。l 氯碘喷淋于19331933年问世，主治阿米巴痢疾。19551955年在日本引起1 1万多人瘫痪、失明，500500多人死亡。l19
31、531953年西欧各国发现肾脏病人增多，有20002000多例，病人有长期服用非那西丁的历史，有数百名死于慢性肾功能衰竭。“反应停反应停”事件事件l2020世纪最大的药物灾难“反应停”事件后引起公众的不安和对药品监督的关心。 l19601960年代初的“反应停”事件，在2828个国家引起1200012000名婴儿的海豹肢畸形和10001000多人患多发性神经炎，引起全世界的震惊。11 FDAFDA官员KelseyKelsey在审查该药时发现，反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显。这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？而有关该药的安全性评估几乎都来自于动
32、物试验，是不是靠不住呢？正当双方在扯皮时，澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在英国柳叶刀杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。l在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足。而这些产妇都曾经服用过“反应停”。l实际上，这时候在欧洲和加拿大已经发现了80008000多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来。l在与制药公司的相持和审批的延宕之中，“反应停”导致婴儿畸形的症状已经在欧洲和加拿大浮出海面，所以FDAFDA当然马上拒绝了这个药物。l顶住制药公司的压力的凯尔西成了美国的英雄。为表彰她以一人之力避免成千上万的
33、畸形婴儿在美国诞生，肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。l麦克布里德成了澳大利亚的英雄。l但此次事件的严重后果在美国引起了不安，激起公众对药品监督和药品法规的普遍兴趣，并最终导致了国会对食品药品和化妆品法的重大修改。19621962年药品法修正案年药品法修正案l 要求制药企业不仅要证明药品是有效的，而且要证明药品是安全的- -上市前l 要求制药企业要向FDAFDA报告药品的不良反应- -上市后。l 要求制药企业实施药品生产和质量管理规范- -生产中。中国近年来的药物灾难中国近年来的药物灾难l齐齐哈尔第二制药厂“任意”将亮菌甲素注射剂中药用级丙二醇更换为一缩二乙二醇工业溶剂，主要的检验
34、评估步骤就是- -用嘴尝尝，味道都差不多。l安徽华源制药生产克林霉素注射液时，擅自变更蒸气灭菌操作条件。l上海华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷部分批号制剂中混入了微量硫酸长春新碱所致。l中药注射剂频发质量事故。“齐二药齐二药”事件始末事件始末1、2006年4月下旬以来，广东省发生疑因使用了齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射液”导致多名患者肾功能衰竭的事件。2、 5月9日，广东药检所最终确定齐药二厂生产的亮菌甲素注射液里含有大量工业原料二甘醇，导致患者急性肾衰竭死亡。国家食品药品监督管理局发出紧急通知，封杀齐二药生产的所有药品。 、为什么要对药品进行监督管理？、为什么要对药
35、品进行监督管理？23 齐齐哈尔第二制药厂为何家喻户晓？ -”亮菌甲素”假药已害死9人 齐齐哈尔第二制药厂为何家喻户晓？ -”亮菌甲素”假药已害死9人 、为什么要对药品进行监督管理？、为什么要对药品进行监督管理？24 齐齐哈尔药害患者正在接受抢救 齐齐哈尔药害患者正在接受抢救3、根据黑龙江省最新公布的调查结果,除致人死亡的假亮菌甲素注射液外,齐齐哈尔第二制药有限公司购进的工业原料二甘醇还被用来生产了另外四种药品，分别是葛根素注射剂、倍他米松磷酸钠注射剂、小儿对乙酰氨基酚灌肠液、盐酸奈福泮注射液。其中，小儿对乙酰氨基酚灌肠液是非处方药，主要用于治疗小儿发热，一般患者在药店就可以买到。经国家药检所进
36、行检验这四种药也都是假药。 l药品是一种特殊的商品，它的质量管理也应具有特殊性。l药品是一种人人离不开、与人类的健康息息相关的商品，因而它的安全性、有效性、质量可控性以及生产和质量成本的控制是药品生产企业永恒的追求目标。l随着全民医疗体系的建立，药品将逐渐成为社会化的商品，因而药品生产企业的社会责任应置于一切利益之上。l因此，药品生产企业更有必要建立更严格的全面质量管理体系，并不断使之完善。药品质量管理的法律依据药品质量管理的法律依据l中华人民共和国产品质量法l中华人民共和国药品管理法l中华人民共和国药品生产质量管理规范(GMP)l中华人民共和国药典l对于出口产品，还需要符合相关国家的GMP和
37、药典药品质量管理体系的定义药品质量管理体系的定义l药品质量管理体系药品质量管理体系是以确保药品一贯地符合质量要求为目标的一系列组织、程序、文件和活动的总和。其对内功能是质量控制，对外是质量保证。l建立全面有效的质量管理体系，以避免生产及服务上的失误及员工工作中的质量风险，有效保护消费者、公司和员工免受经济损失及法律责任。l注重文件系统的建设，做到一切生产和管理活动都有据可查，并能满足质量追溯的要求。l优化质量管理体系，建立健全质量责任制，提升质量意识，在质量改进和自我完善上下功夫。l强化员工培训，培养合格人才，提高人员素质，确保工作质量。药品质量管理体系的职责药品质量管理体系的职责药品质量管理
38、体系药品质量管理体系药品质量管理是一个复杂的体系，是一个大的系统工程。至少包括五个子系统，从药品的研究开始，经过生产、经营、使用、最后是药品上市后的再评价。只有这五个阶段的质量都得到可靠的保证，整个药品的质量才可万无一失。它们构成了药品质量管理的完整链环。药品质量管理体系药品质量管理体系l在中国，完整的药品质量管理规范文件至少包括六个；药物非临床研究质量管理规范(GLP、 药物临床试验质量管理规范(GCP)、 药品生产质量管理规范(GMP)、中药材生产质量管理规范(GAP)、药品经营质量管理规范(GsP)、药品使用质量管理规范(GuP)。它们构成了药品质量管理的完整链环。药品质量管理体系药品质
39、量管理体系 l缩写 英文全称 中文全称lGAP Good Agricultural Practice 中药材种植管理规范lGCP Good Clinical Practice 药品临床试验管理规lGLP Good Laboratory Practice 药品实验室管理规范 lGMP Good Manufacturing Practice 药品生产质量管理规范 lGSP Good Supply Practice 药品经营质量管理规范 lGPP Good Pharmacy Practice 医疗机构制剂质量管理规范lGUP Good Use Practice 药品使用质量管理规范 lGVP Goo
40、d Validation Practice 验证管理规范 lGEP Good Engineering Practice 制药生产工程规范药品质量各环节及法律法规系统药品质量各环节及法律法规系统临床前阶段：临床前阶段： 化学化学 药学药学 毒理学毒理学临床阶段：临床阶段：一期一期(确认药学作用和安全性确认药学作用和安全性)二期二期(剂量研究，剂量研究，50-100病例病例)三期三期(对照试验，对照试验，500-5000病例病例) 药政审查药政审查(资料和工厂资料和工厂)生产生产 / 四期临床四期临床商业化生产商业化生产经销商经销商药政检查医药医药 / 消费者消费者 GLP 药品非临床研究管理规范
41、药品非临床研究管理规范 GCP药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范GMP / GCPGMP药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范GAP中草药裁培规范中草药裁培规范GSP医药商品质量管理规范医药商品质量管理规范GUP 医药商品使用管理规范医药商品使用管理规范GPP 医院药房管理规范医院药房管理规范新药证书新药证书 生产许可证生产许可证批准批准/转正转正药品质量管理体系l药品非临床研究质量管理规范GLP（Good Laboratory Practice)适用于新药的研制开发研制开发阶段（临床前实验室研究阶段），主要开展化学研究、药学研究和毒理学研究。国家加强药品研究的监管，以保证提高药品非临
42、床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性。药品质量管理体系l药品临床实验质量管理规范GCP（Good Clinical Practice)是药物在人体上进行生物医学研究的基本准则，是对临床实验临床实验全过程的标准规定。其目的是保证药品临床实验过程规范、结果科学可靠，保证受试者的权益并保证其安全。 临床阶段包括：期（确认药学作用和安全性，20-30病例）、期（剂量研究，100病例）、期（对照试验，300-500病例）、期（广泛监测，2000-5000病例）。药品质量管理体系l药品生产质量管理规范GMP（Good Manufacturing Practice)适用于药品制剂生产生产的全过
43、程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。是为了保证药品质量万无一失，对药品生产中影响质量的各种因素所规定的一系列基本要求。 中药材生产质量管理规范（GAPGAP），适用于中药材的种植、加工和生产等过程。药品质量管理体系l中药材生产质量管理规范（GAPGAP） （Good Agricultural Practice） ， 适用于中药材的种植、加工和生产等过程。药品质量管理体系l药品经营质量管理规范GSP（Good Supplying Practice)是控制药品流通环节所有可能发生质量事故的因素，从而防止质量事故发生的一整套管理程序，是经营企业质量管理的基本准则。 包括对药品批发及零售环节的购进
44、、储运和销售等环节实行质量管理。药品质量管理体系l药品使用质量管理规范GUP（Good Use Practice)是对药品的使用使用环节（医院/消费者）进行质量管理，保证药品的使用质量。药品质量管理体系药品上市后的再评价是根据药学的最新学术水平，从药理学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济、合理的用药原则做出科学评价和评估。药品不良反应（ADR）监测是药品上市后评价的重要内容，药品不良反应监测制度对ADR的收集、报告、监测、管理等方面都做出了明确的规定。5 年以内：按规定报告所有不良反应5 年
45、以上：报告药品发生的严重、罕见、和新的不良反应药品生产质量管理工程药品生产质量管理工程l定义：定义：是指为了确保药品质量万无一失，综合运用药学、系统学、工程学、管理学及相关的科学理论和技术手段，以GMP原则为核心内容，对生产过程中影响药品质量的各种因素进行有效控制的管理方法和实用技术的总和。组织结构资源管理过程管理检查、评估与改进管理标准与工作标准市场设计要求包括法定标准PD DC CA A药品生产质量管理工程导图药品生产质量管理工程导图药品生产质量管理新理念药品生产质量管理新理念“质量源于设计质量源于设计” （QbD） l指的是在产品开发阶段，首先定义产品期望的性能，确定产品的关键质量属性，
46、指导设计配方和生产工艺，以达到产品的关键质量属性。第二步是了解材料属性和工艺参数可能对产品质量的影响，确认并控制材料与生产工艺的变异，在生产时持续监测并更新生产工艺以确保质量。传统的制药开发是凭经验的单变量实验，QbD强调的是系统的多变量实验，在生产时各种参数可在设计空间内调整，并可持续修正。 质量体系和风险管理质量体系和风险管理lICH Q9 质量风险管理 lICH Q10 药品质量体系 一、什么是一、什么是ICH？ICH是是International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration
47、 of Pharmaceuticals for Human Use的的英文缩写。英文缩写。中文译为：人用药物注册技术要求中文译为：人用药物注册技术要求国际协调会议国际协调会议 为了严格管理药品为了严格管理药品,必须对药品的研必须对药品的研发、生产、销售、进口等进行审批，形成发、生产、销售、进口等进行审批，形成了药品的注册制度。但是不同国家对药品了药品的注册制度。但是不同国家对药品注册要求各不相同，这不仅不利于病人在注册要求各不相同，这不仅不利于病人在药品的安全性、有效性和质量方面得到科药品的安全性、有效性和质量方面得到科学的保证及国际技术和贸易交流，同时也学的保证及国际技术和贸易交流，同时也造
48、成制药工业和科研、生产部门人力、物造成制药工业和科研、生产部门人力、物力的浪费，不利于人类医药事业的发展。力的浪费，不利于人类医药事业的发展。因此，由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业协会在门和制药行业协会在1990年发起的年发起的ICH（人用药物（人用药物注册技术要求国际协调会议注册技术要求国际协调会议,International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）就是
49、这样应运而生的。lICH的论题主要分为四类，因此的论题主要分为四类，因此ICH根据论题的类别不同而根据论题的类别不同而进行相应的编码分类：进行相应的编码分类：1. “Q”类论题：类论题：Q代表代表QUALITY，指那些与化工和医药，指那些与化工和医药，质量保证方面的相关的论题。质量保证方面的相关的论题。2. “S”类论题：类论题：S代表代表SAFETY，指那些与实验室和动物实验，指那些与实验室和动物实验，临床前研究方面的相关的论题。临床前研究方面的相关的论题。l3. “E”类论题：类论题：E代表代表EFFICACY，指那些与人类临床研究，指那些与人类临床研究相关的课题。相关的课题。4. “M”
50、类论题：类论题：M代表代表MULTIDISCIPLINARY, 指那些不可指那些不可单独划入以上三个分类的交叉涉及的论题。单独划入以上三个分类的交叉涉及的论题。 ICH Q9 质量风险管理质量风险管理 l药品质量风险管理药品质量风险管理是指企业在实现确定的目标过程中，系统是指企业在实现确定的目标过程中，系统科学地将各类不确定因素产生的结果控制在预期可接受范围，科学地将各类不确定因素产生的结果控制在预期可接受范围，以确保产品质量符合要求的方法和过程，是对药品整个生命以确保产品质量符合要求的方法和过程，是对药品整个生命周期进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾的系统周期进行质量风险的识别、评估
51、、控制、沟通、回顾的系统过程。过程。l初级目标：实现对风险的可知、可控、可接受；初级目标：实现对风险的可知、可控、可接受；l终极目标：最终保护患者的利益。终极目标：最终保护患者的利益。ICH Q10 药品质量体系药品质量体系lICH-Q10，是根据，是根据ISO质量理念，在现有质量理念，在现有GMP（包括（包括ICH-Q7活性药物成分的活性药物成分的GMP指南）以及指南）以及ICH-Q8（药（药品研发）和品研发）和ICH-Q9（质量风险管理）基础上建立的（质量风险管理）基础上建立的一个完整的、适用于药品整个生命周期的、强调将质一个完整的、适用于药品整个生命周期的、强调将质量风险管理和科研一体化
52、的质量管理体系，促进企业量风险管理和科研一体化的质量管理体系，促进企业从原来较为单一的从原来较为单一的GMP生产管理阶段，向综合的药品生产管理阶段，向综合的药品质量管理范畴转移，并在此基础上建立和维护可控状质量管理范畴转移，并在此基础上建立和维护可控状态，提供持续改进，以确保来自企业、健康保健专家、态，提供持续改进，以确保来自企业、健康保健专家、管理当局以及患者等各方的质量需求得到充分的体现管理当局以及患者等各方的质量需求得到充分的体现和满足和满足 .药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范 l第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用
53、途的有组织、有计划的全部活动。 规范要求规范要求Q10药品质量体系药品质量体系GMP规范规范Q8药品开发药品开发Q9质量风险管理质量风险管理质量保证质量保证质量控制质量控制l第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。ICHQ10药品质量体系药品质量体系GMP技术转让技术转让药物研发药物研发 工业制造工业制造产品废止产品废止工艺表现和产品质量监督体系工艺表现和产品质量监督体系CAPA体系体系管理体系管理体系管理回顾管理回顾质量风险管理质量风险管理知识管理知识管理研究用产品研究用产品管理责任管理责任促进促进药药品品质质量量体系要点体系要点作业作业l1、质量的定义。简述你怎样看待质量问题？、质量的定义。简述你怎样看待质量问题？l2、什么是、什么是TQM，TQM的基本特征的基本特征?l3、质量管理的、质量管理的8项基本原则是什么？项基本原则是什么？l4、简述药品的特殊性和药品分类的内容。、简述药品的特殊性和药品分类的内容。l5、简述药品、药品管理、药品质量管理体系、简述药品、药品管理、药品质量管理体系、药品生产质量管理工程的定义。药品生产质量管理工程的定义。
