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1、疾病疗效研究及其评价2012年11月5日 上街校区6教室疾病疗效研究及其评价提提 纲纲n n一、临床试验的概念、意义与特性一、临床试验的概念、意义与特性n n二、临床试验设计的基本要素二、临床试验设计的基本要素n n三、临床试验设计的基本原则三、临床试验设计的基本原则n n四、数据处理四、数据处理n n五、应用临床试验需要注意的问题五、应用临床试验需要注意的问题n n六、治疗性研究证据的评价六、治疗性研究证据的评价疾病疗效研究及其评价一、临床试验的概念、意义与特性（一）临床试验的概念n n1.临床试验临床试验临床试验临床试验 (clinical trial) (clinical trial)指
2、任何在人体（病人指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示实或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示实验药物的作用、不良反应及验药物的作用、不良反应及/ /或实验药物的吸收、分布、或实验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定实验药物的疗效与安全性代谢和排泄，目的是确定实验药物的疗效与安全性, ,包括包括 期、期、 期、期、期、期、期临床试验。期临床试验。疾病疗效研究及其评价表表表表1 1 新药临床研究分期和主要内容新药临床研究分期和主要内容新药临床研究分期和主要内容新药临床研究分期和主要内容分期分期分期分期研究类型研究类型研究类型研究类型研究目的研究目的研究目
3、的研究目的方法与样本量方法与样本量方法与样本量方法与样本量I I I I期期期期人体药理学人体药理学人体药理学人体药理学评价耐受性；药物动力学评价耐受性；药物动力学/ /药效学的定义和描述；药物药效学的定义和描述；药物代谢和药物相互作用；评价代谢和药物相互作用；评价药物活性。药物活性。 受试对象一般为受试对象一般为健康志愿者健康志愿者，方法为开放、基线对照、随机方法为开放、基线对照、随机和盲法。一般受试例数为和盲法。一般受试例数为20202020至至至至30303030例例例例。 IIIIIIII期期期期探索治疗作用探索治疗作用探索治疗作用探索治疗作用研究对目标适应证的作用；研究对目标适应证的
4、作用；为后续研究估计给药方案；为后续研究估计给药方案；为疗效确证研究为疗效确证研究(III(III期研究期研究) )的设计、终点、方法学提的设计、终点、方法学提供依据供依据 一般采用严格的一般采用严格的随机双盲对照随机双盲对照实验实验，以平行对照为主。通常，以平行对照为主。通常应该与应该与标准疗法标准疗法进行比较，也进行比较，也可以使用安慰剂。每组的例数可以使用安慰剂。每组的例数不得低于不得低于100100100100例例例例。 IIIIIIIIIIII期期期期确证治疗作用确证治疗作用确证治疗作用确证治疗作用说明说明/ /确定疗效；建立安全确定疗效；建立安全性资料；为利益性资料；为利益/ /风
5、险关系风险关系评价提供足够依据以支持注评价提供足够依据以支持注册；确立剂量册；确立剂量- -效应关系。效应关系。 扩大的扩大的多中心随机对照多中心随机对照临床试临床试验，实验组例数一般不低于验，实验组例数一般不低于300300300300例例例例，对照组与治疗组的比，对照组与治疗组的比例不低于例不低于1:31:31:31:3。 IVIVIVIV期期期期临床应用临床应用临床应用临床应用改进对药物在一般患者、特改进对药物在一般患者、特殊患者和殊患者和/ /或环境的利益或环境的利益/ /风风险关系的认识；确定较少见险关系的认识；确定较少见的不良反应；改进剂量推荐。的不良反应；改进剂量推荐。 一般可不
6、设对照组，但应在多一般可不设对照组，但应在多家医院进行，观察例数通常不家医院进行，观察例数通常不少于少于2000200020002000例例例例。 疾病疗效研究及其评价 图1 临床试验研究的结构示意图临床试验研究的结构示意图l临床试验临床试验（clinical trial） 随机分为随机分为随机分为随机分为疾病疗效研究及其评价2.2.2.2.多中心临床试验多中心临床试验多中心临床试验多中心临床试验（multicenter clinical trialsmulticenter clinical trialsmulticenter clinical trialsmulticenter clinic
7、al trials）l l定义：由一个或几个单位的定义：由一个或几个单位的主要研究者总负责主要研究者总负责，多个单位多个单位的研究者合作，按的研究者合作，按同一方案同一方案进行的临床进行的临床试验。试验。l l优点：优点：规模大、耗时短：规模大、耗时短：选择偏倚小，适用面广；选择偏倚小，适用面广；广泛合作提高研究水平。广泛合作提高研究水平。l l注意事项：注意事项：强有力的领导，充足的财物支撑；强有力的领导，充足的财物支撑；严密组织，分工明确；严密组织，分工明确；充分合作，协调统一；充分合作，协调统一；应答率应答率858590%90%。疾病疗效研究及其评价图图2 2 文革时文革时“打鸡血打鸡血
8、”的荒谬疗法为何能盛的荒谬疗法为何能盛行行（2009年05月26日）（二）临床试验的意义（二）临床试验的意义疾病疗效研究及其评价（二）临床试验的意义（二）临床试验的意义l l只有通过只有通过对已有治疗措施的临床疗效进行对已有治疗措施的临床疗效进行科学评价科学评价，才能才能发现不足或缺陷发现不足或缺陷之处，提出新的有效的治疗设想。之处，提出新的有效的治疗设想。l l由于人们对许多疾病的发病机制并未完全了解，病情轻重、由于人们对许多疾病的发病机制并未完全了解，病情轻重、所处病期、并发症与合并症不同都会影响疗效，治疗措施所处病期、并发症与合并症不同都会影响疗效，治疗措施本身也可以对人体产生多方面作用
9、，因此，对新治疗设想本身也可以对人体产生多方面作用，因此，对新治疗设想必须进行全面评价。必须进行全面评价。l l凭临床医生的治疗经验来对某一治疗手段的有效性和安全凭临床医生的治疗经验来对某一治疗手段的有效性和安全性下结论，性下结论，会受到会受到掩盖治疗和效果之间真正关系的掩盖治疗和效果之间真正关系的各种情各种情况的影响况的影响，如研究对象的选择偏倚、对照组设计缺陷、疾，如研究对象的选择偏倚、对照组设计缺陷、疾病过程的自然变化、观察者与被观察者的主观意愿等等，病过程的自然变化、观察者与被观察者的主观意愿等等，均可导致产生不可靠甚至错误的结论。均可导致产生不可靠甚至错误的结论。 疾病疗效研究及其评
10、价（三）临床试验的特性（三）临床试验的特性l l1 1临床试验是实验性而非观察性的研究。临床试验是实验性而非观察性的研究。l l2 2临床试验有严格的平行对照。临床试验有严格的平行对照。l l3 3临床试验属于动态队列的前瞻性研究。临床试验属于动态队列的前瞻性研究。l l4 4临床试验应特别注意受试者的安全性和依从性。临床试验应特别注意受试者的安全性和依从性。l l5 5临床试验的效应要有科学的评价方法。临床试验的效应要有科学的评价方法。疾病疗效研究及其评价二、临床试验设计的基本要素 临床试验的目的是观察和论证某个或某些研究因素对研究对象所产生的效应。临床试验设计应围绕研究因素、研究对象和实验
11、效应等3个基本要素展开。 疾病疗效研究及其评价（一）研究因素（一）研究因素l l处理因素是施加于研究对象的物理、化学或生物学措施，这种干预手段，常是研究的核心。l l临床试验研究主要解决所提出的处理因素（新的药物、手术方法、治疗方案、先进仪器和诊断措施等）通过观察效应指标，了解在研究对象身上是否能产生预期的效应。疾病疗效研究及其评价 给研究对象以处理因素，目的是观察其效给研究对象以处理因素，目的是观察其效应，结果是肯定还是否定假设。在确定研究的应，结果是肯定还是否定假设。在确定研究的处理因素时，必须充分估计其效应能否达到验处理因素时，必须充分估计其效应能否达到验证假设的预期目的。因此，应注意下
12、列问题。证假设的预期目的。因此，应注意下列问题。n n1 1处理因素的性质和强度处理因素的性质和强度 根据专业知识、临床经验、根据专业知识、临床经验、目的要求等方面考虑确定，如选用药物的种类、剂量、目的要求等方面考虑确定，如选用药物的种类、剂量、疗程；诊断方法的试剂、仪器、操作规程等，在设计中疗程；诊断方法的试剂、仪器、操作规程等，在设计中都要仔细斟酌。都要仔细斟酌。n n2 2处理因素的灵敏度和特异度处理因素的灵敏度和特异度 处理因素的效应，要处理因素的效应，要能够客观而迅速地反应出来，才能验证假设，这就要求能够客观而迅速地反应出来，才能验证假设，这就要求具有一定的灵敏度。这种反应还能排除其
13、他非处理因素具有一定的灵敏度。这种反应还能排除其他非处理因素的干扰，因此，又要求具备一定的特异度。的干扰，因此，又要求具备一定的特异度。疾病疗效研究及其评价l l3 3处理因素的标准化处理因素的标准化 处理因素应作出处理因素应作出统一规定统一规定，对不同，对不同个体、时间、地点，其效应应恒定、客观地保持不变。要求个体、时间、地点，其效应应恒定、客观地保持不变。要求设计时就要设计时就要明确使用药品、试剂的名称、厂名、批号、纯度、明确使用药品、试剂的名称、厂名、批号、纯度、用量、用法、仪器型号、实验条件、操作规程、记录时间、用量、用法、仪器型号、实验条件、操作规程、记录时间、判断标准、操作人员以及
14、其他有关条件。判断标准、操作人员以及其他有关条件。疾病疗效研究及其评价（二）研究对象（二）研究对象 研究对象是根据研究目的要求。临床医学研究的对象，研究对象是根据研究目的要求。临床医学研究的对象，除了确定参考值和选择正常对照选用健康人外，多数的研除了确定参考值和选择正常对照选用健康人外，多数的研究对象是病人。在一些医疗机构中得到的病例，只是该病究对象是病人。在一些医疗机构中得到的病例，只是该病种（总体）中的一小部分（样本），这一小部分的样本病种（总体）中的一小部分（样本），这一小部分的样本病例，例，并不是从该病总体中随机取得的并不是从该病总体中随机取得的，这样就不能保证其，这样就不能保证其样本
15、的代表性。样本的代表性。 为了解决这个问题，在确定研究对象时，必须注意两为了解决这个问题，在确定研究对象时，必须注意两个方面：一是在什么样的人群范围内选择样本，要求样本个方面：一是在什么样的人群范围内选择样本，要求样本是在同质总体中选取的；二是样本的数量。是在同质总体中选取的；二是样本的数量。n n同质人群同质人群，这是一个相对概念，取决于，这是一个相对概念，取决于研究目的和要求。研究目的和要求。例如，对某降压药物的疗效进行考核研究，样本来源应是例如，对某降压药物的疗效进行考核研究，样本来源应是患高血压的人群，故高血压患者是同质总体；但如由于研患高血压的人群，故高血压患者是同质总体；但如由于研
16、究目的不同，要求究目的不同，要求 期高血压患者才入选研究对象，则其期高血压患者才入选研究对象，则其他类型的高血压患者都是非同质总体人群，排除在研究范他类型的高血压患者都是非同质总体人群，排除在研究范围之外。因此，围之外。因此，研究对象是为了保证样本的代表性、可比研究对象是为了保证样本的代表性、可比性而确定的同质人群范围。性而确定的同质人群范围。在设计时，应考虑下列问题。在设计时，应考虑下列问题。疾病疗效研究及其评价l l1诊断标准诊断标准n n研究对象必须能正确反应处理因素的效应，与研究目的密研究对象必须能正确反应处理因素的效应，与研究目的密切相关，所以，切相关，所以，诊断应严格按照统一的标准
17、诊断应严格按照统一的标准。必要时，还。必要时，还应规定病理类型、病情轻重、病程长短，有无合并症等。应规定病理类型、病情轻重、病程长短，有无合并症等。目的在于目的在于保持齐同（均衡），保持齐同（均衡），以便观察，确切地反应出所以便观察，确切地反应出所加处理因素的效应。统一诊断标准，在多单位协作研究时加处理因素的效应。统一诊断标准，在多单位协作研究时尤为重要。尤为重要。n n符合诊断标准的患者也未必都能选作研究对象，年龄太大符合诊断标准的患者也未必都能选作研究对象，年龄太大或过于体弱的患者应予以排除。应根据研究工作的目的，或过于体弱的患者应予以排除。应根据研究工作的目的，在诊断标准的基础上制订在诊
18、断标准的基础上制订入选标准入选标准。此项标准应规定适当，。此项标准应规定适当，标准太高将增加选择研究对象的困难，标准太低又可能影标准太高将增加选择研究对象的困难，标准太低又可能影响研究工作的真实性。响研究工作的真实性。n n例如，在使用某药治疗高血压的研究中，所谓入选标准是：研例如，在使用某药治疗高血压的研究中，所谓入选标准是：研究人员根据国际诊断标准选择一批原发性高血压患者作为研究究人员根据国际诊断标准选择一批原发性高血压患者作为研究对象，对象，住院后先服安慰剂两周，然后将那些血压水平依然符合住院后先服安慰剂两周，然后将那些血压水平依然符合诊断标准的患者诊断标准的患者入选为正式的研究对象。入
19、选为正式的研究对象。疾病疗效研究及其评价n n设计时还应规定设计时还应规定排除标准排除标准排除标准排除标准，即有些患者虽符合，即有些患者虽符合诊断标准，但仍不能入选作为研究对象。诊断标准，但仍不能入选作为研究对象。首先，该患者同时患另一种可影响本实验效果的疾首先，该患者同时患另一种可影响本实验效果的疾病时，就不宜选作研究对象。病时，就不宜选作研究对象。其次，选中的患者也不宜同时患其他病情险恶的疾其次，选中的患者也不宜同时患其他病情险恶的疾病，因为这样的患者可能在研究过程中死亡或因病病，因为这样的患者可能在研究过程中死亡或因病情恶化而被迫退出。情恶化而被迫退出。再者，已知研究对象对药物有不良反应
20、时也不应将再者，已知研究对象对药物有不良反应时也不应将之选入，如不应将曾患胃出血者选作抗炎药物实验之选入，如不应将曾患胃出血者选作抗炎药物实验的对象。的对象。疾病疗效研究及其评价实例实例实例实例：奥美沙坦酯片治疗原发性高血压：奥美沙坦酯片治疗原发性高血压：奥美沙坦酯片治疗原发性高血压：奥美沙坦酯片治疗原发性高血压RCTRCTn n纳入标准：纳入标准：n n年龄年龄18187070岁之间，性别不限；岁之间，性别不限；n n收缩压收缩压180mmHg180mmHg，舒张压，舒张压9090110mmHg110mmHg；n n肾功能正常；肾功能正常；n n患者自愿参加且签署书面知情同意书。患者自愿参加
21、且签署书面知情同意书。n n排除标准：排除标准：继发性高血压；继发性高血压；在过在过1212个月中有过高血压脑病或脑血管意外史或心肌梗塞病史；个月中有过高血压脑病或脑血管意外史或心肌梗塞病史；伴有明确的心绞痛或有临床意义的心律失常或心脏瓣膜病；伴有明确的心绞痛或有临床意义的心律失常或心脏瓣膜病；出现明显的心衰或在过去出现明显的心衰或在过去1212个月中有过心衰病史；个月中有过心衰病史；肾功能异常或双侧肾动脉狭窄；肾功能异常或双侧肾动脉狭窄；有支气管哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺部疾患；有支气管哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺部疾患；ASTAST或或ALTALT超出正常高限值超出正常高限值2 2倍及以上；
22、倍及以上；血钾血钾5.5mmol/L5.5mmol/L；血糖不能很好控制的血糖不能很好控制的2 2型糖尿病（空腹血糖型糖尿病（空腹血糖11mmol/L11mmol/L），或有合并症出现），或有合并症出现（肾病、周围神经病变）；（肾病、周围神经病变）；过去过去5 5年内有恶性肿瘤病史；年内有恶性肿瘤病史；任何严重危及生命的疾病史；任何严重危及生命的疾病史；过去过去2 2年内有过滥用药物和酗酒史；年内有过滥用药物和酗酒史；近近3 3个月曾参加过任何药物实验者；个月曾参加过任何药物实验者；妊娠或哺乳期及实验期间不能保证避孕的妇女；妊娠或哺乳期及实验期间不能保证避孕的妇女；不能耐受服用不能耐受服用2
23、2周安慰剂清洗者。周安慰剂清洗者。疾病疗效研究及其评价l l2 2对处理因素的反应性对处理因素的反应性 要求不仅灵敏度高而且特异度要求不仅灵敏度高而且特异度强。例如，要考核降压效果，对于高血压间歇出现或血压强。例如，要考核降压效果，对于高血压间歇出现或血压值不太高的患者，由于其反应性差，不宜选为研究对象。值不太高的患者，由于其反应性差，不宜选为研究对象。l l3 3合作性和安全性合作性和安全性 原则上，临床试验都应取得受试对原则上，临床试验都应取得受试对象的同意，只有自愿合作，依从医嘱，才能主动配合，使象的同意，只有自愿合作，依从医嘱，才能主动配合，使研究工作得以顺利进行；如果出现不依从性或失
24、访现象，研究工作得以顺利进行；如果出现不依从性或失访现象，应对资料作相应处理。同时，也应保证受试对象的绝对安应对资料作相应处理。同时，也应保证受试对象的绝对安全，作好充分估计，全，作好充分估计，不会出现明显副作用和影响其原来病不会出现明显副作用和影响其原来病情、病程及预后才予入选情、病程及预后才予入选。一般禁忌使用危重患者。这些。一般禁忌使用危重患者。这些都是临床试验必须具备的医德要求。都是临床试验必须具备的医德要求。疾病疗效研究及其评价（三）实验效应（三）实验效应n n效应指标是研究对象接受处理因素的干预后，衡量效应指标是研究对象接受处理因素的干预后，衡量其效应的标准，是研究目的所在。其效应
25、的标准，是研究目的所在。n n临床试验是通过研究因素在研究对象身上产生的实临床试验是通过研究因素在研究对象身上产生的实验效应来验证或说明研究成果的。可以说临床试验验效应来验证或说明研究成果的。可以说临床试验基本的研究结果只有运用恰当的效应指标才能表现基本的研究结果只有运用恰当的效应指标才能表现出来。因此，实验设计的一项重要工作是寻找一些出来。因此，实验设计的一项重要工作是寻找一些能反映效应的指标能反映效应的指标，如发病率、死亡率、治愈率、，如发病率、死亡率、治愈率、缓解率、复发率、毒副作用、体征的改变和实验室缓解率、复发率、毒副作用、体征的改变和实验室测定结果等。测定结果等。n n疗效评价研究
26、必须有疗效评价研究必须有明确的疗效判定标准明确的疗效判定标准，特别作，特别作为最终确定疗效的指标，应简单、明确、客观。为最终确定疗效的指标，应简单、明确、客观。疾病疗效研究及其评价1效应指标类型效应指标类型n n客观指标客观指标：如痊愈、病残、死亡等，疗效评价性研究应：如痊愈、病残、死亡等，疗效评价性研究应根据情况尽量采用。另外由实验或仪器测定指标，也是常根据情况尽量采用。另外由实验或仪器测定指标，也是常用指标，但应注意实验或测量的条件一致和人员培训及质用指标，但应注意实验或测量的条件一致和人员培训及质控工作。控工作。n n病人主观描述性指标病人主观描述性指标：关节痛、头痛、乏力、腹胀等指：关
27、节痛、头痛、乏力、腹胀等指标，不确切而且可靠性差，一般应谨慎选用。标，不确切而且可靠性差，一般应谨慎选用。n n此外，按反应的性质，效应指标大致分为此外，按反应的性质，效应指标大致分为定性的计数指标定性的计数指标和和定量的计量指标定量的计量指标，前者如阳性、阴性；痊愈、好转、无，前者如阳性、阴性；痊愈、好转、无效、恶化；效、恶化；X X线片变化、细胞坏死程度、症状是否出现等。线片变化、细胞坏死程度、症状是否出现等。后者如身高、体重、血压、体温、细胞计数等。后者如身高、体重、血压、体温、细胞计数等。疾病疗效研究及其评价2效应指标的选择原则效应指标的选择原则l l客观性客观性：定量指标一般以客观记
28、录为主，定性指标也：定量指标一般以客观记录为主，定性指标也应尽量用客观方法记录，避免主观心理因素造成偏倚。应尽量用客观方法记录，避免主观心理因素造成偏倚。l l特异性特异性：要与研究目的密切相关，能确切反应处理因：要与研究目的密切相关，能确切反应处理因素的效应，因而要尽可能选用特异性指标，以防止非处素的效应，因而要尽可能选用特异性指标，以防止非处理因素的干扰。理因素的干扰。l l灵敏性灵敏性：对处理因素要能灵敏地反应出来。由于医学：对处理因素要能灵敏地反应出来。由于医学实验方法日新月异，故应根据专业知识、研究目的和要实验方法日新月异，故应根据专业知识、研究目的和要求，选用新的灵敏指标。求，选用
29、新的灵敏指标。l l稳定性稳定性：任何实验指标都要求稳定性好，能被不同时：任何实验指标都要求稳定性好，能被不同时间、地点和操作者重复证实，误差应在允许范围之内。间、地点和操作者重复证实，误差应在允许范围之内。l l结局性结局性：尽可能选用结局性指标，少用中间性指标。尽可能选用结局性指标，少用中间性指标。疾病疗效研究及其评价三、临床试验设计的基本原则n n临床试验设计的基本原则是设置对照设置对照随机分组随机分组盲法实施盲法实施重复原则重复原则疾病疗效研究及其评价（一）设置对照（一）设置对照1意义排除疾病自然变化和非处理因素的干扰。排除疾病自然变化和非处理因素的干扰。鉴定处理因素的作用和效果。鉴定
30、处理因素的作用和效果。疾病疗效研究及其评价2设置对照的设置对照的原则原则n n一致性原则：对照组与实验组之间必须具有可比性，要求除处理因素一致性原则：对照组与实验组之间必须具有可比性，要求除处理因素外，其他条件在理论是应完全一致。在临床试验中，实际上做不到完全外，其他条件在理论是应完全一致。在临床试验中，实际上做不到完全一致，但应在防止和减少主要混杂因素的影响上达到一致。一致，但应在防止和减少主要混杂因素的影响上达到一致。n n1 1）组间样本的年龄、性别、职业、出生地、烟酒史等应一致；）组间样本的年龄、性别、职业、出生地、烟酒史等应一致；n n2 2）病情特点、预后因素以及同时接受的其他治疗
31、措施相同；）病情特点、预后因素以及同时接受的其他治疗措施相同；n n3 3）实验条件如仪器、试剂及操作人员和方法等都应相同，不能）实验条件如仪器、试剂及操作人员和方法等都应相同，不能一组用一套；一组用一套；n n4 4）组间尽量同步进行，以消除时间因素造成的影响。）组间尽量同步进行，以消除时间因素造成的影响。n n对等原则：从统计学角度考虑，组间人数相等的组间合并误差最小，对等原则：从统计学角度考虑，组间人数相等的组间合并误差最小，因此，对照组的例数应与实验组例数相等，一般对照组例数不应少于实因此，对照组的例数应与实验组例数相等，一般对照组例数不应少于实验组例数；同等重视各组以避免霍桑效应（验
32、组例数；同等重视各组以避免霍桑效应（Hawthorne effectHawthorne effect）。）。疾病疗效研究及其评价3对照的种类与方法对照的种类与方法n n随机同期对照：随机同期对照：1 1）设计要领：按随机化方法将研究对象分为研究组和对照组，同）设计要领：按随机化方法将研究对象分为研究组和对照组，同时分别给他们规定的治疗措施和安慰剂或不给予任何措施，观察时分别给他们规定的治疗措施和安慰剂或不给予任何措施，观察一定时期后，比较和分析两组的疗效，作出实验的结论。一定时期后，比较和分析两组的疗效，作出实验的结论。2 2）优点：）优点：两组资料可比性好，容易获得正确的结论；两组资料可比性
33、好，容易获得正确的结论；能消除能消除研究人员或患者在分组上的主观因素，消除了选择偏倚；研究人员或患者在分组上的主观因素，消除了选择偏倚；有利有利于运用统计学方法处理资料。于运用统计学方法处理资料。3 3）缺点：）缺点：一次实验需要较多的患者；一次实验需要较多的患者；有有1/21/2的病人作为对照，的病人作为对照，得不到新疗法的治疗，涉及医德问题，在临床试验中有一定的困得不到新疗法的治疗，涉及医德问题，在临床试验中有一定的困难；难；在时间、人力、财力等花费较大。在时间、人力、财力等花费较大。4 4）适用范围：是目前临床试验中公认的标准研究方法，一般情况）适用范围：是目前临床试验中公认的标准研究方
34、法，一般情况下，可选择这种对照进行临床试验。下，可选择这种对照进行临床试验。疾病疗效研究及其评价空白对照空白对照n n1 1）设计要领：对照组在实验期间不给任何处理，只作单）设计要领：对照组在实验期间不给任何处理，只作单纯观察，以便与实验组比较。纯观察，以便与实验组比较。n n2 2）优点：简便易行。）优点：简便易行。n n3 3）缺点：对照组并没有得到治疗，可能涉及医德问题。）缺点：对照组并没有得到治疗，可能涉及医德问题。n n4 4）适用范围：）适用范围：处理因素很强而非处理因素都较弱的情处理因素很强而非处理因素都较弱的情况；况；病情很轻或无危险性疾病，如近视、慢性支气管病情很轻或无危险性
35、疾病，如近视、慢性支气管炎等；病死率很高而又无特效治疗的疾病；炎等；病死率很高而又无特效治疗的疾病；预防措施预防措施的效果评价等。的效果评价等。疾病疗效研究及其评价安慰剂对照安慰剂对照n n1 1）设计要领：对照组在实验期间只给予安慰剂。实）设计要领：对照组在实验期间只给予安慰剂。实际上也是一种空白对照。安慰剂是一些没有疗效的或际上也是一种空白对照。安慰剂是一些没有疗效的或只有轻微无关药理作用的物质（如生理盐水、淀粉、只有轻微无关药理作用的物质（如生理盐水、淀粉、乳糖、维生素、酵母片、钙片、胃舒平等）。乳糖、维生素、酵母片、钙片、胃舒平等）。n n2 2）优点：可以防止可能产生的心理和主观因素
36、干扰）优点：可以防止可能产生的心理和主观因素干扰实验结果。实验结果。n n3 3）缺点：）缺点：实际上对照组并没有得到治疗，可能涉实际上对照组并没有得到治疗，可能涉及医德问题，及医德问题，有时安慰剂也可产生一些心理效应，有时安慰剂也可产生一些心理效应，故选用时应慎重。故选用时应慎重。n n4 4）适用范围：进行双盲实验时为防止可能产生的心）适用范围：进行双盲实验时为防止可能产生的心理和主观因素干扰实验结果。理和主观因素干扰实验结果。疾病疗效研究及其评价交叉设计交叉设计n n1 1）设计要领：整个设计分为两个阶段，先将研究对象实验组和）设计要领：整个设计分为两个阶段，先将研究对象实验组和对照组。
37、第一阶段研究组接受治疗，对照组接受安慰剂。此阶段对照组。第一阶段研究组接受治疗，对照组接受安慰剂。此阶段结束后，两组患者均休息一段时间（停药、洗脱），之后再进入结束后，两组患者均休息一段时间（停药、洗脱），之后再进入第二阶段，但两组在接受治疗措施上恰好对调。第二阶段，但两组在接受治疗措施上恰好对调。n n2 2）优点：可比性好，评价疗效的效率高，同时也可用较少的样）优点：可比性好，评价疗效的效率高，同时也可用较少的样本完成实验。本完成实验。n n3 3）缺点：要求进入第二阶段之前，两组患者的病情均与进入第）缺点：要求进入第二阶段之前，两组患者的病情均与进入第一阶段时相同。一阶段时相同。n n4
38、 4）适用范围：是临床试验常用的设置对照方法。但其使用范围）适用范围：是临床试验常用的设置对照方法。但其使用范围受一些条件的限制，如：受一些条件的限制，如：病情稳定的长病程疾病；病情稳定的长病程疾病；药物效应药物效应“来去匆匆来去匆匆” ” 。疾病疗效研究及其评价疾病疗效研究及其评价自身对照自身对照n n1 1）设计要领：只设一组受试对象，要求个体间条件尽量）设计要领：只设一组受试对象，要求个体间条件尽量相似。具体方法是：第一阶段先作空白对照，观察记录有相似。具体方法是：第一阶段先作空白对照，观察记录有关指标数据；第二阶段给处理因素，比较两组数据的差异。关指标数据；第二阶段给处理因素，比较两组
39、数据的差异。或者第一阶段给对照措施（标准治疗、安慰剂）；第二阶或者第一阶段给对照措施（标准治疗、安慰剂）；第二阶段给处理因素，再比较两组数据。段给处理因素，再比较两组数据。n n2 2）优点：可比性好，所需样本量较小。）优点：可比性好，所需样本量较小。n n3 3）缺点：要求进入第二阶段之前，患者的病情均与进入）缺点：要求进入第二阶段之前，患者的病情均与进入第一阶段时相同。第一阶段时相同。n n4 4）适用范围：同交叉设计。）适用范围：同交叉设计。疾病疗效研究及其评价非随机同期对照非随机同期对照n n1 1）设计要领：研究对象分为实验组与对照组，实验组给予）设计要领：研究对象分为实验组与对照组
40、，实验组给予治疗措施，对照组不给治疗措施或只给予安慰剂，但两组研治疗措施，对照组不给治疗措施或只给予安慰剂，但两组研究对象非随机分配，而是由研究者主观决定实施分配，或按究对象非随机分配，而是由研究者主观决定实施分配，或按不同单位、不同地区组织，如一所医院作为对照组，另一所不同单位、不同地区组织，如一所医院作为对照组，另一所医院作为实验组，经过一段时间后比较两组的疗效。医院作为实验组，经过一段时间后比较两组的疗效。n n2 2）优点：简便易行，也易为研究人员和患者接受。）优点：简便易行，也易为研究人员和患者接受。n n3 3）缺点：两组的基本特征和影响疗效的因素分布可能不均）缺点：两组的基本特征
41、和影响疗效的因素分布可能不均衡，缺乏对比性，导致结果偏倚，如不同医院的诊断标准、衡，缺乏对比性，导致结果偏倚，如不同医院的诊断标准、入院标准、病人来源、病情轻重都不一样。入院标准、病人来源、病情轻重都不一样。n n4 4）适用范围：目前使用较少，仅仅适用于诊断标准和治疗）适用范围：目前使用较少，仅仅适用于诊断标准和治疗水平比较稳定或一些必死无疑的疾病的疗效评价。水平比较稳定或一些必死无疑的疾病的疗效评价。疾病疗效研究及其评价历史性对照历史性对照n n1 1）设计要领：一组患者（研究组）接受新疗法，将其疗效）设计要领：一组患者（研究组）接受新疗法，将其疗效与以前某时期用某种疗法治疗的同类型患者（
42、对照组）的与以前某时期用某种疗法治疗的同类型患者（对照组）的疗效加以比较。这种对照的资料主要来自文献和医院病历疗效加以比较。这种对照的资料主要来自文献和医院病历资料。这是一种非随机、非同期的对照研究。资料。这是一种非随机、非同期的对照研究。n n2 2）优点：）优点：研究对象都得到了治疗，研究者和患者均易接研究对象都得到了治疗，研究者和患者均易接受，符合医德；受，符合医德；省钱、省时间。省钱、省时间。n n3 3）缺点：）缺点：可比性差，是非随机化设计，也是非同期进行可比性差，是非随机化设计，也是非同期进行的治疗实验，是一种非均衡性对照。疾病的自然病程、疾的治疗实验，是一种非均衡性对照。疾病的
43、自然病程、疾病的诊断标准、治疗水平、护理水平、收治标准随时间而病的诊断标准、治疗水平、护理水平、收治标准随时间而变化；变化；不少文献资料缺乏研究对象有关特征的记载；不少文献资料缺乏研究对象有关特征的记载；有的医院病历资料残缺不全等。所用历史性资料时间间隔有的医院病历资料残缺不全等。所用历史性资料时间间隔得越久误差越大。得越久误差越大。n n4 4）适用范围：目前使用较少，仅仅适用于诊断标准和治疗）适用范围：目前使用较少，仅仅适用于诊断标准和治疗水平比较稳定或一些必死无疑的疾病的疗效评价。水平比较稳定或一些必死无疑的疾病的疗效评价。疾病疗效研究及其评价潜在潜在对照对照n n艾滋病的治疗n n心肺
44、肾等多脏器移植疾病疗效研究及其评价（二）随机分组（二）随机分组1 1含义含义 在医学研究中，随机有两方面的含义：在医学研究中，随机有两方面的含义：n n随机抽样随机抽样随机抽样随机抽样是指从研究对象的总体中选取样本的方是指从研究对象的总体中选取样本的方法应随机化，其目的是保证样本具有法应随机化，其目的是保证样本具有代表性代表性代表性代表性。n n随机分组随机分组随机分组随机分组是指将研究对象用是指将研究对象用随机的方法分配随机的方法分配随机的方法分配随机的方法分配到实到实验组或对照组。其目的是为了最大限度地保证验组或对照组。其目的是为了最大限度地保证均均均均衡性衡性衡性衡性。n n随机的基本目
45、的在于使观察到的差异服从概率论随机的基本目的在于使观察到的差异服从概率论随机的基本目的在于使观察到的差异服从概率论随机的基本目的在于使观察到的差异服从概率论的原理，从而可以采用各种统计方法对结果进行的原理，从而可以采用各种统计方法对结果进行的原理，从而可以采用各种统计方法对结果进行的原理，从而可以采用各种统计方法对结果进行判断。判断。判断。判断。疾病疗效研究及其评价2.2.方法方法n n简单随机分组：如采用随机数表进行分组。具体方法是：事先规定简单随机分组：如采用随机数表进行分组。具体方法是：事先规定凡遇到数字凡遇到数字0 04 4分到分到A A组，组，5 59 9分到分到B B组。然后组。然
46、后随意指定一行随机数字随意指定一行随机数字随意指定一行随机数字随意指定一行随机数字，如：如：0 0，5 5，2 2，7 7，8 8，4 4，3 3，7 7，4 4，1 1，6 6，8 8，3 3，8 8，5 5，1 1，5 5，6 6，9 9，6 6。则可按此顺序将病人分到。则可按此顺序将病人分到A A，B B，A A，B B，B B，A A，A A，B B，A A，A A，B B，B B，A A，B B，B B，A A，B B，B B，B B，B B。结果。结果2020个病人中分到个病人中分到A A A A组组组组8 8 8 8人人人人，而分至，而分至B B B B组组组组12121212人
47、人人人。显然两组人数不平衡。这是简单随机分组的最大弊病。应特别引。显然两组人数不平衡。这是简单随机分组的最大弊病。应特别引起注意的是，根据研究对象进入研究（就诊）的时间先后，交替地分起注意的是，根据研究对象进入研究（就诊）的时间先后，交替地分配到两组不属于随机化分组。配到两组不属于随机化分组。0 05 52 27 78 84 43 37 74 41 16 68 83 38 85 51 15 56 69 96 65 59 97 72 24 40 02 23 36 63 31 18 85 50 02 26 60 09 99 96 62 25 59 98 84 43 38 89 95 52 28 8
48、4 46 64 44 42 27 75 54 44 44 48 83 36 67 73 37 75 53 39 95 59 99 98 82 25 57 72 25 58 8表 2 随机数字表(片段)疾病疗效研究及其评价区组随机法区组随机法n n适用于临床病例先后就诊，逐步累积样本的随机方法。可以克适用于临床病例先后就诊，逐步累积样本的随机方法。可以克服简单随机分组的缺点，任何时候都能保证实验组（服简单随机分组的缺点，任何时候都能保证实验组（A A组）与组）与对照组（对照组（B B组）的病人数保持平衡。组）的病人数保持平衡。n n例如例如2424例病人随机分组到例病人随机分组到A A和和B B
49、两组，可先将病人分为含量为两组，可先将病人分为含量为人的人的6 6个区组，每个区组个区组，每个区组4 4名病人的分配可以有以下名病人的分配可以有以下6 6中方案。中方案。表 3 每个区组4个病人的分组方案组号组号组号组号1 12 23 34 45 56 6A AB BA AB BA AB BA AB BB BA AB BA AB BA AA AB BB BA AB BA AB BA AA AB B疾病疗效研究及其评价n n然后，可用单纯随机排列然后，可用单纯随机排列1 16 6个区组顺序，假如为个区组顺序，假如为3 3，2 2，1 1，4 4，5 5，6 6，则病人按以下区组随机分配。，则病人
50、按以下区组随机分配。组号组号组号组号3 32 21 14 45 56 6病例号病例号病例号病例号1 12 23 34 45 56 67 78 89 91 10 01 11 11 12 21 13 31 14 41 15 51 16 61 17 71 18 81 19 92 20 02 21 12 22 22 23 32 24 4分组分组分组分组A A B B A A B B B B B B A A A A A A A A B B B B B B A A B B A A A A B B B B A A B B A A A A B Bn n如果有更多的病人数，可增加区组含量。每组增至如果有更多的病
51、人数，可增加区组含量。每组增至6 6人则人则可将可将120120人随机分为两组；每组增至人随机分为两组；每组增至8 8人则可将人则可将560560人随机人随机分为两组。分为两组。表表4 244 24例病人的随机化区组例病人的随机化区组疾病疗效研究及其评价分层随机法分层随机法n n用对可能产生混杂作用的因素（如用对可能产生混杂作用的因素（如年龄、性别、病情特点年龄、性别、病情特点年龄、性别、病情特点年龄、性别、病情特点等）等）先行分层，然后在层内随机分配病人到实验组或对照组。先行分层，然后在层内随机分配病人到实验组或对照组。n n分层随机是一种较为理想的随机分组方案，它使临床特点和分层随机是一种
52、较为理想的随机分组方案，它使临床特点和影响结果的混合因素均匀地分布于实验组和对照组中，在两影响结果的混合因素均匀地分布于实验组和对照组中，在两组较为均衡，可比性较好，使实际结果更加可信。组较为均衡，可比性较好，使实际结果更加可信。n n如资料本身均衡性较好，也可简单随机分组后，在整理资料如资料本身均衡性较好，也可简单随机分组后，在整理资料时，用分层分析的方法作统计处理，也可达到同样目的。时，用分层分析的方法作统计处理，也可达到同样目的。疾病疗效研究及其评价n n临床试验可简单地分为实验方和受试方，出于相同或不同的临床试验可简单地分为实验方和受试方，出于相同或不同的目的，双方都对实验结果寄有自己
53、的愿望，正由于此，可能目的，双方都对实验结果寄有自己的愿望，正由于此，可能因心理上和主观上的一些因素，对实验结果产生干扰，影响因心理上和主观上的一些因素，对实验结果产生干扰，影响结果的可靠性，甚至造成研究的失败。因此，在实验实施过结果的可靠性，甚至造成研究的失败。因此，在实验实施过程，有必要不让一方或双方知道实验内容，以排除可能的程，有必要不让一方或双方知道实验内容，以排除可能的信信信信息偏倚息偏倚息偏倚息偏倚，使研究结果具备客观性、可靠性和真实性。，使研究结果具备客观性、可靠性和真实性。n n与一般的治疗观察相比，在新的治疗措施的临床疗效考核中，与一般的治疗观察相比，在新的治疗措施的临床疗效
54、考核中，受试对象将受到许多受试对象将受到许多特别关注特别关注，而他本身也对试用新药满怀，而他本身也对试用新药满怀希望，这就可能造成一种后果，即病人会因此而更多地向研希望，这就可能造成一种后果，即病人会因此而更多地向研究人员报告好的结果，而实际上药物本身的疗效并没有那么究人员报告好的结果，而实际上药物本身的疗效并没有那么好。这就是好。这就是霍桑效应霍桑效应霍桑效应霍桑效应（Hawthorne effectHawthorne effect）。与一般观察性）。与一般观察性的治疗不同，在进行比较的临床疗效评价中，所测得的疗效的治疗不同，在进行比较的临床疗效评价中，所测得的疗效都包含有霍桑效应。都包含有
55、霍桑效应。（三）盲法实施疾病疗效研究及其评价开放实验开放实验(open trial)不可能实现盲法不可能实现盲法外科手术外科手术锻炼锻炼饮食饮食教育教育图3 开放实验示意图疾病疗效研究及其评价单盲单盲(single blind)图4 单盲实验示意图疾病疗效研究及其评价双盲双盲(double blind)图5 双盲实验示意图疾病疗效研究及其评价三盲三盲(triple blind)图6 三盲实验示意图疾病疗效研究及其评价n n单盲法（单盲法（single blind methodsingle blind method）：只是受试者不知道自己）：只是受试者不知道自己是实验组还是对照组，这样可以防止受
56、试者主观心理因素是实验组还是对照组，这样可以防止受试者主观心理因素干扰效应指标的客观性，也可防止对照组拒绝合作或失访。干扰效应指标的客观性，也可防止对照组拒绝合作或失访。n n优点是方法简单易行，泄密机会少，由于医生了解情况，优点是方法简单易行，泄密机会少，由于医生了解情况，当有病情变化时，可及时采取措施，保证安全和医德；缺当有病情变化时，可及时采取措施，保证安全和医德；缺点是不能排除实验者这方带来的偏倚。点是不能排除实验者这方带来的偏倚。疾病疗效研究及其评价n n双盲法（双盲法（double blind methoddouble blind method）：实验者的心理）：实验者的心理和主观
57、因素亦可影响实验的结果，他们可能对受和主观因素亦可影响实验的结果，他们可能对受试方提出暗示性问题，过份关心实验组，在判断试方提出暗示性问题，过份关心实验组，在判断效应指标时掺杂主观愿望等，因而也有必要使其效应指标时掺杂主观愿望等，因而也有必要使其盲，使受试者和实验执行者双方都盲，称为双盲盲，使受试者和实验执行者双方都盲，称为双盲法。法。l l只有实验设计者知道分组编号、实验药物和对照编号。只有实验设计者知道分组编号、实验药物和对照编号。实验执行者只负责实施实验和收集数据，这样执行者实验执行者只负责实施实验和收集数据，这样执行者和受试者都不会因主观和心理因素，给实验带来偏倚和受试者都不会因主观和
58、心理因素，给实验带来偏倚和干扰。和干扰。l l双盲法是比较的理想的方法，尤其在新药疗效考核中，双盲法是比较的理想的方法，尤其在新药疗效考核中，规定必须用双盲法执行。规定必须用双盲法执行。疾病疗效研究及其评价n n使用时应注意事项：使用时应注意事项：n n1 1）设计时应充分考虑保密措施，因组织不善，常可导致泄）设计时应充分考虑保密措施，因组织不善，常可导致泄密，失去盲的作用。密，失去盲的作用。n n2 2）医生如因病情需要，给对照组以处理因素（服用实验药）医生如因病情需要，给对照组以处理因素（服用实验药物），称为沾染，或以其他药物进行补偿治疗，都可改变组物），称为沾染，或以其他药物进行补偿治疗
59、，都可改变组间疗效的差值。间疗效的差值。n n3 3）为了统计数据和分析结果方便，设计时常固定测量、疗）为了统计数据和分析结果方便，设计时常固定测量、疗程和服药时间等。如病情有变化而不作处理，则涉及医德和程和服药时间等。如病情有变化而不作处理，则涉及医德和安全；如给以处理，又可能出现上述沾染、补偿等而影响结安全；如给以处理，又可能出现上述沾染、补偿等而影响结果。果。n n4 4）设计者必须有丰富的临床专业知识，成熟的科研经验和）设计者必须有丰富的临床专业知识，成熟的科研经验和崇高的医德，严密、周到、细致地进行科研设计。崇高的医德，严密、周到、细致地进行科研设计。n n5 5）要有第三者负责监督
60、实验全过程（如毒副反应的检查），）要有第三者负责监督实验全过程（如毒副反应的检查），以保证研究对象的安全。对一些危重病人的治疗不宜使用。以保证研究对象的安全。对一些危重病人的治疗不宜使用。疾病疗效研究及其评价n n总之，盲法实验适用于总之，盲法实验适用于疗效评价依赖于病人或医疗效评价依赖于病人或医师的药物实验师的药物实验。主要根据病人的主诉来决定药效的实验可用单盲法。主要根据病人的主诉来决定药效的实验可用单盲法。例如，镇定药或安眠药的评定及抗精神病药物的评定；例如，镇定药或安眠药的评定及抗精神病药物的评定；主要由医师主观判定决定药效的实验须用双盲法。主要由医师主观判定决定药效的实验须用双盲法。
61、疾病疗效研究及其评价（四）重复原则（四）重复原则1 1概念概念n n重复是指样本含量的大小或重复实验次数的多少。由于生重复是指样本含量的大小或重复实验次数的多少。由于生物个体间有差异，抽样研究中抽样误差总是存在的。单纯物个体间有差异，抽样研究中抽样误差总是存在的。单纯以一个观察单位的观察或实验结果来说明带有很大的偶然以一个观察单位的观察或实验结果来说明带有很大的偶然性，因此，重复原则是十分必要的。性，因此，重复原则是十分必要的。n n样本含量过少会降低临床试验的把握度，误差增大；样本样本含量过少会降低临床试验的把握度，误差增大；样本含量过大则导致不必要的人、财、物浪费。因此，在实验含量过大则导
62、致不必要的人、财、物浪费。因此，在实验前必须估计适当的样本含量，以便得出有意义的结论。这前必须估计适当的样本含量，以便得出有意义的结论。这就是重复原则。就是重复原则。疾病疗效研究及其评价2样本含量估计的条件与方法样本含量估计的条件与方法n n估计样本含量事先要确定以下估计样本含量事先要确定以下4 4个条件：个条件：l l1 1）所比较的两个总体参数间差值）所比较的两个总体参数间差值 一般可通过预实一般可通过预实验或用专业上有意义的差值代替。验或用专业上有意义的差值代替。l l2 2）总体标准差）总体标准差 常用预实验中样本标准差来估计。常用预实验中样本标准差来估计。l l3 3）第一类错误出现
63、的概率）第一类错误出现的概率 一般取一般取=0.05=0.05或或=0.01=0.01。l l4 4）检验检验效能（）检验检验效能（1 1） 即在即在检验水准水平上，检验水准水平上，若总体间确实存在差异，本实验能发现此差异的概率。若总体间确实存在差异，本实验能发现此差异的概率。为第二类错误出现的概率，通常取为第二类错误出现的概率，通常取0.10.1或或0.20.2。疾病疗效研究及其评价n n正确估计样本含量，能保证研究结果在一定概率水平上的可信程正确估计样本含量，能保证研究结果在一定概率水平上的可信程度，其含义就是在保证研究结论可靠性的前提下，需要的最小数度，其含义就是在保证研究结论可靠性的前
64、提下，需要的最小数量。在实际应用时，应注意下列问题。量。在实际应用时，应注意下列问题。n n1)1)收集基本数据：所要研究的资料中，常涉及百分比、率、均数收集基本数据：所要研究的资料中，常涉及百分比、率、均数及标准差等数据，可从文献资料或自己先作的预实验中获得。及标准差等数据，可从文献资料或自己先作的预实验中获得。n n2)2)根据研究内容：如计量资料样本可小些，但每组根据研究内容：如计量资料样本可小些，但每组不得少于不得少于例；例；计数资料样本应大一些，每组一般应计数资料样本应大一些，每组一般应不少于例不少于例。n n3)3)均衡性：如资料较为均衡，样本可小些，故要设法缩小总体范均衡性：如资
65、料较为均衡，样本可小些，故要设法缩小总体范围，以减少个体间的差异，提高均衡性。另外，在设组时尽量做围，以减少个体间的差异，提高均衡性。另外，在设组时尽量做到各组样本含量相同。到各组样本含量相同。n n4)4)结合统计方法和误差大小：单侧检验与双侧检验不同，估计参结合统计方法和误差大小：单侧检验与双侧检验不同，估计参数与假设检验不同数与假设检验不同,t,t检验与检验与u u检验不同，计量资料误差大小根据检验不同，计量资料误差大小根据标准差；计数资料为事件发生率（），误差大，样本大，反之标准差；计数资料为事件发生率（），误差大，样本大，反之样本小，实验数据与对照数据差别大则样本小。样本小，实验数据
66、与对照数据差别大则样本小。疾病疗效研究及其评价n n5)5)容许误差：由研究者根据目的需要而定，包括差值。例容许误差：由研究者根据目的需要而定，包括差值。例如，全标准药物的治愈率为如，全标准药物的治愈率为60%60%，要求新药治愈率在，要求新药治愈率在75%75%以以上。才能代替原来的药物，这个差值，由研究者根据专业上。才能代替原来的药物，这个差值，由研究者根据专业知识和经验确定。知识和经验确定。n n6)6)值：即第一类错误（假阳性）的概率。也就是在值：即第一类错误（假阳性）的概率。也就是在显显著性水平，误将无显著性判为有显著性的机会。要求高，著性水平，误将无显著性判为有显著性的机会。要求高
67、，则则值小，样本需要量大。一般常用值小，样本需要量大。一般常用0.050.05。n n7)7)值：即第二类错误（假阴性）的概率。值：即第二类错误（假阴性）的概率。称为把称为把握度或检验效能。握度或检验效能。值越大，样本数量就越小，而检验效值越大，样本数量就越小，而检验效能（即灵敏度）则越低。一般常用能（即灵敏度）则越低。一般常用0.10.1，即在，即在水平，水平，能正确判断的把握度为。能正确判断的把握度为。疾病疗效研究及其评价8)8)计算方法计算方法计算方法计算方法 可参考有关统计书籍，用查表法或公式计算的方法求取。可参考有关统计书籍，用查表法或公式计算的方法求取。可参考有关统计书籍，用查表法
68、或公式计算的方法求取。可参考有关统计书籍，用查表法或公式计算的方法求取。非连续变量样本含量估计：非连续变量样本含量估计：非连续变量样本含量估计：非连续变量样本含量估计：nn 式中p、p2分别为对照组、实验组的预期发病率，q1=1-p1，q2=1-p2，p=，q=1-p，Z、Z分别为、水平下的标准正态离差。例15.7 青霉素治疗慢性气管炎的近期控制率，过去经验为20。现以青霉素治疗为对照，试用中草药治疗的新方法，要求中草药的近期控制率为40，方值得推广使用。试问每组最小需要多少病例？（设0.05，把握度-0.90）。本例p10.20 p20.40 0.400.200.20，题意中要求中草药疗效比
69、青霉素高，是单侧检验（如不知道中草药疗效比青霉素是高或低，则需双侧检验），以上数值代入公式15.21计算得：n1 = n2 = 88.0688。即每组最少需88例，两组共需176例。疾病疗效研究及其评价连续变量样本含量估计连续变量样本含量估计连续变量样本含量估计连续变量样本含量估计nn 式中为估计标准差，d为两连续变量之差，Z、Z同上。 例如，采用某药物治疗缺铁性贫血病人，以血红蛋白含量作为治疗前后效果比较的指标，治疗后的血红蛋白含量平均增加1.5g/L，=2.1g/L。假定该药确能使血红蛋白含量增加，问至少需观察多少病人？（设0.05，1-=0.9）。本例为配对比较，d=1.5，=2.1，题
70、意假定该药能使尿矽排出量增加，故为单侧检验。以上数值代入公式计算得，n1 = n2 =33.5834。因该实验每个病人治疗前后即为一对，故也就是需要34人。疾病疗效研究及其评价l l（一）意向治疗分析（一）意向治疗分析(intention-to-treat analysis(intention-to-treat analysis，ITT)ITT) ITTITT（也叫实用实验或者项目效应分析）首次应用是在（也叫实用实验或者项目效应分析）首次应用是在19611961年，它是指所有病人被随机分入年，它是指所有病人被随机分入RCTRCT中的任意一组，不管他中的任意一组，不管他们是否完成实验，或者是否真
71、正接受了该组治疗，都保留在们是否完成实验，或者是否真正接受了该组治疗，都保留在原组进行结果分析。原组进行结果分析。ITTITT的目的在于避免选择偏倚，并使各的目的在于避免选择偏倚，并使各治疗组之间保持可比性。在治疗组之间保持可比性。在ITTITT中，随机化不仅决定治疗的中，随机化不仅决定治疗的分组，而且决定病人数据的分析。分组，而且决定病人数据的分析。 l l（二）效力分析（二）效力分析（efficacy analysisefficacy analysis) )实际上是依从者分析，实际上是依从者分析，只限于那些完全遵循医嘱的对象只限于那些完全遵循医嘱的对象, ,计算人数仅为随访完整者计算人数仅
72、为随访完整者. . 亦称之为完成治疗分析亦称之为完成治疗分析( (per protocal,PPper protocal,PP分析）。分析）。l l（三）接受治疗分析（三）接受治疗分析（treatment received analysistreatment received analysis，TRATRA）是按病人实际接受的治疗方法比较不同疗法的效果。是按病人实际接受的治疗方法比较不同疗法的效果。四、数据处理四、数据处理疾病疗效研究及其评价随机分组结果随机分组结果A A治疗治疗B B治疗治疗实际依从情况实际依从情况完成完成A A治疗治疗未完成未完成A A治疗或治疗或改为改为B B治疗治疗完成
73、完成B B治治疗疗未完成未完成B B治疗或治疗或改为改为A A治疗治疗编编 码码表表6 36 3种分析方法的定义种分析方法的定义表5RCT结束时结束时4 4种病人种病人意向治疗分析意向治疗分析 【+】VSVS 【+】效力（依从者）分析效力（依从者）分析 VSVS接受治疗分析接受治疗分析 【+】VSVS【+】疾病疗效研究及其评价表表表表7 7 两组患者随访结果两组患者随访结果两组患者随访结果两组患者随访结果随访随访2 2年结果年结果原分配到内科治原分配到内科治疗组疗组 原分配到手原分配到手术术治治疗组疗组 接受手术治疗接受手术治疗接受内科治疗接受内科治疗接受手术治疗接受手术治疗接受内科治疗接受内
74、科治疗存活存活48482962963543542020死亡死亡 2 2272715156 6合计合计50503233233693692626分析方法分析方法内科治疗内科治疗手术治疗手术治疗P P值值意向治疗分析意向治疗分析 29/373(7.8%29/373(7.8%) )21/395(5.3%21/395(5.3%) )1.91.90.170.17依从者分析依从者分析27/323(8.4%27/323(8.4%) )15/369(4.1%15/369(4.1%) )5.65.60.0180.018接受治疗分析接受治疗分析 33/349(9.5%33/349(9.5%) )17/419(4.1
75、%17/419(4.1%) )9.19.10.0030.003表表表表8 38 3种方法分析的结果种方法分析的结果种方法分析的结果种方法分析的结果 实例实例实例实例：在一项冠状动脉旁路手术的：在一项冠状动脉旁路手术的：在一项冠状动脉旁路手术的：在一项冠状动脉旁路手术的2 2 2 2年随访研究中，年随访研究中，年随访研究中，年随访研究中，将手术治疗看作新方法，内科治疗作为对照。将手术治疗看作新方法，内科治疗作为对照。将手术治疗看作新方法，内科治疗作为对照。将手术治疗看作新方法，内科治疗作为对照。疾病疗效研究及其评价n nITTITT分析得到内科治疗组病死率是分析得到内科治疗组病死率是7.8%7.
76、8%，手术治疗，手术治疗组病人的病死率是组病人的病死率是5.3%5.3%，P=0.17P=0.17，两组治疗效果相，两组治疗效果相当。当。n n对依从者进行分析，则内科治疗组病死率对依从者进行分析，则内科治疗组病死率(8.4%)(8.4%)高高于手术治疗组病死率于手术治疗组病死率(4.1%)(4.1%)，P=0.018P=0.018；n n接受治疗分析与依从者分析的结果相似，内科治疗接受治疗分析与依从者分析的结果相似，内科治疗组病死率组病死率(9.5%)(9.5%)高于手术治疗组病死率高于手术治疗组病死率(4.1%)(4.1%)，P=0.003P=0.003。3种方法分析结果的比较疾病疗效研究
77、及其评价3 3种分析结果的进一步分析种分析结果的进一步分析ITT分析反映了两种治疗方法临床实际应用后的效果，包括病人在实验过程中的各种转归；但在评价治疗方法的真正疗效方面，如果实验方法确实有效，应用ITT分析会低估该实验的治疗效果。依从者分析是只对实验依从的人进行分析，并未完全遵循最初的随机分组。在上述实例中，分配至手术治疗的病人中，转为内科治疗的26人，死亡6人，死亡率为23，这些人可能是预后不良者，或者在等待手术过程中就已死亡；而分配至内科治疗的病人中，后转向手术治疗者死亡率仅为4。这种不依从在两组间是不均衡的。因此，在用依从者分析时，会高估手术治疗的效果。同理，接受治疗分析也高估了手术治
78、疗的效果。 疾病疗效研究及其评价3种分析方法的实际应用n n实验的效力实验的效力(efficacy)(efficacy)反映的是在一种理想状态下的治疗效果，反映的是在一种理想状态下的治疗效果，即参加实验者真正接受并完成了该种治疗。即参加实验者真正接受并完成了该种治疗。n n实验的效应实验的效应(effectiveness)(effectiveness)是指在一般的临床状态下治疗的实是指在一般的临床状态下治疗的实际效果，参加者可能会不依从、改变治疗方式或间断治疗等，际效果，参加者可能会不依从、改变治疗方式或间断治疗等，ITTITT分析评价的就是这种结果，即给予某种治疗方式后病人的实分析评价的就是
79、这种结果，即给予某种治疗方式后病人的实际结局。际结局。n n对于实验的效力来说，如果实验中失访、不依从的情况很少，或对于实验的效力来说，如果实验中失访、不依从的情况很少，或者各组之间的失访和不依从是均衡的，那么者各组之间的失访和不依从是均衡的，那么ITTITT分析可以得到实分析可以得到实验效力的有效信息。但若不均衡，验效力的有效信息。但若不均衡，ITTITT分析不能够完全评价实验分析不能够完全评价实验效力，如果实验方法确实有效，效力，如果实验方法确实有效，ITTITT可能会可能会低估低估治疗效果，而依治疗效果，而依从者分析和治疗者分析将从者分析和治疗者分析将高估高估治疗效果。治疗效果。n n因
80、此，因此，3 3 3 3种分析方法各有用途，但在评价项目的种分析方法各有用途，但在评价项目的种分析方法各有用途，但在评价项目的种分析方法各有用途，但在评价项目的真实性真实性真实性真实性时，时，时，时，ITTITT是是最有效的方法最有效的方法。在评价实验的在评价实验的效力效力时，时，ITTITT分析、依从者分析和分析、依从者分析和治疗者分析均存在一定的局限性，治疗者分析均存在一定的局限性，鉴于此，建议同时使用上述鉴于此，建议同时使用上述3 3种分析，以获得更全面的信息，使种分析，以获得更全面的信息，使RCTRCT结果的解释更为合理。结果的解释更为合理。疾病疗效研究及其评价五、应用临床试验需要注意
81、的问题五、应用临床试验需要注意的问题（一）医德问题n n在在 期临床试验时，应采用志愿者进行研究，并要求志愿期临床试验时，应采用志愿者进行研究，并要求志愿者在志愿书签字，使志愿者受到法律保护。在进行药代动者在志愿书签字，使志愿者受到法律保护。在进行药代动力学、耐受量测定时，必须严密观察毒副反应，一旦出现力学、耐受量测定时，必须严密观察毒副反应，一旦出现毒副反应，应停止给药并及时处理，确保志愿者生命安全。毒副反应，应停止给药并及时处理，确保志愿者生命安全。由于动物毒副反应与人体毒副反应有种的差异。因此，临由于动物毒副反应与人体毒副反应有种的差异。因此，临床试验时，应从最低有效量开始研究，随后逐渐
82、增大剂量，床试验时，应从最低有效量开始研究，随后逐渐增大剂量，以便选择最佳治疗剂量，同时也保证志愿者的安全。以便选择最佳治疗剂量，同时也保证志愿者的安全。n n从少数志愿者进行临床试验，包括使用安慰剂和盲法，所从少数志愿者进行临床试验，包括使用安慰剂和盲法，所得出药物吸收，分布与排泄，及半衰期、药物疗效、毒副得出药物吸收，分布与排泄，及半衰期、药物疗效、毒副反应资料为今后推广大面积临床治疗提供安全科学数据，反应资料为今后推广大面积临床治疗提供安全科学数据，这是符合伦理道德的。我们坚决反对无视群众利益和病人这是符合伦理道德的。我们坚决反对无视群众利益和病人安危，毫无根据地对病人进行临床试验，以致
83、所得结果缺安危，毫无根据地对病人进行临床试验，以致所得结果缺乏科学性，使病人遭受痛苦或耽误治疗的错误行为。乏科学性，使病人遭受痛苦或耽误治疗的错误行为。疾病疗效研究及其评价（二）临床试验的结果不能只凭显著性检验n n首先要看结果是否有临床意义，没有临床意义的首先要看结果是否有临床意义，没有临床意义的微小差别，即使有显著性意义，也不说明疗效优微小差别，即使有显著性意义，也不说明疗效优越。只有疗效的差异具有临床意义，同时具有显越。只有疗效的差异具有临床意义，同时具有显著性时，才能推广应用。著性时，才能推广应用。疾病疗效研究及其评价（三）效果与实际有效（三）效果与实际有效n n在治疗实验时常选择合作
84、较好的病人以获得较好在治疗实验时常选择合作较好的病人以获得较好的效果，而在实际应用时，病人有的合作，有的的效果，而在实际应用时，病人有的合作，有的是不合作的，所以实际效果与效果不同。一种疗是不合作的，所以实际效果与效果不同。一种疗法在合作者中取得较好效果，并不等于该疗法在法在合作者中取得较好效果，并不等于该疗法在人群中推广时能取得同样的结果。人群中推广时能取得同样的结果。疾病疗效研究及其评价（四）退出或失访（四）退出或失访n n接受实验的患者，可能因各种原因而中途退出研接受实验的患者，可能因各种原因而中途退出研究或失访，一般要求退出或失访的观察对象不能究或失访，一般要求退出或失访的观察对象不能
85、超过总例数的超过总例数的10%10%，否则将严重影响研究结果，因，否则将严重影响研究结果，因此，应无遗漏地将所有病人的实验结果加以统计。此，应无遗漏地将所有病人的实验结果加以统计。疾病疗效研究及其评价（五）安慰剂的非特异性作用n n任何治疗都有特异性和非特异性作用，安慰剂虽任何治疗都有特异性和非特异性作用，安慰剂虽无特异性作用，但有非特异性作用，这在以主观无特异性作用，但有非特异性作用，这在以主观指标判定疗效时其影响特别显著。指标判定疗效时其影响特别显著。药物药物瘙痒计分（计分愈高愈痒）瘙痒计分（计分愈高愈痒）环甲基庚二烯（环甲基庚二烯（CyprohepadineCyprohepadine）2
86、7.627.6三甲泼拉嗪（三甲泼拉嗪（TrimeprazTrimepraz）34.634.6安慰剂安慰剂30.430.4空白对照空白对照49.649.6表9 安慰剂与两种药物及空白对照对控制慢性搔痒的作用疾病疗效研究及其评价（六）霍桑效应n n与一般的治疗观察相比，在新的治疗措施的临床与一般的治疗观察相比，在新的治疗措施的临床疗效考核中，受试对象将受到许多特别关注，而疗效考核中，受试对象将受到许多特别关注，而他本身也对试用新药满怀希望，这就可能造成一他本身也对试用新药满怀希望，这就可能造成一种后果，即病人会因此而更多地想研究人员报告种后果，即病人会因此而更多地想研究人员报告好的结果，而实际上药
87、物本身的疗效并没有那么好的结果，而实际上药物本身的疗效并没有那么好。这就是霍桑效应（好。这就是霍桑效应（Hawthorne effectHawthorne effect）。与）。与一般观察性的治疗不同，在进行比较的临床疗效一般观察性的治疗不同，在进行比较的临床疗效评价中，所测得的疗效都包含有霍桑效应。评价中，所测得的疗效都包含有霍桑效应。疾病疗效研究及其评价（七）新药与新疗法的评价必须基础研究、（七）新药与新疗法的评价必须基础研究、临床研究与流行病学研究相结合临床研究与流行病学研究相结合n n临床试验前有充分基础研究及动物实验的资料，临床试验前有充分基础研究及动物实验的资料，临床试验结束后，药
88、物正式投放市场时还需要进临床试验结束后，药物正式投放市场时还需要进行临床和流行病学监测某些罕见或长潜伏期的副行临床和流行病学监测某些罕见或长潜伏期的副反应。例如，反应停的致畸毒副反应是不应忘记反应。例如，反应停的致畸毒副反应是不应忘记的例子。说明新药正式投放市场后，仍需要密切的例子。说明新药正式投放市场后，仍需要密切监测和研究，以便及时发现可能未于估计到的毒监测和研究，以便及时发现可能未于估计到的毒副作用反应。副作用反应。疾病疗效研究及其评价六、治疗性研究证据的评价n n（一）治疗性研究证据是否具有真实性（一）治疗性研究证据是否具有真实性n n（二）治疗性研究证据是否具有重要性（二）治疗性研究
89、证据是否具有重要性n n（三）治疗性研究证据是否具有实用性（三）治疗性研究证据是否具有实用性疾病疗效研究及其评价表表表表10 10 10 10 单个临床治疗性研究证据的评价单个临床治疗性研究证据的评价单个临床治疗性研究证据的评价单个临床治疗性研究证据的评价序号序号序号序号评价内容评价内容评价内容评价内容真实性的分析与评价真实性的分析与评价真实性的分析与评价真实性的分析与评价1 1结果是否来自同期随机对照实验；结果是否来自同期随机对照实验；2 2研究对象的随访是否完全，并报告全部结果；研究对象的随访是否完全，并报告全部结果；3 3随机分组的所有研究对象是否进行意向性治疗分析随机分组的所有研究对象
90、是否进行意向性治疗分析 4 4临床观察是否采用盲法；临床观察是否采用盲法；5 5除研究因素外，组间的其他干预措施是否完全一致；除研究因素外，组间的其他干预措施是否完全一致；重要性的分析与评价重要性的分析与评价重要性的分析与评价重要性的分析与评价6 6效应强度大小；效应强度大小；7 7效应精确大小；效应精确大小；适用性的的分析与评价适用性的的分析与评价适用性的的分析与评价适用性的的分析与评价8 8自己的患者情况是否与研究证据中的患者情况相似；自己的患者情况是否与研究证据中的患者情况相似；9 9自己所在机构是否具备获得该防治措施效果的医疗条件；自己所在机构是否具备获得该防治措施效果的医疗条件；10
91、10自己的患者应用该防治措施后是否利大于弊；自己的患者应用该防治措施后是否利大于弊；1111自己的患者对于该防治措施的价值取向与期望。自己的患者对于该防治措施的价值取向与期望。疾病疗效研究及其评价1.结果是否来自同期随机对照实验结果是否来自同期随机对照实验n n采用何种随机方法进行分组？采用何种随机方法进行分组？n n随机分组是否采用隐蔽措施随机分组是否采用隐蔽措施（concealment randomizationconcealment randomization）？n n对预后有重要影响的因素是否采取分层随机，分层因素？对预后有重要影响的因素是否采取分层随机，分层因素？n n随机分组后组间
92、病例的基线状况是否进行分析并均衡可比。随机分组后组间病例的基线状况是否进行分析并均衡可比。疾病疗效研究及其评价1.结果是否来自同期随机对照实验结果是否来自同期随机对照实验n n如果研究的设计方案不是如果研究的设计方案不是RCTRCT，则要看它的，则要看它的对照组是如何选择的，对对照组是如何选择的，对对照组是如何选择的，对对照组是如何选择的，对照组与实验组可比性如何照组与实验组可比性如何照组与实验组可比性如何照组与实验组可比性如何。一般来说，非随机对照实验和历史对照研。一般来说，非随机对照实验和历史对照研究因其组间变异较大，难以保证组间均衡可比，易产生各种偏倚，有究因其组间变异较大，难以保证组间
93、均衡可比，易产生各种偏倚，有时甚至得出错误的结论，所以在评价长期有争议的治疗措施时，一般时甚至得出错误的结论，所以在评价长期有争议的治疗措施时，一般不采用这两种设计方案。不采用这两种设计方案。n n如果在研究设计时，采用如果在研究设计时，采用限制、配对限制、配对限制、配对限制、配对的方法来选择和分配研究的方法来选择和分配研究对象，在资料分析时，采用对象，在资料分析时，采用分层分析、标准化分层分析、标准化分层分析、标准化分层分析、标准化方法方法方法方法来保证实验来保证实验组和对照组间均衡可比，尽量消除各种偏倚，经过如此处理后组和对照组间均衡可比，尽量消除各种偏倚，经过如此处理后的非随机同期对照实
94、验结论的正确性也会有所提高。的非随机同期对照实验结论的正确性也会有所提高。n n叙述性研究的应用限于公认的预后极差，不治疗必死无疑的疾叙述性研究的应用限于公认的预后极差，不治疗必死无疑的疾病的研究。病的研究。叙述性研究因没有对照，所以其论证强度最低，叙述性研究因没有对照，所以其论证强度最低，叙述性研究因没有对照，所以其论证强度最低，叙述性研究因没有对照，所以其论证强度最低，只只能说明此疗法有效与否，能说明此疗法有效与否，不能作疗效的比较不能作疗效的比较不能作疗效的比较不能作疗效的比较。2020世纪世纪6060年代非年代非随机实验表明随机实验表明胃内冰冻法胃内冰冻法胃内冰冻法胃内冰冻法可以治疗消
95、化性溃疡，后来随机对照可以治疗消化性溃疡，后来随机对照实验证明其无效。实验证明其无效。疾病疗效研究及其评价2. 2.研究对象的样本量、随访完整性、观察时间与结果研究对象的样本量、随访完整性、观察时间与结果研究对象的样本量、随访完整性、观察时间与结果研究对象的样本量、随访完整性、观察时间与结果n n样本量是否足够，样本量应事先正确选用相应公式进行样本量是否足够，样本量应事先正确选用相应公式进行计算。根据经验，计算。根据经验，计量资料计量资料样本每组不得少于样本每组不得少于例，例，计数资料计数资料样本，每组一般不应少于样本，每组一般不应少于例。例。n n对病人流失情况是否有说明，有多少病人得到了完
96、整的对病人流失情况是否有说明，有多少病人得到了完整的随访，依从性如何。（随访，依从性如何。（10%10%，20%20%）n n是否根据目标疾病的病程特点确定足够的观察时间。是否根据目标疾病的病程特点确定足够的观察时间。n n临床疗效研究文献要求作者如实报告临床有关结果，包临床疗效研究文献要求作者如实报告临床有关结果，包括患者用药后的疗效（治愈率、病死率、缓解率、复发括患者用药后的疗效（治愈率、病死率、缓解率、复发率、伤残率、生存率及生存质量的改善等）。同时还应率、伤残率、生存率及生存质量的改善等）。同时还应如实报道用药后的如实报道用药后的不良反应不良反应，以便读者全部了解药物在，以便读者全部了
97、解药物在临床应用后的实际情况。临床应用后的实际情况。疾病疗效研究及其评价3.3.随机分组的所有研究对象是否均纳入分析随机分组的所有研究对象是否均纳入分析n n在分析时，对被剔除者、自动退出者、缺乏依从在分析时，对被剔除者、自动退出者、缺乏依从性者，以及治疗中发生过组间交叉者，是否作了性者，以及治疗中发生过组间交叉者，是否作了适当处理。适当处理。n n对不依从或丢失、退出的病例，在分析资料时，对不依从或丢失、退出的病例，在分析资料时，均需纳入统计处理。将均需纳入统计处理。将实验组的丢失病例全部作实验组的丢失病例全部作为无效计算，对照组的丢失病例全部作为有效计为无效计算，对照组的丢失病例全部作为有
98、效计算算，然后将两组结果进行比较。如果结果仍有显，然后将两组结果进行比较。如果结果仍有显著意义，则著意义，则可下肯定阳性结论可下肯定阳性结论，否则要进一步探，否则要进一步探讨。目前国外对随机后退出实验者，较流行采用讨。目前国外对随机后退出实验者，较流行采用意愿治疗分析（意愿治疗分析（ ITT ITT ）。）。 疾病疗效研究及其评价4.4.临床观察是否采用盲法临床观察是否采用盲法n n在临床疗效研究中可能因在临床疗效研究中可能因心理上和主观上的一些因素心理上和主观上的一些因素心理上和主观上的一些因素心理上和主观上的一些因素，对对实验结果产生干扰，影响结果的可靠性，甚至造成研究的实验结果产生干扰，
99、影响结果的可靠性，甚至造成研究的失败。失败。n n在实验实施过程，有无采用盲法观察以排除可能的信息偏在实验实施过程，有无采用盲法观察以排除可能的信息偏倚，对于保证研究结果的客观性、可靠性和真实性至关重倚，对于保证研究结果的客观性、可靠性和真实性至关重要。因此，应注意作者有无采用盲法及是否要。因此，应注意作者有无采用盲法及是否详细介绍具体详细介绍具体实施办法实施办法。n n当无法对病人和当无法对病人和/ /或医生实施盲法时（如外科手术），可以或医生实施盲法时（如外科手术），可以请其他医生评价临床记录或使用客观指标评价疗效。若使请其他医生评价临床记录或使用客观指标评价疗效。若使用临床记录，则应去除
100、所有可能涉及破盲治疗措施的信息，用临床记录，则应去除所有可能涉及破盲治疗措施的信息，以保证盲法的真正实施。以保证盲法的真正实施。疾病疗效研究及其评价5.5.5.5.除研究因素外，组间的其他干预措施是否完全一致除研究因素外，组间的其他干预措施是否完全一致除研究因素外，组间的其他干预措施是否完全一致除研究因素外，组间的其他干预措施是否完全一致n n如果研究对象除了接受规定的治疗方案外，还有意识或无如果研究对象除了接受规定的治疗方案外，还有意识或无意识采用了其他的具有类似作用的干预措施，必然影响结意识采用了其他的具有类似作用的干预措施，必然影响结果的真实性。【果的真实性。【沾染沾染（contamin
101、ationcontamination）和干扰和干扰( (co-interventionco-intervention) ) 】 n nRCTRCT应该保证除了研究因素之外，其它任何治疗包括支持应该保证除了研究因素之外，其它任何治疗包括支持治疗在组间都应一致，这样才可能排除各种偏倚的影响，治疗在组间都应一致，这样才可能排除各种偏倚的影响，以确保证据的真实性。以确保证据的真实性。 疾病疗效研究及其评价（二）重要性评价（二）重要性评价n n6.6.效应强度大小效应强度大小n n7.7.效应精度大小效应精度大小疾病疗效研究及其评价6.6.效应强度大小效应强度大小n n疗效强度：疗效强度： 通常用率表示
102、，即有效率、治愈率、通常用率表示，即有效率、治愈率、病死率、病残率，即使有些计量的疗效指标，亦病死率、病残率，即使有些计量的疗效指标，亦多转换为多转换为“ “有效率有效率” ”等等 。疾病疗效研究及其评价relative risk reduction（RRR）n nRRRRRR：指实验组相对危险度降低率，其计算公式为：指实验组相对危险度降低率，其计算公式为： RRR RRR说明实验组某不利事件发生率减少的百分说明实验组某不利事件发生率减少的百分比，亦称比，亦称保护率保护率，可用于病因、防治和预后研究。，可用于病因、防治和预后研究。（EER、CER分别指实验组、对照组发生某事件的强度或频率。下同
103、）疾病疗效研究及其评价absolute risk reduction（ARR）n nARRARR：指指实验组绝对危险度减少值，其计算公指指实验组绝对危险度减少值，其计算公式为：式为： ARR ARR说明实验组某事件发生率减少的绝对数量，可用于防治和预后研究。疾病疗效研究及其评价number needed to treat（NNT）n nNNTNNT：指为获得一例有利结果而需要治疗的病指为获得一例有利结果而需要治疗的病例数，其计算公式为：例数，其计算公式为： NNTNNT说明某种防治措施用于患者而得到一例额外（与对照说明某种防治措施用于患者而得到一例额外（与对照比较）有利结果需要防治的病例数，其
104、数值愈小，该措施临床比较）有利结果需要防治的病例数，其数值愈小，该措施临床意义愈大。意义愈大。 NNTNNTNNTNNT具有直观易懂，操作方便，可指导个体病人的临床决具有直观易懂，操作方便，可指导个体病人的临床决具有直观易懂，操作方便，可指导个体病人的临床决具有直观易懂，操作方便，可指导个体病人的临床决策等优点，策等优点，策等优点，策等优点，主要用于防治性研究。主要用于防治性研究。疾病疗效研究及其评价NNT的优点优点 舒张压舒张压(mmHg)(mmHg)脑卒中发生率脑卒中发生率(%)(%)RRRRRRARRARRNNTNNT对照组对照组(CER) (CER) 治疗组治疗组(EER)(EER)9
105、191110110 0.015 0.015 0.009 0.009 0.40 0.40 0.006 0.006 167 1671111111151150.200.200.120.120.400.40 0.08 0.08 13 13 某研究根据进入实验时的舒张压水平将病人分为轻度高血压（舒张压110 mm Hg）和中度高血压（舒张压115 mm Hg）两层。每层病人又随机分为降压药和安慰剂治疗两组。以脑卒中发生作为观察的终点。随访5年发现，中度高血压病人中对照组与降压治疗组的脑卒中发生率分别为20和12；轻度高血压病人中两组该率分别为1.5和0.9 。表5高血压病人降压治疗的疗效分析 疾病疗效研
106、究及其评价6.6.效应强度大小效应强度大小n n副效强度：副效强度： 通常用通常用ADRADR发生率表示发生率表示 。疾病疗效研究及其评价relative risk increase（RRI）n nRRIRRI：指实验组相对危险度增加率，其计算公式为：指实验组相对危险度增加率，其计算公式为： RRI说明实验组某不利事件发生率增加的百分比，可用于防治和预后研究。疾病疗效研究及其评价absolute risk increase（ARI）n nARIARI：指实验组绝对危险增加指实验组绝对危险增加值值，其计算公式为：，其计算公式为： ARI ARI说明实验组不利结果增加的绝对量，可用说明实验组不利结
107、果增加的绝对量，可用于防治和预后研究。于防治和预后研究。疾病疗效研究及其评价the number needed to harm one more patients from the therapy（NNH）n nNNHNNH：指某防治措施治疗多少例病人指某防治措施治疗多少例病人就会导致就会导致一一次毒副作用发生，其计算公式为：次毒副作用发生，其计算公式为： NNH用于说明某种防治措施毒副作用发生情况，其数值愈小，该措施毒副作用发生率愈大。主要用于防治性研究。疾病疗效研究及其评价7.7.效应精度大小效应精度大小n nCLCL：是指可信区间的：是指可信区间的上下边界上下边界。常用。常用95%CL9
108、5%CL和和99%CL99%CL。n nCI:CI:是指按给定概率估计的可能包含某个变量是指按给定概率估计的可能包含某个变量( (均均数、比例、率）真值的区间。常用数、比例、率）真值的区间。常用95%CI95%CI和和99%CI99%CI。n n两个指标均说明总体疗效可能所在的范围。两个指标均说明总体疗效可能所在的范围。疾病疗效研究及其评价（三）适用性评价（三）适用性评价n n8.8.自己的患者情况是否与研究证据中的患者情况自己的患者情况是否与研究证据中的患者情况相似；相似；n n9.9.自己所在机构是否具备获得该防治措施效果的自己所在机构是否具备获得该防治措施效果的医疗条件；医疗条件；n n
109、10.10.自己的患者应用该防治措施后是否利大于弊；自己的患者应用该防治措施后是否利大于弊；n n11.11.自己的患者对于该防治措施的价值取向与期望。自己的患者对于该防治措施的价值取向与期望。疾病疗效研究及其评价8.8.8.8.自己患者情况与研究证据中的患者情况相似自己患者情况与研究证据中的患者情况相似自己患者情况与研究证据中的患者情况相似自己患者情况与研究证据中的患者情况相似n n是否介绍研究对象来自是否介绍研究对象来自哪类哪级医院哪类哪级医院；研究对象有无明确；研究对象有无明确统一的诊断标准、严格的纳入和排除标准，而且，所有研统一的诊断标准、严格的纳入和排除标准，而且，所有研究对象最好都
110、按同样的诊断方法得到确诊。究对象最好都按同样的诊断方法得到确诊。n n实验组、对照组中实验组、对照组中疾病的类型、症状、体征、年龄、性别疾病的类型、症状、体征、年龄、性别等重要临床特征是否作了详细说明。等重要临床特征是否作了详细说明。n n使用证据作临床决策前应从以下几个方面进行比较分析。使用证据作临床决策前应从以下几个方面进行比较分析。若证据的患者群体与自己的患者有明显差异，则不能无判若证据的患者群体与自己的患者有明显差异，则不能无判断地应用此类证据。断地应用此类证据。社会人口学特征（性别、年龄、文化程度、社会经济状况、民社会人口学特征（性别、年龄、文化程度、社会经济状况、民族等）；族等）；
111、体质与病理生理学、药代动力学差异；体质与病理生理学、药代动力学差异；临床特征差异等。临床特征差异等。疾病疗效研究及其评价8.8.8.8.自己患者情况与研究证据中的患者情况相似自己患者情况与研究证据中的患者情况相似自己患者情况与研究证据中的患者情况相似自己患者情况与研究证据中的患者情况相似n n亚组分析：在分析与评价治疗性证据的总体情况时，也应亚组分析：在分析与评价治疗性证据的总体情况时，也应注意该证据中是否作了注意该证据中是否作了亚组的疗效分层分析亚组的疗效分层分析。如果患者之。如果患者之病情与某亚组患者的病情相似，那么，这个亚组的治疗证病情与某亚组患者的病情相似，那么，这个亚组的治疗证据就有
112、适用的价值。据就有适用的价值。l l确有生物学和临床依据者（使用剂量、给药途径和疗程确有生物学和临床依据者（使用剂量、给药途径和疗程是否与已知的药代动力学知识相一致）；是否与已知的药代动力学知识相一致）；l l确有统计学显著差异和临床价值者；确有统计学显著差异和临床价值者；l l亚组本身的研究假设是在研究前所设计，而不是在实验亚组本身的研究假设是在研究前所设计，而不是在实验中有意设计者；中有意设计者；l l该证据在另外的研究中可被证实者。该证据在另外的研究中可被证实者。 疾病疗效研究及其评价9 9. . . .自己所在机构是否具备获得该防治措施效果的医疗自己所在机构是否具备获得该防治措施效果的
113、医疗自己所在机构是否具备获得该防治措施效果的医疗自己所在机构是否具备获得该防治措施效果的医疗条件条件条件条件n n对于拟采用的有效治疗措施，需要在一定的水平对于拟采用的有效治疗措施，需要在一定的水平医院及具体的医疗环境和条件下才能被采用。如医院及具体的医疗环境和条件下才能被采用。如像冠心病的介入治疗、风湿性心瓣膜病的换瓣治像冠心病的介入治疗、风湿性心瓣膜病的换瓣治疗术等，即使这类治疗证明对病人有利并具颇佳疗术等，即使这类治疗证明对病人有利并具颇佳效果，但不具备上述条件，也是不可行的。效果，但不具备上述条件，也是不可行的。l l医院的管理机制及设备条件；医院的管理机制及设备条件；l l患者的依从
114、性；患者的依从性；l l观察医生的素质与技术水平；观察医生的素质与技术水平；l l患者的意愿与医疗费用的承受能力；患者的意愿与医疗费用的承受能力；疾病疗效研究及其评价10.10.自己的患者应用该防治措施后是否利大于弊自己的患者应用该防治措施后是否利大于弊患者预期事件发生率(patients expected event rate,PEER)估计方法:自己的患者与研究证据的患者相似时，直接以研究证据的CER作为PEER；自己的患者与研究证据某一亚组的患者相似时，以该亚组的CER作为PEER；若某一疾病临床可发生相近的后果（例如急性心梗患者病死率约为15%），且可为其后的独立研究所证实，则亦可采用
115、其CER作为PEER；若找到另一研究与自己的患者相似，则亦可采用其CER作为PEER。疾病疗效研究及其评价1111. . . .自己的患者对于该防治措施的价值取向与期望自己的患者对于该防治措施的价值取向与期望自己的患者对于该防治措施的价值取向与期望自己的患者对于该防治措施的价值取向与期望 n n研究者有无详细介绍药物的剂量、剂型、用法、适应证、研究者有无详细介绍药物的剂量、剂型、用法、适应证、禁忌证，在哪些情况下应增减剂量或终止治疗及是否需要禁忌证，在哪些情况下应增减剂量或终止治疗及是否需要维持剂量等；维持剂量等；n n该干预措施是否安全、无害、简便、易行、经济，患者该干预措施是否安全、无害、简便、易行、经济，患者易于接受。易于接受。疾病疗效研究及其评价疾病疗效研究及其评价疾病疗效研究及其评价
