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1、密盖息-肾性骨病治疗Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望面临的问题面临的问题n骨质疏松、骨折骨质疏松、骨折n骨痛骨痛n活性活性VitD治疗后引起的高钙血症治疗后引起的高钙血症（30-67%的患者用药的患者用药2-3个月后会出个月后会出现高钙血症）；且促进成骨细胞的现高钙血症）；且促进成骨细胞的同时也促进破骨细胞形成并增强其同时也促进破骨细胞形成并增强其活性，活性，200409072密盖息密盖息-鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素n n19611961年，年，年，年，H.CoppH.Co
2、pp首次发现首次发现首次发现首次发现n n降钙素在哺乳类由甲状腺滤泡旁细胞降钙素在哺乳类由甲状腺滤泡旁细胞降钙素在哺乳类由甲状腺滤泡旁细胞降钙素在哺乳类由甲状腺滤泡旁细胞n n在低等动物类由腮体细胞分泌在低等动物类由腮体细胞分泌在低等动物类由腮体细胞分泌在低等动物类由腮体细胞分泌20040907317CYSCYSPRONHH降钙素的结构降钙素的结构n n32个氨基酸组成的多肽个氨基酸组成的多肽n n在所有降钙素中鲑鱼降钙素在所有降钙素中鲑鱼降钙素的生物活性最高，是人降钙的生物活性最高，是人降钙素的素的40-50倍倍n n是鳗鱼降钙素的生物活性的是鳗鱼降钙素的生物活性的2倍倍n n密盖息为人工合
3、成鲑鱼降钙密盖息为人工合成鲑鱼降钙素素200409074降钙素的生理作用降钙素的生理作用一种重要的神经递质减轻疼痛改善情绪缓解紧张抑制骨吸收减少骨钙释放入血（调钙的主要作用）降钙素维生素D3PTH共同调节血钙增加尿钙排出促进尿钠、钾、镁、氯的排泄200409075解决问题一解决问题一 骨质疏松、骨折发生率增加骨质疏松、骨折发生率增加200409076友谊医院透析室资料友谊医院透析室资料212例维持透析患者（例维持透析患者（6个月以上）个月以上）腰椎腰椎 BMD 0.90.16 mg/cm2股骨干股骨干 BMD 0.770.11 mg/cm2 正常正常正常正常 2222人人人人 （10.4%10
4、.4%） 骨量减少骨量减少骨量减少骨量减少 7676人人人人 （35.8%35.8%） 骨质疏松骨质疏松骨质疏松骨质疏松 6363人人人人 （29.7%29.7%） 严重骨质疏松严重骨质疏松严重骨质疏松严重骨质疏松 5151人人人人 (24.1%) (24.1%) 200409077破骨细胞在吞噬骨头，在骨小梁上形成吸收陷窝给予降钙素后，破骨细胞萎缩并失去活性 降钙素抑制骨吸收降钙素抑制骨吸收 降低骨转换率降低骨转换率200409078鲑鱼降钙素能够适度抑制骨转换降钙素通过抑制破骨细胞前体降钙素通过抑制破骨细胞前体向破骨细胞的转化，减少破骨向破骨细胞的转化，减少破骨细胞的数量，抑制骨吸收。这细
5、胞的数量，抑制骨吸收。这种过程是可逆的种过程是可逆的双膦酸盐直接作用于破骨细胞，双膦酸盐直接作用于破骨细胞，干扰细胞内代谢并导致破骨细干扰细胞内代谢并导致破骨细胞调亡。这个过程是不可逆的胞调亡。这个过程是不可逆的双膦酸盐干扰破骨细胞代谢，导致细胞死亡郭世绂，骨质疏松基础与临床。天津科学技术出版社，2001年，P495廖二元，代谢性骨病。人民卫生出版社，2003年，P633降钙素两种骨吸收抑制剂作用机制比较200409079鲑鱼降钙素长期应用减少再骨折风险Chesnut III et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin
6、in postmenopausal women with established osterporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fracture study. Am J Med. 2000; 109: 267-276 至少一次再发椎体骨折百分率（）鲑鱼降钙素钙剂维生素D钙剂维生素D0510152530354029.6%19.3%36%相对危险性降低相对危险性降低（P=0.03）已发生1-5次椎体骨折的患者随机、双盲安慰剂对照研究，入选1108名绝经后骨质疏松患者，每日给予100IU(273人)、200IU (287人) 、400IU
7、(278人)的鲑鱼降钙素或安慰剂(270人)治疗5年。评估鲑鱼降钙素对患者新发椎体骨折的影响20040907100 02 24 46 68 81010髋部骨折髋部骨折其他非椎体骨折其他非椎体骨折鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素显著降低非椎体骨折危险性显著降低非椎体骨折危险性PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276发发生生骨骨折折的的患患者者百百分分比比（）安慰剂安慰剂鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素9.3%1.5%8.2%4.8%*P=0.0854%43%*危险性降低危险性降低危险性降低危险性降低*P=0.02（所有剂量组
8、合并统计）200409071105101520253035*第第1年年第第2年年第第3年年第第4年年第第5年年RRR= 与安慰剂相比的相对危险性与安慰剂相比的相对危险性 安慰剂安慰剂鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素200 IU鲑鱼降钙素持续降低椎体骨折发生危险性鲑鱼降钙素持续降低椎体骨折发生危险性新新发发一一处处椎椎体体骨骨折折的的患患者者百百分分比比%年数年数RRRRRR1 154%54%1 12 240%40%1 13 338%*38%*4 440%*40%*5 536%*36%*1 11 1已有已有已有已有1-51-5处椎体骨折的病人中，新发椎体骨折的事件发生率持续降低处椎体骨折的病人中，新发椎体骨
9、折的事件发生率持续降低处椎体骨折的病人中，新发椎体骨折的事件发生率持续降低处椎体骨折的病人中，新发椎体骨折的事件发生率持续降低PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276 1P0.20, *p 0.05 2004090712解决问题二解决问题二 骨痛骨痛2004090713友谊医院透析室资料友谊医院透析室资料212例维持透析患者（例维持透析患者（6个月以上）个月以上）骨痛发生率骨痛发生率: 110人人 占占51.9% 非骨折及肿瘤的骨痛发生率非骨折及肿瘤的骨痛发生率 : 79人人 占占37.3% 2004
10、090714疼痛导致骨质疏松的恶性循环疼痛导致骨质疏松的恶性循环 疼痛疼痛疼痛疼痛 骨折骨折骨折骨折 骨吸收骨吸收骨吸收骨吸收 增加增加增加增加 病情病情病情病情 加重加重加重加重骨质疏松骨质疏松骨质疏松骨质疏松的的的的恶性循环恶性循环恶性循环恶性循环 活动减活动减活动减活动减少卧床少卧床少卧床少卧床降钙素多种途径快速解除骨痛降钙素调节神经细胞内钙离子浓度抑制炎症组织生成前列腺素升高内啡肽CNS受体快速、直接长期、间接逆转骨丢失急性疼痛慢性疼痛Azria M, et al. Possible mechanisms of the analgesic action of calcitonin. B
11、one. 2002;30(suppl):80s-83s注：以上部分结果为动物研究结果2004090716鲑鱼降钙素能够快速缓解骨痛G.P. Lyritis et al. Pain relief from nasal salmon calcitonin in osteoporotic vertebral crush fractures. Acta Orthop Scand Suppl. 1997 Oct; 275: 112-4 鲑鱼降钙素安慰剂*P0.05 vs 安慰剂*P0.001 vs 安慰剂*P0.0001 vs 安慰剂012345678910基线第一周第二周第三周第四周*VAS评分（卧位
12、）前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，入选32名老年男性患者和68名绝经后女性患者，随机接受鲑鱼降钙素鼻喷剂200IU/天(50人)或安慰剂(50人)治疗28天，评估鲑鱼降钙素对非创伤性骨质疏松性椎体骨折疼痛的止痛作用2004090717多个研究证实降钙素肌注多个研究证实降钙素肌注/鼻喷鼻喷均能迅速止痛均能迅速止痛文献文献文献文献患者数患者数患者数患者数入选标准入选标准入选标准入选标准给药剂量给药剂量给药剂量给药剂量试验时间试验时间试验时间试验时间止痛起效止痛起效止痛起效止痛起效时间时间时间时间显著性显著性显著性显著性Arinociche et Arinociche et al. 1987al
13、. 19873232AVF,OPAVF,OP100100IU/IU/肌肌肌肌注注注注1414天天天天n/mn/mP0.05P0.05Run et al. 1989Run et al. 19891818AVF,OPAVF,OP200200IU/IU/鼻鼻鼻鼻喷喷喷喷4 4周周周周1 1周周周周P0.05P0.05Gennari et al. Gennari et al. 199119912121AVF,OPAVF,OP200200IU /IU /鼻鼻鼻鼻喷喷喷喷3030天天天天5 5天天天天P0.05P0.05Lyritis et al. Lyritis et al. 199119915656A
14、VF,OPAVF,OP100100IU/IU/肌肌肌肌注注注注1414天天天天4-64-6天天天天P0.01P0.01Lyritis et al. Lyritis et al. 19971997100100AVF,OPAVF,OP200200IU /IU /鼻鼻鼻鼻喷喷喷喷4 4周周周周1 1周周周周P0.0001P0.0001Silverman SL, et al. The analgesic role of calcitonin following osterporotic fracture. Osteoporos Int. 2002;13:858-867AVF:急性脊椎骨折； OP：骨质
15、疏松；n/m：未提到2004090718友谊医院透析室资料友谊医院透析室资料密盖息针剂密盖息针剂 100IU qod im骨痛缓解骨痛缓解 /44 %缓解时间缓解时间2004090719解决问题三解决问题三 高钙血症高钙血症2004090720鲑鱼降钙素防治高钙血症鲑鱼降钙素防治高钙血症n n抑制破骨细胞的过度活性n n降低骨转换率，减少骨吸收n n促进肾脏对钙离子的排泄n n减少胃肠道对钙的吸收2004090721治疗前 治疗一个月后18016014012010080Gennari C. et al. 1981血钙浓度血钙浓度(mg/l)16位患有肿瘤骨转移伴高钙血症的病人每日肌注鲑鱼降钙素
16、100IU，治疗30天治疗前后对比p220pg/ml,试验组试验组25人人,鼻喷鼻喷200IU/qod ; 对照组对照组20人人,观察观察1年年n n结果结果治疗组治疗组 BMD 增高增高,对照组对照组 BMD下降下降血羟脯氨酸下降血羟脯氨酸下降,证明抑制骨吸收证明抑制骨吸收2004090725鲑鱼降钙素对血透患者肾性骨病的疗效观察鲑鱼降钙素对血透患者肾性骨病的疗效观察(二二)n n碳酸钙碳酸钙 6g/d Al(OH)3 3g/d 磷结合剂磷结合剂n n透析液透析液 1.75-2 mmol/L提示提示: 补充足够的钙后不会产生高钙血症补充足够的钙后不会产生高钙血症200409072601020
17、3040506070鼻炎鼻炎鼻出血鼻出血鼻窦炎鼻窦炎面红面红恶心恶心消化不良消化不良PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276安慰剂安慰剂*P0.01*不不良良反反应应发发生生率率（）安全性安全性鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素不良反应发生率与安慰剂相当不良反应发生率与安慰剂相当鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素2004090727AMA:骨质疏松治疗中风险及获益的比较骨质疏松治疗中风险及获益的比较增加增加增加增加无无无无无无无无无无无无子宫内膜癌子宫内膜癌子宫内膜癌子宫内膜癌少许增加致癌少许增加致癌少许增加致癌少许增加致癌危险
18、危险危险危险可能会降低雌激素可能会降低雌激素可能会降低雌激素可能会降低雌激素受体阳性的乳腺癌受体阳性的乳腺癌受体阳性的乳腺癌受体阳性的乳腺癌的危险性的危险性的危险性的危险性无无无无无无无无乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌n n乳房压痛乳房压痛乳房压痛乳房压痛n n阴道出血阴道出血阴道出血阴道出血n n凝血障碍凝血障碍凝血障碍凝血障碍n n静脉血栓危险静脉血栓危险静脉血栓危险静脉血栓危险n n潮热潮热潮热潮热n n小腿痛性痉挛小腿痛性痉挛小腿痛性痉挛小腿痛性痉挛n n消化不良消化不良消化不良消化不良n n食道炎（服药后需保持食道炎（服药后需保持食道炎（服药后需保持食道炎（服药后需保持直立直立直立直立30
19、30分钟以降低危险）分钟以降低危险）分钟以降低危险）分钟以降低危险）n n胃溃疡胃溃疡胃溃疡胃溃疡鼻腔刺激症状鼻腔刺激症状鼻腔刺激症状鼻腔刺激症状特异性不良特异性不良特异性不良特异性不良反应反应反应反应每日一次口服每日一次口服每日一次口服每日一次口服任意时间任意时间任意时间任意时间每日一次口服每日一次口服每日一次口服每日一次口服任意时间任意时间任意时间任意时间n n上午餐前上午餐前上午餐前上午餐前3030分钟口服分钟口服分钟口服分钟口服n n需大量饮水需大量饮水需大量饮水需大量饮水每日一次鼻喷每日一次鼻喷每日一次鼻喷每日一次鼻喷 任意时间任意时间任意时间任意时间给药方式给药方式给药方式给药方式
20、十年以上的大十年以上的大十年以上的大十年以上的大型流行病学研型流行病学研型流行病学研型流行病学研究究究究3 3年随机研究年随机研究年随机研究年随机研究4 4年随机研究年随机研究年随机研究年随机研究5 5年随机研究年随机研究年随机研究年随机研究长期应用证长期应用证长期应用证长期应用证据据据据雌激素雌激素雌激素雌激素雷洛昔芬雷洛昔芬雷洛昔芬雷洛昔芬阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠鲑鱼降钙素鼻喷鲑鱼降钙素鼻喷鲑鱼降钙素鼻喷鲑鱼降钙素鼻喷剂剂剂剂American Medical Association. Managing Osteoporosis. May 2001. P.15-1720040
21、90728友谊医院透析室资料友谊医院透析室资料所用病人中所用病人中 恶心呕吐者恶心呕吐者4例例/44人人多发于体重轻多发于体重轻,除水量大的患者除水量大的患者减量后好转减量后好转2004090729对于肾脏疾病患者对于肾脏疾病患者n防治骨质疏松、改善骨质量、预防防治骨质疏松、改善骨质量、预防骨折骨折n缓解骨痛缓解骨痛n调节血钙于正常范围调节血钙于正常范围 解决肾科患者的三大问题解决肾科患者的三大问题2004090730适应症适应症n n骨质疏松：老年性、绝经期后、继发性骨质疏松：老年性、绝经期后、继发性骨质疏松：老年性、绝经期后、继发性骨质疏松：老年性、绝经期后、继发性n n骨质溶解或骨质减少
22、引起的骨痛骨质溶解或骨质减少引起的骨痛骨质溶解或骨质减少引起的骨痛骨质溶解或骨质减少引起的骨痛n n变形性骨炎变形性骨炎变形性骨炎变形性骨炎n n高钙血症高钙血症高钙血症高钙血症可报销的适应症：可报销的适应症： 骨质疏松伴有骨痛（骨质疏松伴有骨痛（2005年年10月月1日实施）日实施） 肿瘤骨转移肿瘤骨转移 高钙血症高钙血症特殊病报销适应症特殊病报销适应症 肾移植肾移植 透析透析 肿瘤放化疗肿瘤放化疗 2004090731密盖息应用方法密盖息应用方法n n骨质疏松、骨痛：骨质疏松、骨痛：50IU qd imn n急性高钙血症：急性高钙血症： 5-10 IU/kg.d 溶于溶于 生理盐水生理盐水
23、 500ml中中 ，静脉滴注至少，静脉滴注至少6小时以上或每日剂小时以上或每日剂量分量分-4次缓慢静脉注射次缓慢静脉注射n n慢性高钙血症：慢性高钙血症： 5-10 IU/kg.d 一次或分两次一次或分两次皮下或肌肉注射皮下或肌肉注射2004090732密盖息密盖息-理想的治疗药物理想的治疗药物n n疗效独特疗效独特n n迅速缓解症状，改善生活质量迅速缓解症状，改善生活质量迅速缓解症状，改善生活质量迅速缓解症状，改善生活质量n n降低骨折发生危险降低骨折发生危险降低骨折发生危险降低骨折发生危险n n改善骨质量，增加骨强度改善骨质量，增加骨强度改善骨质量，增加骨强度改善骨质量，增加骨强度n n安
24、全性好安全性好n nEndocrine reviewEndocrine review荟萃分析：降钙素不良反应发生率与安荟萃分析：降钙素不良反应发生率与安荟萃分析：降钙素不良反应发生率与安荟萃分析：降钙素不良反应发生率与安慰剂相同慰剂相同慰剂相同慰剂相同n n合并胃肠道疾病、肾脏疾病患者安全使用合并胃肠道疾病、肾脏疾病患者安全使用合并胃肠道疾病、肾脏疾病患者安全使用合并胃肠道疾病、肾脏疾病患者安全使用n n药物间的相互作用极少，可安全与其它药物合用药物间的相互作用极少，可安全与其它药物合用药物间的相互作用极少，可安全与其它药物合用药物间的相互作用极少，可安全与其它药物合用2004090733 谢谢 谢！谢！2004090734
