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1、临床信息部生物免疫生物免疫 治疗治疗山山东东省省齐齐鲁鲁细细胞胞治治疗疗工工程程技技术术有有限限公公司司山山 东东 省省 脐脐 带带 血血 造造 血血 干干 细细 胞胞 库库山山东东省省细细胞胞组组织织库库4545岁进入了肿瘤发病岁进入了肿瘤发病高峰，且肿瘤风险随高峰，且肿瘤风险随年龄增加呈几何倍数年龄增加呈几何倍数上升上升6565岁的老年人患肿瘤岁的老年人患肿瘤的几率是的几率是2525岁年轻人岁年轻人的的5050多倍多倍40岁后肿瘤发病率逐年增长免疫器官免疫器官免疫细胞免疫细胞免疫分子免疫分子免疫系统是人体的防御体系，一方面清除细菌、病毒等外来异物，另一方面清除体内衰老的无功能细胞以及发生突
2、变的细胞。一个人身上每天有数万亿个细胞在复制，在复制中，约有万分之一到百万分之一的细胞会出现差错，也就是说，每天约有每天约有50-50-100100万个细胞可发生突变万个细胞可发生突变。有的突变细胞进一步变为癌细胞。免疫系统免疫系统免疫防御免疫防御、免疫监视免疫监视、免疫自稳 “In large, long-lived animals, like most of the warm-blooded vertebrates, inheritable genetic changes must be common in somatic cells and a proportion of these c
3、hanges will represent a step toward malignancy. It is an evolutionary necessity that there should be some mechanism for eliminating or inactivating such potentially dangerous mutant cells and it is postulated that this mechanism is of immunological character.” Sir Frank Macfarlane Burnet 诺贝尔生理学或医学奖诺
4、贝尔生理学或医学奖 1960 肿瘤免疫治疗理论“免疫监视免疫监视”理论理论 (Immune Surveillance Theory)(Immune Surveillance Theory)“肿瘤免疫编辑肿瘤免疫编辑”(Tumor Immunoediting(Tumor Immunoediting） Elimination: 免疫消除免疫消除Equilibrium: 免疫平衡免疫平衡Escape: 免疫逃逸免疫逃逸发病时健康时肿瘤的潜伏期长达10年以上癌细胞反复进行分裂，约癌细胞反复进行分裂，约3030次后大小约次后大小约0.7cm0.7cm时，初次被影像学识别为时，初次被影像学识别为 “癌症癌
5、症” ；早期癌症被发现时的大小约是早期癌症被发现时的大小约是1cm1cm，重量约是，重量约是1g1g，其中癌细胞的个数约是，其中癌细胞的个数约是1010亿个；亿个；据统计，肿瘤发展到临床诊断，所经过的时间约为据统计，肿瘤发展到临床诊断，所经过的时间约为1010年，年，这期间是防治的黄金时间。这期间是防治的黄金时间。Chester Southam: 在五十年代首次给志愿者注射活的癌细胞在五十年代首次给志愿者注射活的癌细胞结果结果: :注射的癌细胞在注射的癌细胞在健康人健康人体内不生长体内不生长. .注射的癌细胞在注射的癌细胞在癌症病人癌症病人体内可长成大肿瘤。体内可长成大肿瘤。结论：结论：癌症病
6、人体内失去健康人所具有广谱抗癌活性。癌症病人体内失去健康人所具有广谱抗癌活性。研究项目受到伦理学及法律的极大挑战。研究项目受到伦理学及法律的极大挑战。研究结果为抗癌界带来极大提示，研究结果为抗癌界带来极大提示，19681968年被推选成全美抗癌学会主席。年被推选成全美抗癌学会主席。Science，1957年年 一月一月 125: 158-160 首次证明人体内天然抗癌活性的存在首次证明人体内天然抗癌活性的存在人体免疫与肿瘤的发生人体免疫与肿瘤的发生恶性肿瘤离我们有多远恶性肿瘤离我们有多远? ?n我国每年新发肿瘤病例约为312万例n平均每天8550人（全国每分钟有6人被诊断为癌症）n n肺癌、肝
7、癌、胃癌、结直肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、食管癌、胰腺癌、肠癌、食管癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、脑肿瘤白血病、淋巴瘤、脑肿瘤和乳腺癌和乳腺癌肿瘤的治疗肿瘤的治疗清除微小病灶、残清除微小病灶、残余肿瘤细胞；余肿瘤细胞；增强机体免疫功能；增强机体免疫功能；增强放、化疗的敏增强放、化疗的敏感性；感性；无明显毒副作用。无明显毒副作用。局部快速切除肿瘤局部快速切除肿瘤组织，见效快；组织，见效快；容易遗漏的微小病容易遗漏的微小病容易遗漏的微小病容易遗漏的微小病灶或转移病灶。灶或转移病灶。灶或转移病灶。灶或转移病灶。局部减少肿瘤负荷，局部减少肿瘤负荷，对敏感的肿瘤见效对敏感的肿瘤见效快；快；不敏感肿瘤疗效欠
8、不敏感肿瘤疗效欠不敏感肿瘤疗效欠不敏感肿瘤疗效欠缺，容易出现放射缺，容易出现放射缺，容易出现放射缺，容易出现放射性损伤、骨髓抑制性损伤、骨髓抑制性损伤、骨髓抑制性损伤、骨髓抑制等。等。等。等。全身减轻肿瘤负荷，全身减轻肿瘤负荷，见效快；见效快；不敏感肿瘤疗效欠不敏感肿瘤疗效欠不敏感肿瘤疗效欠不敏感肿瘤疗效欠缺；缺；缺；缺；副作用大，出现脱副作用大，出现脱副作用大，出现脱副作用大，出现脱发、呕吐等，造成发、呕吐等，造成发、呕吐等，造成发、呕吐等，造成免疫系统损伤。免疫系统损伤。免疫系统损伤。免疫系统损伤。攻克癌症 人类人类的第一次的第一次手术手术1809年德国医生McDowell第一次用手术切除
9、卵巢癌，并取得36年生存期的良好效果。放疗放疗1895年伦琴发现了X线,1896年即用X线治疗了第1例晚期乳腺癌。化疗化疗化学治疗上世纪40年代用氮芥治疗恶性淋巴瘤取得显著疗效，自此开始了肿瘤的化学治疗。50年代以环磷酰胺、氟尿嘧啶合成为标志是化疗的第二里程碑，70年代顺铂及阿霉素进入临床并得以广泛应用是化疗的第三里程碑。90年代以后，抗肿瘤的新药不断推出。？n n19731973年年肿瘤生物研究取得了一个惊人的进步。美国学者美国学者SteinmanSteinman发现了DCDC细胞细胞( (树突状细胞树突状细胞) )，这个细胞被证实可以跟踪和识别人体内的任何部位的癌细胞。接着就发现了免疫系统
10、抑制肿瘤的机理。即DC细胞发现癌细胞后激活免疫反应，引发T细胞对癌细胞的剿灭。n n19821982年年GrimmGrimm等首先报道外周血单个核细胞（PBMC）中加入IL-2IL-2体外培养4-6天，能诱导出一种非特异性的杀伤细胞，这类细胞可以杀伤多种对CTL、NK不敏感的肿瘤细胞n n19841984年年1111月月RosenbergRosenberg研究组经美国食品和药品检验局（UsFoodandDrugAdministration,FDA）批准下，首次应用首次应用IL-2IL-2与与LAKLAK协同治疗25例肾细胞癌、黑素瘤、肺癌、结肠癌细胞癌、黑素瘤、肺癌、结肠癌等肿瘤患者。n n1
11、9861986年年RosenbergRosenberg研究组首先报道了肿瘤浸润淋巴细胞肿瘤浸润淋巴细胞（tumorinfiltratinglymphocyte,TILTIL）。TIL细胞表型具有异质性，一般来说，TIL中绝大多数细胞CD3阳性。2011年度诺贝尔生理学或医学奖由三人分享。其中一半奖励布鲁斯巴特勒(BruceA.Beutler)和朱尔斯霍夫曼(JulesA.Hoffmann)在激活先天免疫方面的发现。另外一半奖励拉尔夫斯坦曼(RalphM.Steinman)“发现树状细胞和它在适应性免疫中的作用”。临床信息部临床信息部细细 胞胞 产品产品一、CIK细胞CIK细胞(Cytokine
12、-InducedKiller，CIK)，即细胞因子诱导的杀伤细胞，是一种新型的免疫活性细胞，该细胞对肿瘤细胞的识别能力很强，如同“细胞导弹”，能精确“点射”肿瘤细胞，但不会伤及“无辜”的正常细胞。尤其对手术后或放化疗后患者效果显著，能消除残留微小的转移病灶，防止癌细胞扩散和复发，提高机体免疫力。 DC细胞寻找肿瘤细胞的“雷达”DC又称树突状细胞。它是目前发现的功能最为强大的专职抗原递呈细胞，也是唯一能激活幼稚T细胞的抗原递呈细胞，在免疫应答的诱导中具有独特地位。经临床研究的结果显示，DC细胞可促使患者T细胞增殖分化，还可激活B淋巴细胞，全面启动抗体免疫系统产生高效而特异的抗肿瘤效应，帮助重建肿
13、瘤患者对肿瘤细胞的免疫监视功能。DC细胞的功能如同“雷达”，通过在体内随着血液全身各处主动搜索、识别肿瘤细胞，并把信息传递给免疫活性细胞，促进其激活和大量繁殖。二、DC细胞三、DC-CIK通过负载肿瘤抗原的DC与CIK的有机结合（即DC-CIK细胞）能产生特异性和非特异性的双重抗肿瘤效应，二者具有一定的互补作用。DC-CIK细胞不仅能激发、增强肿瘤患者特异性抗肿瘤免疫应答，有效清除体内残留病灶，且在患者体内诱发免疫记忆，从而获得长期的抗瘤效应。DC-CIK自体细胞免疫治疗可以有效杀灭术后的残留肿瘤细胞，防治复发和转移，减轻放化疗的毒副作用，减轻患者痛苦，提高患者自身免疫机制和生活质量，延长患者
14、生命。扩增活化的自体淋巴细胞（AutologousImmunotherapyLymphocytes,AIL），又称为高效CIK细胞。是从患者自体外周血（50-100ml）中分离单个核细胞，经过体外激活扩增培养，得到的一种在生理条件下能够杀伤肿瘤细胞的细胞群，主要效应细胞包括MHC限制性效应细胞（CD3+CD8+细胞毒性T细胞、CD3+CD4+辅助性T细胞）、非MHC限制性效应细胞（CD3+CD56+细胞、CD3-CD56+NK细胞），可有效辅助恶性肿瘤的治疗。四、AIL细胞AIL与CIK培养方法比较50 ml50 ml外周血外周血PBMCA培养法：培养法： B培养法：培养法：A培养法（传统培养
15、法（传统CIK）：）：DI：IFN-1000U.ml-1D2：OKT3 mAb.100ng. ml-1 、IL-2 1000U. ml-1、PHA 100ug.ml-1B培养法（培养法（AIL）：）：DI：IFN-1000U.ml-1 D2：OKT3 mAb.100ng. ml-1 、IL-2 1000U. ml-1、PHA 100ug.ml-1 ，AIL扩增试剂扩增试剂 自然杀伤细胞（Naturalkillercell，NK）是一种细胞质中具有大颗粒的细胞，来源于骨髓，主要存在于外周血、脾脏和骨髓中。对靶细胞杀伤时既对靶细胞杀伤时既不需不需特异性抗体参加特异性抗体参加，也不需抗原预也不需抗原
16、预先致敏先致敏。自然杀伤细胞可在接触。自然杀伤细胞可在接触病原体或肿瘤细胞后病原体或肿瘤细胞后，立即发挥立即发挥非特异性杀伤靶细胞的作用非特异性杀伤靶细胞的作用，尤，尤其是其是对多种肿瘤细胞有迅速杀伤对多种肿瘤细胞有迅速杀伤和溶解作用和溶解作用。因此，NK细胞对癌症的监视作用已越来越受到重视。五、NK细胞一、NK细胞是人体内抗癌活性的第一道防线，可直接杀死癌细胞直接杀死癌细胞，抑制肿瘤的生长及扩散；二、NK细胞会抑制肿瘤附近新血管的增生抑制肿瘤附近新血管的增生，因此可限制肿瘤取得所需要的养份进而限制肿瘤生长；三、NK细胞可直接改善并调节患者的免疫力及神经系统直接改善并调节患者的免疫力及神经系统
17、，间接提高患者之生活品质；四、副作用低或几乎无副作用。NK细胞作用原理六、iAPA-细胞SOCS1是维持机体免疫耐受的重要分子Si-Yi Chen et al. 发现：发现： SOCS1 (Suppressor of Cytokine Signaling 1) 是一种重要的免疫负调节因子是一种重要的免疫负调节因子(antigen presentation attenuator, APA) ，对，对DC细胞的抗原呈递起负调细胞的抗原呈递起负调节作用，限制抗原呈递的时间和强度，节作用，限制抗原呈递的时间和强度，从而限制自体抗肿瘤免疫反应。从而限制自体抗肿瘤免疫反应。该该研研究究第第一一次次提提出出
18、了了抑抑制制免免疫疫负负调调控控因子来增强因子来增强DC疫苗的概念疫苗的概念Nature Biotechnol. 2004; 22:1521-2评述：评述：Nature Biotechnol. 2004;22:1546-53 J. Clin. Invest. 2006;116:90100STATSOCS1JAKCytokineIFNIFN , IFN, IFN, IL-, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, 2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-12, IL-7, IL-15, IL-12, IL-7, IL-15, M-CSF, etc.M-CSF, etc.LPSMy
19、D88TRAF6IKK IKK RelAp50I BIKK IRAKMalSOCS1TLR TLR 配体配体TAA s-FlagellinSOCS1-siRNA: 解除DC免疫耐受(persistent and enhanced Signals 2/3)肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen , TAA) intracellular Survivin (T cells) surface MUC1 (T cells and Ab) 分泌型FliC: TLR5 ligand auto- and paracrine activation of APCs(enhanced Si
20、gnals 2/3) siSOCS1-TTiAPA技术治疗肿瘤技术治疗肿瘤iAPA-细胞与传统免疫细胞治疗相比，与传统免疫细胞治疗相比，iAPA技术的优势技术的优势n结结构构新新颖颖：iAPA因因子子包包含含抑抑制制SOCS1的的siRNA、肿肿瘤瘤抗抗原原（Survivin,muc1）和鞭毛蛋白。）和鞭毛蛋白。n机机制制新新颖颖：iAPA技技术术不不但但针针对对性性增增强强DC免免疫疫活活性性，而而且且去去除除了了免免疫疫负负性性调控因素，从而更有效的增强了免疫效应。调控因素，从而更有效的增强了免疫效应。n创创新新靶靶点点：iAPA技技术术作作用用的的靶靶点点独独创创性性针针对对免免疫疫活活
21、化化通通络络上上的的关关键键性性分分子子iAPA分子分子-SOCS1282905 九月九月 2024iAPA技术完全打破了传统的免疫治疗理念与方法，代表了免疫学理论的一场新的革命，为国际首创、世界一流。许多研究成果已分别发表在国际 一 流 权 威 杂 志 ， 包 括 Nature biotechnology 、 Naturemedicine与JCI等。2008年年3月第月第14期期2004年年12月第月第22期期2006年年1月第月第116期期基础研究：国际首创世界一流为国际医学界所公认CTL(CytotoxicTLymphocyte)，细胞毒性T细胞，其表面标志是CD8。这些细胞的功能就像一
22、个“杀手”，它们可以直接攻击带有特殊带有特殊抗原的靶细胞抗原的靶细胞，在抗病毒感染和抗肿瘤免疫中具有极其重要的用，细胞毒性T细胞也被称为杀手T细胞。七、CTL细胞肿瘤浸润淋巴细胞（TumorInfiltratingLymphocytes，TIL）是通过采集患者胸腔积水或者腹水，经过体外激活扩增培养，得到的一种在生理条件下能够杀伤肿瘤细胞的细胞群。它是新一代的特异性免疫活性细胞疗法，具有高效、特异、副作用小等优点，可有效辅助恶性肿瘤的治疗。八、TIL细胞TIL细胞流程及适应症TIL细胞的适应症：适用于顽固性恶性胸腹水。临床信息部临床信息部临床应用及案例临床应用及案例一例晚期肝癌患者实现一例晚期肝
23、癌患者实现6年带瘤生存年带瘤生存Hepatology (28),5,1436-7,1998.n患者：患者：n62岁，男性，丙肝，肝癌岁，男性，丙肝，肝癌Child B级，约级，约7厘米大小。已出现右门静脉肿瘤栓塞和右肾转移（厘米大小。已出现右门静脉肿瘤栓塞和右肾转移（T4N0M1,B期）该肿瘤已无法切除。该患者因此接受了质子照射治疗，治疗后肿瘤出现坏死并且体积缩小至原来的期）该肿瘤已无法切除。该患者因此接受了质子照射治疗，治疗后肿瘤出现坏死并且体积缩小至原来的50%。nCIK治疗：治疗：n放射治疗之后放射治疗之后n患者每患者每12月应用一次过继性免疫治疗月应用一次过继性免疫治疗n平均每次回输细
24、胞平均每次回输细胞1.40.510（10）n绝大多数为绝大多数为T细胞标记阳性（细胞标记阳性（95%2% CD3+，902%CD3+/HLA-DR+，61%9% CD8+，39%8% CD4+）且对）且对Daudi细胞具有细胞毒活性的细胞。细胞具有细胞毒活性的细胞。n细胞回输在细胞回输在6年内共为年内共为53次完成（平均次完成（平均5-6周一次回输）周一次回输）n累计回输细胞总数为累计回输细胞总数为7.310（11）n结果：结果：n获得了获得了6年无复发生存，整个过程没有出现治疗相关的不良反应。在长期观察中，该患者健康状况良好，年无复发生存，整个过程没有出现治疗相关的不良反应。在长期观察中，该
25、患者健康状况良好，未出现肝癌的复发，且肝功能好转。未出现肝癌的复发，且肝功能好转。放疗后，回输自体放疗后，回输自体T细胞，肿瘤于细胞，肿瘤于1994年中期消失，年中期消失，6年无复发。年无复发。AFP和和AST持续降低，处于正常范围内，持续降低，处于正常范围内，HCV-RNA降低。降低。胰腺癌广泛肝转移胰腺癌广泛肝转移男性，男性，38岁。胰腺癌广泛肝转移；岁。胰腺癌广泛肝转移；KPS100分分1.2008.08：TACE1次后，分子靶向治疗次后，分子靶向治疗+CIK 1次次/2周周+健择健择 1次次/周；周；2.2008.10：MR; 肝转移灶减少、缩小肝转移灶减少、缩小3.2009.02：S
26、D；肝转移进一步减少、缩小；肝转移进一步减少、缩小301医院医院肺腺癌病人经一个疗程肺腺癌病人经一个疗程DC+CIK后的后的CT结果结果治疗前治疗前治疗后治疗后青岛市中心医院青岛市中心医院 肺泡癌经过肺泡癌经过3个个疗程疗程DC+CIK治疗后的治疗后的CT图图像像n治疗前治疗前治疗后治疗后青岛市中心医院青岛市中心医院过继性免疫治疗降低肝癌术后复发率的随机对照试验过继性免疫治疗降低肝癌术后复发率的随机对照试验治疗方法治疗方法n肝癌术后患者，分为肝癌术后患者，分为2组，组，CIK治疗组治疗组76人，不进行任何治疗组，人，不进行任何治疗组，74人。人。n手术前一天采血手术前一天采血50ml用于细胞培
27、养，冻存用于细胞培养，冻存2*108细胞用于后续细胞培细胞用于后续细胞培养；养；n术后第术后第2、3、4、12、24周回输细胞，平均每次治疗回输周回输细胞，平均每次治疗回输1.5*1010细细胞，每个病人平均回输胞，每个病人平均回输7.1 *1010细胞；细胞；n不进行其他任何治疗。不进行其他任何治疗。术 后复发期間免疫群（76例）（）対照群（74例）降低比率5年以内复发45(59%)57(77%)18%2年以内复发25(33%)40(54%)21%治疗结果治疗结果副反应副反应不良反不良反应应免疫治免疫治疗组疗组 (n=76)*(n=76)*细细胞回胞回输输次数次数 (n=370)(n=370
28、)发热36 (47%)50 (14%)头痛3 (4%)5 (1%)恶心3 (4%)4 (1%)头晕1 (1%)1 (0.3%)搔痒1 (1%)1 (0.3%)心动过速1 (1%)1 (0.3%)总体45 (59%)62 (17%)u免疫细胞治疗的不良反应以自限性低烧为主，一般发生在回输后免疫细胞治疗的不良反应以自限性低烧为主，一般发生在回输后4-8小时，体温一般小时，体温一般38 左右，发热在左右，发热在2-4小时内可缓解，不需特殊处理，对体温超过小时内可缓解，不需特殊处理，对体温超过38.5的患者可用退的患者可用退烧药解除症状（如消炎痛栓烧药解除症状（如消炎痛栓100mg塞肛）。塞肛）。u其
29、他不良反应，如头痛、恶心、头晕、瘙痒、心动过速、关节疼痛等较为少见，出现其他不良反应，如头痛、恶心、头晕、瘙痒、心动过速、关节疼痛等较为少见，出现时可对症处理。时可对症处理。CIK治疗转移性肾癌的随机试验治疗转移性肾癌的随机试验转移性肾癌治疗现状转移性肾癌治疗现状n预期不良：中位生存期预期不良：中位生存期12个月，个月，5年生存率不到年生存率不到10%；n放化疗、激素治疗耐受；放化疗、激素治疗耐受；n极少数患者可以使用高剂量的极少数患者可以使用高剂量的IL-2获得完全缓解，但是副作用极大；获得完全缓解，但是副作用极大；n靶向药物：靶向药物：sunitinib， sorafenib， temsi
30、rolimus，bevacizumab等成为一线治疗方式，但是仅仅是姑息治疗，很少能达到完全缓解。等成为一线治疗方式，但是仅仅是姑息治疗，很少能达到完全缓解。入选标准入选标准n进展且不可切除的转移性肾癌；进展且不可切除的转移性肾癌；n预期生存期大于预期生存期大于3个月；个月；nKPS评分大于评分大于40%；n血清胆红素、肌酸酐小于正常上限的血清胆红素、肌酸酐小于正常上限的1.25倍；倍；n无充血性心衰、严重的冠心病、心律不齐、无充血性心衰、严重的冠心病、心律不齐、HIV感染、慢性肝炎、糖皮质激素治疗；感染、慢性肝炎、糖皮质激素治疗；n治疗前治疗前1个月未进行化疗及免疫调节治疗；个月未进行化疗及
31、免疫调节治疗；n孕妇或哺乳期的妇女；孕妇或哺乳期的妇女；n共入选共入选148名患者，分成名患者，分成CIK组和组和IL-2、IFN-2a组组平均平均10 cycles，2-35 cycles治疗结果治疗结果CRPRSDPD客观反应率客观反应率（ORR）3y-PFS3y-OSCIK组（74人）13（18%）26（35%）25（34%）10（14%）53%18%61%IL-2和IFN-2a组（74人）5（7%）15（20%）25（34%）29（39%）27%12%23%两组的副作用比较两组的副作用比较微创联合微创联合CIK降低了肝癌的短期复发率降低了肝癌的短期复发率患者入组患者入组肿瘤大小肿瘤大小
32、2-13cm；无肿瘤堵塞门静无肿瘤堵塞门静脉；脉；无远端转移；无远端转移；Child-Pugh A、B；KPS大于大于90。治疗组治疗组45人；人；对照组对照组40人；人；治疗方案治疗方案n所有患者都进行连续的所有患者都进行连续的TACE和和RFAn之后每之后每14天连续回输天连续回输CIK，每次，每次1-1.5*1010n39位患者回输位患者回输8次次n6位患者回输位患者回输10次次治疗结果治疗结果CD3+CD4+CD56+CD3+CD56+CD8+CD4/CD8治疗前68.6 11.0% 31.1 9.0% 15.6 7.9% 5.2 3.1% 31.1 7.8%1.1 0.5 治疗后70
33、.7 10.1%33.5 8.0%18.4 9.4%5.9 2.8%28.6 8.3%1.3 0.7治疗前后患者外周血淋巴细胞亚群变化无复发生存率（无复发生存率（RFS）6个月个月12个月个月18个月个月治疗组93.3%91.1%74.4%对照组90.0%70.0%60.0%增加的增加的CIK回输次数降低了胃癌患者死亡的风险回输次数降低了胃癌患者死亡的风险患者分组患者分组手术后手术后156位患位患者分为两组，者分为两组，Group I：化疗：化疗组；组；Group II：化疗：化疗+CIK组组治疗方式治疗方式n化疗组：化疗组：oxaliplatin (120 mg/m2 D1, 5-Fu 40
34、0 mg/m2 CIV 24 h D1-5, CF 200 mg/m2 D1-5)n化疗化疗+CIK组：组：6周期的化疗后回输周期的化疗后回输CIK，每次，每次1*109治疗结果治疗结果患者的选择1.确诊为恶性肿瘤；2.生活自理，卡氏体力状况评分标准60分以上；3.预期生存期3个月的患者；4.实验室检查必须符合下列条件：淋巴细胞绝对值0.8*109/L，PLT50*109/L，HGB70g/L；5.病人有自知能力，能签署知情同意书；治疗方案1.1.联合手术使用联合手术使用术前采血培养，术后2-7天回输，提高免疫力，机体恢复快，防止复发和转移2.2.联合化疗使用联合化疗使用化疗前采血培养冻存，给
35、药后3-7天回输（根据化疗方案配合），提高机体免疫力，增加药物敏感性，降低药物毒副作用，进一步抑制或杀伤癌细胞3.3.联合放疗使用联合放疗使用放疗前采血培养冻存，放疗疗程结束后当天回输放疗疗程间歇期回输（例如，周五放疗后给细胞，周一开始放疗）4.4.与靶向药物联合使用与靶向药物联合使用提前采血，靶向药物使用后的第2天回输5.5.单独使用单独使用采血培养，14天后回输，间隔3天，2次/疗程，连续使用至少3个疗程目前CIK/DC-CIK/AIL治疗的疗程在支持治疗的基础上，静脉取血后静脉取血后2 2周左右开始第一次回输，周左右开始第一次回输，回输回输2 2次，每次，每3 3天一次。天一次。首次治疗
36、需连续回输至少首次治疗需连续回输至少4 4次次。权威专家指出免疫细胞治疗肿瘤不要按疗程，要从所回输的细胞质量上看疗效，一个免疫细胞治疗周期回输有效细胞数应大于细胞数应大于6x106x109 9，最好能达到甚至超过1x1010。60采血前检查进行患者筛查：包括乙肝、丙肝、艾滋病毒、梅毒等感染。极晚期患者需进行血培养检查，以排除患者菌血症。（艾滋病阳性患者不能进行细胞培养；菌血症患者不能进行细胞培养）。检查患者血常规，根据淋巴细胞比例和淋巴细胞绝对值决定患者采血量。采血量（mL）=80/淋巴细胞绝对值数值采血前没有任何感染、发热（肿瘤热除外）以及心、肝、肺、肾功能异常。采血注意事项采血当日尽量空腹
37、采血，若采血时间较晚也可适当进食，但勿食用油腻食物或进食过量，且最好在进食2-3小时后采血。采血前不能输液。手术病人应术前取血；化疗病人应在化疗疗程开始前取血或化疗后血象恢复正常后取血；放疗病人应在放疗疗程开始前取血或放疗后血象恢复正常后取血。采血前请用碘酊消毒采血管/袋接触采血针处；取血后颠倒混匀，但不能剧烈晃动。血样保存于10-20的环境中，采血管垂直放置，采血袋水平放置，待接收人员取样。采血注意事项严格核对患者信息严格核对患者信息输注前检查包装袋外观是否完整、有无裂痕，悬液有无外溢等现象输注前检查包装袋外观是否完整、有无裂痕，悬液有无外溢等现象。细胞输注之前将细胞悬液在手中手中摇晃摇晃5
38、-105-10下下，使细胞充分混匀建议在输注细胞前输注细胞前5-105-10分钟，肌肉注射非那根分钟，肌肉注射非那根12.5-25mg12.5-25mg，请勿使用地塞米松等免疫抑制剂请勿使用地塞米松等免疫抑制剂。各医院可酌情处理。建议在输注细胞前，准备好准备好应急用的药物，如地塞米松、肾上腺素等应急用的药物，如地塞米松、肾上腺素等。选择较好的血管做好静脉穿刺，使用输血器，应先输注生理盐水约生理盐水约20-30ml20-30ml，（目的：将管路用生理盐水湿润，减少细胞损失）。将细胞悬液在手中摇晃5-10下，使细胞充分混匀，将输血器针头换到细胞输注袋进行静脉输注，调整滴注速度约调整滴注速度约202
39、0滴滴/ /分钟，分钟，观察观察10-1510-15分钟分钟，如患者无不良反应。调整滴注速度约，如患者无不良反应。调整滴注速度约60-7060-70滴滴/ /分钟分钟，1小时内将细胞全部滴完。回输注意事项细胞滴注期间滴注期间每每1010分钟摇晃输注袋及轻弹输血器分钟摇晃输注袋及轻弹输血器，输血器管路应全部悬挂，严禁有水平放置部分，防止细胞沉淀。全部细胞输注结束后，继续静滴细胞输注结束后，继续静滴生理盐水生理盐水20-30ml20-30ml，滴净管路中的细胞。细胞滴注中如出现寒战、发热、恶心、呕吐、气促、心悸等任何不适反应，寒战、发热、恶心、呕吐、气促、心悸等任何不适反应，请立即停止滴注请立即停
40、止滴注。细胞滴注后，患者应住院观察8-24小时，注意休息，当日不洗澡，防止注射部位感染。近期不得服用免疫抑制剂等药物近期不得服用免疫抑制剂等药物。注意饮食清淡，注意饮食清淡，不饮酒及食用海鲜、蛋白类等刺激或易引起过敏反应的食物。回输注意事项 根据不同肿瘤的生物学特性（肿瘤类型、根据不同肿瘤的生物学特性（肿瘤类型、分期和肿瘤的免疫源性）、患者的遗传背景分期和肿瘤的免疫源性）、患者的遗传背景（是否具有家族倾向？）、目前的病情状况（是否具有家族倾向？）、目前的病情状况（体质，免疫状况）、前期治疗方法、年龄等，（体质，免疫状况）、前期治疗方法、年龄等，在常规治疗的基础上，制定出适合病人的个体在常规治疗
41、的基础上，制定出适合病人的个体化体细胞免疫治疗方案。化体细胞免疫治疗方案。二、制定适合病人的个体化体细胞二、制定适合病人的个体化体细胞免疫治疗方案免疫治疗方案（一）（一）针对老年肿瘤晚期患者，体质弱、免疫功能极针对老年肿瘤晚期患者，体质弱、免疫功能极度低下采取抽少量血多次回输的治疗方案度低下采取抽少量血多次回输的治疗方案抽血抽血30-40ml30-40ml外周血外周血第第1 1天天第第3 3次次CIKCIK回输回输第第2 2次次CIKCIK回输回输第第4 4天天第第8 8天天第第1212天天第第1414天天第第1616天天开始下一个疗程的治疗开始下一个疗程的治疗第第1 1次次CIKCIK回输回
42、输( (二）二）化疗联合细胞治疗的增效方案化疗联合细胞治疗的增效方案化疗前化疗前1天抽血天抽血50ml，进行，进行CIK或或D-CIK免免疫细胞培养疫细胞培养第一周第一周第二周第二周7天天第第1次开次开始化疗始化疗第第2次开次开始化疗始化疗回输回输CIK或或D-CIK等细胞等细胞化疗前化疗前1天抽血天抽血50ml，进行，进行CIK或或D-CIK免疫细胞培免疫细胞培养养（三（三）体细胞体细胞免疫治疗联合放疗的增效方案免疫治疗联合放疗的增效方案放疗前抽外放疗前抽外周血周血50ml50ml，上午放疗前上午放疗前放放疗疗放放疗疗放放疗疗两周后，当两周后，当天放疗后回天放疗后回输免疫细胞输免疫细胞第第2
43、天天周二周二第第3天天周三周三第第1天天周一周一第第4天天周四周四第第6天天周六周六第第7天天周日周日第第5天天周五周五回输培养回输培养的的CIK、NK、D-CIK等细等细胞胞休休息息休休息息（四（四）抗抗肿瘤效应细胞交替使用方案肿瘤效应细胞交替使用方案第二周第二周D-CIKD-CIK第三周第三周NKNK第四周第四周D-CIKD-CIK抽抽血血30ml回回输输NKNK抽抽血血50ml抽血抽血30ml，回，回输输NK细胞细胞抽血抽血50ml，回输回输D-CIK细细胞胞第五周第五周NKNK第六周第六周D-CIKD-CIK回回输输D-D-CIKCIK第一周第一周NKNK（五（五（五（五）体细胞体细胞
44、体细胞体细胞免疫治疗联合抗肿瘤的细胞因子，抗肿瘤抗体，生物分免疫治疗联合抗肿瘤的细胞因子，抗肿瘤抗体，生物分免疫治疗联合抗肿瘤的细胞因子，抗肿瘤抗体，生物分免疫治疗联合抗肿瘤的细胞因子，抗肿瘤抗体，生物分子靶向药物增强疗效的方案子靶向药物增强疗效的方案子靶向药物增强疗效的方案子靶向药物增强疗效的方案Threshold for tumor regressionImmunestimulation/inflammationSpontaneous release of immune modulatorsby tumor cellsSpontaneous regression/response toth
45、erapyTumor progressionAntigen-specific Immunization，生物靶向药物 （抗肿瘤抗体和小分子化合物）Non-specific immune stimulationNK cells，CIK cells，D-CIK,IL-2.IFN-（六）（六）体细胞免疫治疗联合肿瘤常规治疗的基本原则体细胞免疫治疗联合肿瘤常规治疗的基本原则恶性肿瘤恶性肿瘤手术治疗手术治疗u放化疗敏感放化疗敏感 (常规放化疗常规放化疗)u放化疗间隙联合细胞免疫放化疗间隙联合细胞免疫治疗治疗（卵巢癌，乳腺癌，小细胞（卵巢癌，乳腺癌，小细胞肺癌和鼻咽癌等）肺癌和鼻咽癌等）疾病稳定期疾病稳定
46、期 专科治疗专科治疗（微创介入）（微创介入） 不能手术（不能手术（期，期，期）期）复发者复发者 可手术可手术 放化疗不敏感放化疗不敏感 （肾癌，前列腺癌，黑色素（肾癌，前列腺癌，黑色素瘤和肝癌等）瘤和肝癌等）细胞免疫治疗细胞免疫治疗 细胞免疫治疗细胞免疫治疗 联合专科治疗联合专科治疗（靶向治疗）（靶向治疗）细胞免疫治疗细胞免疫治疗联合内分泌或联合内分泌或靶向治疗，细靶向治疗，细胞因子治疗胞因子治疗 细胞免疫治疗细胞免疫治疗化疗不敏感化疗不敏感（原发性肝癌，肾癌，（原发性肝癌，肾癌，黑色素瘤和前列腺癌等）黑色素瘤和前列腺癌等） 疾病稳定期疾病稳定期 u放化疗敏感放化疗敏感 (常规放化疗常规放化疗
47、)u放化疗间隙联合细胞免疫放化疗间隙联合细胞免疫治疗治疗（卵巢癌，乳腺癌，小细胞（卵巢癌，乳腺癌，小细胞肺癌和鼻咽癌等）肺癌和鼻咽癌等）树突状细胞在抗肿瘤免疫中发挥重要作用树突状细胞在抗肿瘤免疫中发挥重要作用2010.4.29 2010.4.29 美国食品药品管理局批准美国食品药品管理局批准 Provenge Provenge (sipuleucel-T)(sipuleucel-T)，作为一种治疗晚期前列腺癌患者，作为一种治疗晚期前列腺癌患者的免疫活性细胞，的免疫活性细胞，这标志着癌症进入一种新的治疗：这标志着癌症进入一种新的治疗：自身免疫活性细胞治疗。自身免疫活性细胞治疗。ProvengeP
48、rovenge诱导作用是通过抗原提呈细胞诱导作用是通过抗原提呈细胞(APCs)(APCs)负载负载前列腺癌酸性磷酸酶（前列腺癌酸性磷酸酶（PAPPAP）抗原，继而激活肿瘤）抗原，继而激活肿瘤特异的特异的CD8+TCD8+T细胞，诱导抗前列腺癌免疫应答。这细胞，诱导抗前列腺癌免疫应答。这是是FDAFDA首次批准的自体免疫细胞用于治疗肿瘤。首次批准的自体免疫细胞用于治疗肿瘤。前前列列腺腺癌癌是是一一个个比比较较理想的生物治疗模型理想的生物治疗模型发病率高发病率高病情进展病情进展缓慢缓慢肿瘤相关肿瘤相关抗原表达抗原表达化疗疗效化疗疗效有限有限“非必需非必需”组织组织前列腺癌细胞免疫治疗获得成功的原因
49、前列腺癌细胞免疫治疗获得成功的原因PSA、PAP等等内分泌治疗无效的患者，此内分泌治疗无效的患者，此时肿瘤负荷较小，机体具有时肿瘤负荷较小，机体具有一定的抗肿瘤能力一定的抗肿瘤能力Nat Rev Immunol. 2010, 10: 580-593. ProvengeProvenge疫苗疫苗治疗晚期前列腺癌的机制治疗晚期前列腺癌的机制治疗结果治疗结果受试者：受试者：512名名总体生存期：总体生存期：对照组对照组: 21.7个月个月，治疗组治疗组: 25.8个月个月。3年存活率：年存活率： 治疗组治疗组 32% ，对照组对照组 23%。副作用：主要是发烧、副作用：主要是发烧、发冷、疲劳和疼痛。发
50、冷、疲劳和疼痛。 20112011年诺贝尔生理学或医学奖年诺贝尔生理学或医学奖 Bruce A. Beutler Jules A. Hoffmann Ralph M. Steinman2011年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，美国、法国三位科学家因在免疫学方面的发现获奖。其中一半的奖金归于Bruce A. Beutler和Jules A. Hoffmann，获奖理由是在“Toll样受体和先天免疫激活方面的发现”；另一半奖金归于Ralph M. Steinman，获奖理由是“发现树突状细胞及其在获得性免疫中的作用”。 美籍科学家比尤特勒和卢森堡籍科学家霍夫曼是因为发现“Toll样受体（Toll-like Receptors，TLRs）及其配体”获得2011年诺贝尔生理学或医学奖肿瘤的免疫治疗时代已经来临肿瘤的免疫治疗时代已经来临权威医学杂志纷纷刊文，高度评价免疫细胞治疗技术的前景n肿瘤的免疫治疗时代已经来临n癌症免疫疗法是2013年最值得关注的六大科学领域之一nDC细胞治疗技术正走进肿瘤免疫治疗的前沿251544030临床信息部
