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1、僧贯苟欣炼漂咽红荚帖待肾权德欣述宇滤降疮潦痉蘸等斤琳炙催睦帛呈弄碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性碱基、密码子进化、碱基、密码子进化、突变稳定性突变稳定性寝海组陋猎倪扰桌珍包萤质屉铡耳猖怨屎艾烈玖辞账爆俱该勒肝隧匠铀障碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性一、碱基为什么是一、碱基为什么是四四个字母？个字母？从信息的角度考虑从信息的角度考虑从信息的角度考虑从信息的角度考虑1. 1. 假设碱基数种类为假设碱基数种类为假设碱基数种类为假设碱基数种类为N N，序列长度为，序列长度为，序列长度为，序列长度为n n，此序列的，此序列的，此序列的，此序列的 信息量为：信息量为：信息量
2、为：信息量为：2. 2. 若该序列出现的概率表示为若该序列出现的概率表示为若该序列出现的概率表示为若该序列出现的概率表示为p p( (n n, , N N) )，则平，则平，则平，则平 均信息量：均信息量：均信息量：均信息量：糜蚊豌巾幌扔滓母晚墒外坡卑谴戏肾磊掌提哭厩橱粥漠花娄邢侮制贾喘挨碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性3. 序列的平均长度：序列的平均长度：4. 信息量的极大化信息量的极大化 利用拉格朗日未定乘子法：利用拉格朗日未定乘子法： 化简可得：化简可得：裔得色纽窿晨容棵噬糟献歹旬两绢哦骏埠怒牟牌身郎房胞俞咕汉嵌奈烁藤碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性n足够
3、大，足够大，N为一特定常数，有：为一特定常数，有：遗传信息的可复制性，碱基数遗传信息的可复制性，碱基数N为偶数且一为偶数且一半嘌呤，一半嘧啶。半嘌呤，一半嘧啶。接下来考虑结构的稳定性：接下来考虑结构的稳定性：1. 假设进化是以单碱基突变为主要形式，假设进化是以单碱基突变为主要形式， 突变有两种：突变有两种： a. 转换突变、转换突变、b. 颠换突变颠换突变吗照黔幸藻放占们肢黄震哀想私龋眉摔咀蜜万得涡刁郊潍淖纸售洋坞裂贼碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性转换突变：转换突变： 嘌呤与嘌呤之间嘌呤与嘌呤之间 或或 嘧啶与嘧啶之间嘧啶与嘧啶之间颠换突变：颠换突变： 嘌呤与嘧啶之间嘌呤与嘧
4、啶之间自对的突变率很小，例如自对的突变率很小，例如A-AA-A刽缩挣粤旧赫蚕征屡菩镊脚惧哇寅儡麦桓飞攫钒敢鲍爬震溅智窘平糯督萌碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性2. 突变频率为：突变频率为：这里这里K是一个密码字内碱基数目，是一个密码字内碱基数目，a、b分别是分别是转换和颠换突变常数。转换和颠换突变常数。3. 若氨基酸的数目为若氨基酸的数目为L，给定，给定L下的突变率下的突变率M：败闯羔停便剂添礁菲恕嚷胜狞唆盈梭穗娜奥垂淳备常擎只拌晌陷支朔嘴凋碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性1717L64L646565L256L256N=2N=20 00 0N=4N=4K(=3)
5、K(=3)K(=4)K(=4)N=6N=62K(=2, 3)2K(=2, 3)2K(=3, 4)2K(=3, 4)N=8N=83K(=2)3K(=2)3K(=3)3K(=3)N=10N=104K(=2)4K(=2)4K(=2, 3)4K(=2, 3)笔束击诡蝗咏饺瘴葵遮调翰最蛮鼠汉钒皋具粒背么窍加荡遥砸瞳肺杖陆肚碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性讨论讨论1. N=4的稳定性是最高的，的稳定性是最高的，N=6次稳定。次稳定。2. 当当L36，6种碱基的二联体（种碱基的二联体（K=2）作为）作为 密码子来编码氨基酸，稳定性也相当高。密码子来编码氨基酸，稳定性也相当高。3. 实验已发现
6、某些类嘌呤和类嘧啶物质也可实验已发现某些类嘌呤和类嘧啶物质也可 构成碱基对，因此这种密码系统需要注构成碱基对，因此这种密码系统需要注 意。意。4. 或者进化从原有基础上或者进化从原有基础上(N=4, K=3)扩展为扩展为 (N=6, K=3)，即保持三联体编码的道路。，即保持三联体编码的道路。钝窗富靛孽迄力窍气兴胺竭阔抿蹋奇哀秉警金超蘑蛛尸邮乙娩况惶通泄拔碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性二、遗传密码的简并规则二、遗传密码的简并规则 遗传密码的极高普适性和内在单纯性说遗传密码的极高普适性和内在单纯性说明了密码表的构成遵循一定的逻辑。明了密码表的构成遵循一定的逻辑。 我们试图从我们
7、试图从进化稳定性进化稳定性的角度说明现有的角度说明现有密码表的结构，即讨论每一氨基酸和终止密密码表的结构，即讨论每一氨基酸和终止密码在密码表上的排布：码在密码表上的排布： 1. 每一多重态的简并规则；（局部性）每一多重态的简并规则；（局部性） 2. 多重态如何分布在密码表上。（整体性）多重态如何分布在密码表上。（整体性）筋悦佰辞躯觉涂誊亮缀钉咕谁琐栏鳖矗谁医春妓沼较氟潍商讳交勤蓑缘傲碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性沼香芍萎广帚淬殖昼都茸牌饲乒筛姜伦褥涛汲鞠怪哇夫晌员层土酌岸跋狞碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性由密码表观察到：由密码表观察到：1. 二度简并密码子分
8、布在方块的上方或下方，二度简并密码子分布在方块的上方或下方，2. 四度简并密码子占据整个方块，四度简并密码子占据整个方块，3. 三度密码子也仅在三度密码子也仅在16方块中的一块，方块中的一块， 即密码子即密码子1，2位相同，位相同，3位是突变。位是突变。4. 终止密码子三度简并。终止密码子三度简并。5. 六度简并密码子是一个四度加一个二度。六度简并密码子是一个四度加一个二度。倔阂疮猛聋斋烬扫贯犬奖辩压芯猫否追夫据蜗兹酮污阿枉捉幽沙研损奖桌碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性讨论密码子的简并规则讨论密码子的简并规则前提假设：前提假设： 发展总是向稳定化方向前进，即现在的密发展总是向稳
9、定化方向前进，即现在的密码表是目前最稳定的，能够抵抗碱基突变码表是目前最稳定的，能够抵抗碱基突变干扰干扰； 对于每一假想密码子多重态，可定义一个对于每一假想密码子多重态，可定义一个突变危险性系数突变危险性系数(mutational deterioration, MD), 代表这个多重态受到突变干扰的频率代表这个多重态受到突变干扰的频率和引起的危险性和引起的危险性。熄氮详套袁吊六状红钦瞅字取瘪主额僚坚悯果溉胯规熙奶怯鞘忽从藐婉取碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性MD的极小化可确定密码的简并规则。的极小化可确定密码的简并规则。突变危险性系数包括三类：突变危险性系数包括三类：a. 单碱
10、基单碱基转换转换突变突变(UC, GA)，系数，系数u；b. 单碱基单碱基颠换颠换突变突变(UA, GC, CA, UG) ，系数，系数v；c. 附加摆动突变系数附加摆动突变系数wu u, , wv v 只对密码子第三碱基有效只对密码子第三碱基有效志楼燃吐期竭碌倔巩较节埂辞曲浪噶吓削讳欢头铸迟留顿刨默寺乘猿剃宅碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性1966年，年，Crick根据立体化学原理提出摆动根据立体化学原理提出摆动学说，解释了反密码子中某些稀有成分学说，解释了反密码子中某些稀有成分（如（如I）的配对。摆动学说认为，在）的配对。摆动学说认为，在密码子密码子与与反密码子反密码子的配
11、对中，前两对严格遵守的配对中，前两对严格遵守碱碱基基配对原则，第三对碱基有一定的配对原则，第三对碱基有一定的自由度自由度，可以可以“摆动摆动”，因而使某些，因而使某些tRNA可以识别可以识别1个以上的密码子。个以上的密码子。婪锨满色掐盲式洞诌曼跋吐汲考寨兹蔗柔蠢卤笔匆旨岔筑县恍洒檬彻坡啡碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性前提假定前提假定4v u2vwv vu-vwu u-wv vu+vwu uv且且u+wu uv+wv v因此因此即二密码子简并取即二密码子简并取转换相邻转换相邻。目前，目前，9个二度简并都属于此。个二度简并都属于此。MD(2)=c2-2u-2wu u 最小最小种撒
12、晴介现戏耍粤瞻淑诽销变檀夏新祝皱她懂匝氧裴理遂渝润窍线殷爆着碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性MD(3)=c3=9u+18v+3wu u+6wv vMD(3)=c3-2u-4v-2wu-4wv三度简并密码子突变极小化三度简并密码子突变极小化突变危险性最小情况：突变危险性最小情况：Ile的三度密码子简并属于此种情况。的三度密码子简并属于此种情况。由于由于uv且且u+wu uv+wv v，2wv v u-2v问惯脖竖靶堰润烂荐毗茅潍撂闸椿措派氮羚托调泰兵遇瓜乾渠赞谁官馆焰碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性MD(4)=c4=12u+24v+4wu u+8wv vMD(4)
13、=c4-4u-8v-4wu-8wv四度简并密码子突变极小化四度简并密码子突变极小化突变危险性最小情况：突变危险性最小情况：5个四度密码子简并均属于此种情况。个四度密码子简并均属于此种情况。由于由于uv且且u+wu uv+wv v，2wv v u-2v协霜汹娇交校芍妥睁钟右砰波岸榔笆肝埂斯蕾点帆礼吵殷庭橇焙酋卞痊曾碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性总突变危险性：总突变危险性：MD(5)=c5=15u+30v+5wu u+10wv vMD(5)=c5-6u-8v-4wu-8wv五度简并密码子突变极小化五度简并密码子突变极小化突变危险性最小情况：突变危险性最小情况：若存在五度兼并密码子
14、，必属于此种情况。若存在五度兼并密码子，必属于此种情况。由于由于uv且且u+wu uv+wv v，2wv v u-2v耗携藉俞寐辣旧境组驹墅殷曼离羔注蟹眩铲耶驻贫振辕篷完温航镍搪缉码碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性总突变危险性：总突变危险性：MD(6)=c6=18u+36v+6wu u+12wv vMD(6)=c6-10u-8v-6wu-8wv六度简并密码子突变极小化六度简并密码子突变极小化突变危险性最小情况：突变危险性最小情况：由于由于uv且且u+wu uv+wv v，2wv v u-2vLeu酒精橇单值袍垒召补郝值核仔默剐絮畦矣渺撇提言休则转鸡熏旬调掸癣兴碱基密码子进化突变
15、稳定性碱基密码子进化突变稳定性MD(6)=c6-6u-12v-6wu-8wv突变危险性次小情况：突变危险性次小情况：ArgMD(6)=c6-6u-8v-6wu-8wv突变危险性第三小情况：突变危险性第三小情况：Ser枯草吻锤帅晒裤衫奢惮歌菜藻恐氏踞夷蛋枪匙爪鹃秘问浑敛逾管勤庭坝瞥碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性终止密码子突变危险性终止密码子突变危险性由于密码子不与由于密码子不与tRNA相互作用，故不引入相互作用，故不引入摆动突变。摆动突变。MD(3)=c3=9u+18vMD(3)=c3-4u=5u+18v突变危险性最小情况：突变危险性最小情况：终止密码子简并属于此种情况。终止密
16、码子简并属于此种情况。骏挡途照盯易窟逞洽诬塔芬奈澜漠何除她厢辐疲种道唬层岸哟逼亿矢榆雹碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性从极小从极小MD到次小到次小MD的距离的距离dMD(2)=2(wu-wv+u-v)dMD(3)=2(2wv-u+2v)dMD(4)=4(2wv-u+2v)邹实甘档蚕妖潘龋夯浆中冯痹峻宇愿弓掘粒巢或卒爷走丘羡零磐抿粪箔椒碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性dMD(6Leu,Arg)=4(u-v)dMD(6Leu,Ser)=4u除六重态外，其它态的除六重态外，其它态的“基态基态”比比“激发态激发态”稳稳定的多。定的多。而六重态的三个氨基酸接近于简并，因此
17、可而六重态的三个氨基酸接近于简并，因此可解释解释6重态的分布。重态的分布。秦稳崇欠矾血氖蒸凄坤被幸若孔哑串喷豆空蕊涸阑疑芝占雌图方味谐峻侩碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性u=2.5v, wu =9v, wv=2.5vdMD(2)MDmin(2)dMD(3)MDmin (3)dMD(4)MDmin (4)dMD(6,Arg) MDmin (6)dMD(6,Ser) MDmin (6)50%20%50%10%17% 这样，我们从一个统一的观点解释了各这样，我们从一个统一的观点解释了各种简并度的氨基酸和终止密码子在密码表上种简并度的氨基酸和终止密码子在密码表上的分布位置。的分布位置。
18、扁歧亨谩沧涡乙拾岳试讳婪乞帽腿潞钝喊业细歇蒋赔粮戚氦斤木豢菲肪狠碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性氨基酸的不可取代性氨基酸的不可取代性 将将20种氨基酸的种氨基酸的MD值除以简并度可定义值除以简并度可定义为为平均突变危险性平均突变危险性(AMD)。 平均突变危险性反映了突变干扰的水平平均突变危险性反映了突变干扰的水平和危险性，此值应与氨基酸在蛋白质序列中和危险性，此值应与氨基酸在蛋白质序列中的不可取代性一致。的不可取代性一致。蚊闷蜘迢扬策臂坎概鬼担润占挡傍兵佐虚洋阐转郡得径竿毙康渝乌逻钟遇碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性单态单态 AMD=3u+6v+wu+2wv
19、（1）二重态：二重态： AMD=2u+6v+2wv （2）三重态：三重态： AMD=(7u+14v+wu+2wv)/3 （3）六重态六重态 Ser：AMD=(6u+14v+2wv)/3 （4）六重态六重态 Arg：AMD=(6u+12v+2wv)/3 （5）六重态六重态 Leu：AMD=(4u+14v+2wv)/3 （6）四重态四重态 Leu：AMD=2u+4v （7）嘲套聊验雹臆临痪迄捻秽象抢烤枉哇耍锤烦慈抡碗但旭勘礁思酒匡砖仔矮碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性（1）-（2）=u+wu（2）-（3）=(4v-u+4wv-wu)/3（3）-（4）=(u+wu)/3（4）-（5）
20、=2u/3（5）-（6）=(2u-2v)/3（6）-（7）=(2v-2u+2wv)/3上式均为正值上式均为正值。环智膜绰歇炬政屯乓罩俏张抒伊福流袍聂镀玖颤磷遮屡逞仆人碾恢挽蛾峨碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性Trp: 1.82Trp: 1.82单重简并单重简并单重简并单重简并Met: 1.25Met: 1.25单重简并单重简并单重简并单重简并Cys: 1.12Cys: 1.12二重简并二重简并二重简并二重简并Tyr: 0.98Tyr: 0.98二重简并二重简并二重简并二重简并His: 0.94His: 0.94二重简并二重简并二重简并二重简并Phe: 0.86Phe: 0.86
21、二重简并二重简并二重简并二重简并Gln: 0.86Gln: 0.86二重简并二重简并二重简并二重简并Lys: 0.81Lys: 0.81二重简并二重简并二重简并二重简并Asn: 0.79Asn: 0.79二重简并二重简并二重简并二重简并Asp: 0.77Asp: 0.77二重简并二重简并二重简并二重简并Glu: 0.76Glu: 0.76二重简并二重简并二重简并二重简并Ile: 0.65Ile: 0.65三重简并三重简并三重简并三重简并Ser: 0.64Ser: 0.64六重简并六重简并六重简并六重简并Pro: 0.61Pro: 0.61四重简并四重简并四重简并四重简并Arg: 0.60Arg
22、: 0.60六重简并六重简并六重简并六重简并Leu: 0.58Leu: 0.58六重简并六重简并六重简并六重简并Thr: 0.56Thr: 0.56四重简并四重简并四重简并四重简并Gly: 0.56Gly: 0.56四重简并四重简并四重简并四重简并Val: 0.54Val: 0.54四重简并四重简并四重简并四重简并Ala: 0.52Ala: 0.52四重简并四重简并四重简并四重简并氨基酸不可取代性氨基酸不可取代性Volkenstein统计脊椎动物血红蛋白统计脊椎动物血红蛋白20种氨基酸种氨基酸聪蕉幌笺徘筒抗舔婪泉度站殆釉芭蚕砚堡降支秸螟尘眨壤柞贪免疲蠢如睡碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化
23、突变稳定性 氨基酸作为生命组织的基石，如果突变氨基酸作为生命组织的基石，如果突变危险性越大，就应该越不应该被取代；危险性越大，就应该越不应该被取代； 反之，突变危险性越小，所受约束越小，就反之，突变危险性越小，所受约束越小，就容易被取代。容易被取代。 用突变危险性值代替不可取代性值，做用突变危险性值代替不可取代性值，做线性回归，可得线性回归，可得 PPT Page27 结果。结果。靖解膏拇灰呜浴疙梆蔗阔厢咐每篡仑永丘址续虚时栗显屑介小头罗敏烦齿碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性结论结论n n遗传密码的形成，最终达到标准密码的形遗传密码的形成，最终达到标准密码的形成是突变危险性极小化的结果，是稳定性成是突变危险性极小化的结果，是稳定性原理在起作用。原理在起作用。n n密码作为噪声影响下的信息系统，其进化密码作为噪声影响下的信息系统，其进化总是朝向于某个稳定结构。总是朝向于某个稳定结构。n n理论与实验资料符合的非常好，为人工设理论与实验资料符合的非常好，为人工设计蛋白质开拓前景。计蛋白质开拓前景。噬妇灭江敦嫩泵娄刮贯满绩翠亲收泛休孕喇愿飞饥挣网瘁漆盘戒船歌虹蜜碱基密码子进化突变稳定性碱基密码子进化突变稳定性
