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1、后抗生素时代的抗菌治疗后抗生素时代的抗菌治疗 优化抗生素治疗策略优化抗生素治疗策略上海市院内感染质控中心上海市院内感染质控中心Optimal antibiotic therapy strategies 背景：历史和现实背景：历史和现实优化抗生素治疗策略优化抗生素治疗策略重症感染的抗菌治疗有争议的问题重症感染的抗菌治疗有争议的问题背景：历史和现实背景：历史和现实19281928年弗莱明发明青霉素，年弗莱明发明青霉素，19351935年钱恩年钱恩和弗罗里对之进行分离、提纯和强化，和弗罗里对之进行分离、提纯和强化，19411941年青霉素药物上市，标志着人类进年青霉素药物上市，标志着人类进入入 抗生
2、素时代抗生素时代19441944年发现金葡菌对青霉素耐药，怀疑在青霉素前时年发现金葡菌对青霉素耐药，怀疑在青霉素前时代就存在，但未证明代就存在，但未证明抗生素（包括抗菌药物磺胺类）上市以来的耐药：抗生素（包括抗菌药物磺胺类）上市以来的耐药：1920- 60 G1920- 60 G + + 葡萄球菌耐药葡萄球菌耐药1960- 70 G1960- 70 G- - 铜绿假单胞菌耐药铜绿假单胞菌耐药19701970末末- -今天今天 G G+ + G G- - MRSA MRSA（E E） 耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌 VRE VRE（SASA） 耐万古霉素肠球菌（金葡菌）耐万古霉素肠球菌（金
3、葡菌） PRSP PRSP 耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs ESBLs AMPC AMPC 金属酶金属酶 耐碳青酶烯类部分耐碳青酶烯类部分G G- -杆菌杆菌 其他其他 MDR-TB MDR-TB- 多重耐药多重耐药G G- - 杆菌杆菌 -信号和警示信号和警示 “ “抗生素时代抗生素时代”（1941-19751941-1975）已经结束！）已经结束！ 我们将回到我们将回到“抗生素前时代抗生素前时代”！ 多重耐药预示我们进入了多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代后抗生素时代”！ （Post-antibiotic eraPost-antibiotic era） 我们将经历一段我
4、们将经历一段“脆弱期脆弱期”，面临着开创征服细，面临着开创征服细菌感染的菌感染的“第二个新时代第二个新时代”现实现实 “第二个新时代第二个新时代”尚未到来，可能尚需尚未到来，可能尚需20-3020-30年；年； 感染性疾病面临新局面：感染性疾病面临新局面： 新出现的感染；新出现的感染； 已经控制的感染已经控制的感染“死灰复燃死灰复燃”； 医院感染；医院感染； 细菌耐药；细菌耐药； 宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加 NNIS（1992.12002.6）抗生素耐药抗生素耐药(%) 耐药菌耐药菌 全部全部ICU 非非ICU住院病人住院病人 门诊病人门诊病人MR
5、SA 51.3 41.4 25.7 51.3 41.4 25.7MRCNS 75.7 64.0 48.1 75.7 64.0 48.1VRE 12.8 12.0 4.7 12.8 12.0 4.7环丙环丙/ /氟氧沙星耐药铜绿氟氧沙星耐药铜绿 36.3 27.0 23.136.3 27.0 23.1左氧沙星耐药铜绿左氧沙星耐药铜绿 37.8 28.9 23.337.8 28.9 23.3亚胺培南耐药铜绿亚胺培南耐药铜绿 19.6 12.7 7.619.6 12.7 7.6头孢他啶耐药铜绿头孢他啶耐药铜绿 13.9 8.3 4.613.9 8.3 4.6哌拉西林耐药铜哌拉西林耐药铜绿绿 17.5
6、 11.5 5.9 17.5 11.5 5.9 抗生素耐药抗生素耐药(%)耐药菌耐药菌 全部全部ICU 非非ICU住院病人住院病人 门诊病人门诊病人III-CSIII-CS耐肠杆菌属耐肠杆菌属 26.3 19.8 9.5 26.3 19.8 9.5碳青霉烯耐药肠杆菌属碳青霉烯耐药肠杆菌属 0.8 1.1 0.7 0.8 1.1 0.7III-CSIII-CS耐药肺克耐药肺克 6.1 5.7 1.8 6.1 5.7 1.8III-CSIII-CS耐药大肠耐药大肠 1.2 1.1 0.4 1.2 1.1 0.4FQFQS S耐药大肠耐药大肠 5.8 5.3 2.4 5.8 5.3 2.4青霉素耐药
7、肺链青霉素耐药肺链 20.6 19.2 18.2 20.6 19.2 18.2CTX/CROCTX/CRO耐药肺链耐药肺链 8.2 8.1 5.8 8.2 8.1 5.8 历史和现实的启示历史和现实的启示 抗生素耐药严重，并呈发展趋势；抗生素耐药严重，并呈发展趋势；感染性病并未控制，并显示新的特点；感染性病并未控制，并显示新的特点；面对感染（细菌），人们仍需要依赖抗生素；面对感染（细菌），人们仍需要依赖抗生素；克服耐药需要克服耐药需要“综合治理综合治理”就抗生素应用与防止耐药而言，目前需要的是就抗生素应用与防止耐药而言，目前需要的是: : 优化抗生素治疗优化抗生素治疗优化抗生素治疗策略优化抗生
8、素治疗策略内涵和目标内涵和目标 美国卫生保健流行病学和传染病学会预防耐药联合委员会美国卫生保健流行病学和传染病学会预防耐药联合委员会关于预防医院抗菌药物耐药指导原则（关于预防医院抗菌药物耐药指导原则（19971997） 一、一、优化抗生素应用的战略目标优化抗生素应用的战略目标 1.1.经经验验性性治治疗疗和和预预防防应应用用要要选选择择最最适适宜宜抗抗生生素素，按按最最佳疗程使用佳疗程使用 2. 2.通过教育和管理手段改进抗生素处方规范通过教育和管理手段改进抗生素处方规范 3. 3.建立细菌耐药监测系统，监测耐药率变化及其影响建立细菌耐药监测系统，监测耐药率变化及其影响 4. 4.制订和实施单
9、位或卫生保健服务系统的指导原则，制订和实施单位或卫生保健服务系统的指导原则， 对重要抗菌药物的应用提供指导对重要抗菌药物的应用提供指导 二二.检测、报告和预防耐药菌传播的战略目标检测、报告和预防耐药菌传播的战略目标1 1、开发耐药快速检测和报告系统、开发耐药快速检测和报告系统2 2、开发能快速识别耐药倾向的系统、开发能快速识别耐药倾向的系统3 3、增增加加政政策策和和操操作作程程序序的的执执行行力力度度，特特别别是是洗洗手手、屏屏障障隔隔离和环境控制的措施。离和环境控制的措施。4 4、将将耐耐药药检检测测、预预防防和和控控制制措措施施作作为为医医院院战战略略目目标标的的一一部部分，为这些计划提
10、供主要的资源。分，为这些计划提供主要的资源。 5 5、制订特殊耐药菌携带者的鉴定、住院、转院、出院和、制订特殊耐药菌携带者的鉴定、住院、转院、出院和再入院的管理计划。再入院的管理计划。 控制耐药的两大目标控制耐药的两大目标预防耐药菌的发生预防耐药菌的发生减少已经存在的耐药减少已经存在的耐药抗生素控制（监管）两大环节抗生素控制（监管）两大环节限制不合理用药限制不合理用药优化抗生素治疗优化抗生素治疗优化抗生素应用，降低和预防耐药优化抗生素应用，降低和预防耐药合理使用所有抗生素合理使用所有抗生素确定需要禁用、控制使用或限制使用的确定需要禁用、控制使用或限制使用的抗生素种类及品种抗生素种类及品种抗生素
11、轮换或循环使用（抗生素轮换或循环使用（策略性换药或策略性换药或抗生素干预策略抗生素干预策略）联合用药预防耐药性产生联合用药预防耐药性产生 （Clin Infect Dis 1997;25:584)降低降低ICU耐药菌的抗生素耐药措施耐药菌的抗生素耐药措施策略和措施策略和措施 证据级别证据级别优化抗生素治疗优化抗生素治疗 指南应用的自动化系统指南应用的自动化系统 II II 联合用药联合用药 II,III II,III感染病专家会诊感染病专家会诊 II II定期轮换应用和策略性换药定期轮换应用和策略性换药 II II特定部位感染的经验性换药特定部位感染的经验性换药 III III限制预防用药，除
12、非有明确指症限制预防用药，除非有明确指症 I,II I,II避免常规应用的抗生素清洁肠道和呼吸道避免常规应用的抗生素清洁肠道和呼吸道 I,II I,II (kollef MH.Ann Intern Med 2001;134:298)优化抗生素治疗策略目标优化抗生素治疗策略目标 提高疗效提高疗效减少和预防耐药减少和预防耐药节药医疗费节药医疗费 已经提出或正在推广的策略已经提出或正在推广的策略 TarragonaTarragona策略（策略（“降阶梯降阶梯”治疗策略）治疗策略）抗生素干预策略（抗生素干预策略（循环或轮换用药循环或轮换用药）转换治疗策略：转换治疗策略： 同类药物同类药物降级治疗策略降
13、级治疗策略 不同药物不同药物序贯治疗序贯治疗短程治疗（尚待研究）短程治疗（尚待研究）减量治疗（尚待研究）减量治疗（尚待研究）优化抗生素治疗策略优化抗生素治疗策略De-escalation一、一、 Tarragona Tarragona策略亦称策略亦称 “猛击猛击”原则或原则或“降阶梯降阶梯”治疗（治疗（de-escalationde-escalation）策）策略略 NPNP最初经验治疗与病死率最初经验治疗与病死率 研究者研究者研究者研究者 诊断诊断诊断诊断 治疗足够组治疗足够组治疗足够组治疗足够组 治疗不足组治疗不足组治疗不足组治疗不足组 P P P P Luna.et.al. VAP 37
14、.5% (16) 91.2% (34) 0.01 Luna.et.al. VAP 37.5% (16) 91.2% (34) 0.01 Alvarez VAP/NP 16.2%(284) 24.7%(146) 0.04 Alvarez VAP/NP 16.2%(284) 24.7%(146) 0.04 Lerma.t aLLerma.t aL Rello.et.al VAP 41.4%(58) 63.0%(27) 0.06 Rello.et.al VAP 41.4%(58) 63.0%(27) 0.06 Kollef.et.al VAP 26.7%(79) 60.8%(51) 0.01 Kol
15、lef.et.al VAP 26.7%(79) 60.8%(51) 0.01 Kollef.et.al CAP/NP 23.5%(486) 52.1%(169) 0.01 Kollef.et.al CAP/NP 23.5%(486) 52.1%(169) 0.050.05）; ;病死率：足够组病死率：足够组37.5%37.5%VsVs不足组不足组91.2%91.2%( (P0.01P0.05p0.05）Cohen YCohen Y（19991999）报道）报道 -4-4个个ICU102ICU102例例NPNP的的研研究究，最最初初治治疗疗足足够够组组病病死死率率56%56%，最最初初治治疗疗不
16、不足足后后改改用用足够组病死率足够组病死率53%53%。Paterson DPaterson D认为：认为：抗菌治疗抗菌治疗4 4种策略种策略1 1、开始窄谱抗生素，无效再改广谱；、开始窄谱抗生素，无效再改广谱；2 2、开始广谱，以后缩窄抗菌谱；、开始广谱，以后缩窄抗菌谱；3 3、抗生素轮换使用；、抗生素轮换使用；4 4、电脑辅助抗生素处方、电脑辅助抗生素处方传统观点传统观点：保留广谱抗生素给难治和耐药：保留广谱抗生素给难治和耐药菌感染。菌感染。临床结果临床结果：重症感染病人恢复减慢，病死：重症感染病人恢复减慢，病死率上升，增加耐药。率上升，增加耐药。强调：强调：1 1、在重症感染开始应用抗生
17、素如亚胺培南是合理、在重症感染开始应用抗生素如亚胺培南是合理的选择。的选择。2 2、加强监测，在获得培养结果和对治疗反应的评、加强监测，在获得培养结果和对治疗反应的评估后及时缩窄抗菌谱是重要的。估后及时缩窄抗菌谱是重要的。 “猛击猛击”和和“降阶梯降阶梯”是有机的统一，即：是有机的统一，即： 经验性治疗经验性治疗 目标治疗目标治疗目目的的：改改善善预预后后，减减少少耐耐药药和和不不良良反反应应或或并发症并发症指征指征：重症感染：重症感染 高高APACHAPACH评分评分 存在高危因素存在高危因素 轻中症感染治疗分一线和二线治疗轻中症感染治疗分一线和二线治疗药物，可以避免药物选择的盲目和药物，可
18、以避免药物选择的盲目和滥用。一线和二线区分重点是疗效滥用。一线和二线区分重点是疗效和不良反应，也参考价格因素。不和不良反应，也参考价格因素。不要理解为简单药物与高档药物的区要理解为简单药物与高档药物的区分，也不要理解为分，也不要理解为“逐步升级逐步升级”的的用药思路！用药思路！ 重症感染不同于轻中症，重症感染不同于轻中症，初始经验性治疗必须是：初始经验性治疗必须是：“一步到位一步到位”！ 这一策略是临床需要；这一策略是临床需要；是一种治疗策略！是一种治疗策略！ 不要理解为药物促销策略！不要理解为药物促销策略！不是盲目提倡高档、广谱抗生不是盲目提倡高档、广谱抗生素的使用！素的使用！ 争议之二争议
19、之二:“:“降阶梯降阶梯”治疗选择什么药物治疗选择什么药物？ *NCCLS*NCCLS观点观点 “ “产生产生SBLSSBLS肠杆菌对所有头孢菌素耐药肠杆菌对所有头孢菌素耐药”*Ramphal*Ramphal对对5656例产例产ESBLSESBLS肠杆菌感染患者应肠杆菌感染患者应用用IV-CSIV-CS与亚胺培南各与亚胺培南各1212例对照研究例对照研究, ,两组两组成功率和细菌清除率相仿成功率和细菌清除率相仿, ,凡成功者凡成功者CPFCPF的的MICMIC均均16mg/ml.16mg/ml.作者认为作者认为CFPCFP对产对产ESBLS ESBLS 只只要在敏感范围内治疗一样有效要在敏感范
20、围内治疗一样有效, ,正建议正建议NCCLSNCCLS修正原来观点修正原来观点. . 国国内内有有研研究究为为中中国国ESBLsESBLs主主要要是是CTX-MCTX-M型型(60-100%),(60-100%),对对CTXCTX耐耐药药, ,而而头头孢孢他他啶啶依依然然敏敏感感，认认为为“从从理理论论上上讲讲单单纯纯CTX-MCTX-M菌菌引引起起的的感感染染，对对CFDCFD和和CFPCFP敏敏感感，应应该该可可以以用用后后两两种治疗种治疗”。反对意见认为即使中国反对意见认为即使中国ESBlsESBls是以是以CTX-MCTX-M为为主、体外对主、体外对CFDCFD和和CFPCFP敏感，仍
21、不能提倡用敏感，仍不能提倡用这些药物，因为头孢药素广泛使用是这些药物，因为头孢药素广泛使用是ESBLsESBLs产生的最主要的危险因素。产生的最主要的危险因素。 中山医院中山医院 ESBLs 检测和分型检测和分型 1998.3-101998.3-10月月 检出率检出率 14.7% 14.7% SHV 67.5% SHV 67.5% TEM 5.7% TEM 5.7% 其他其他 27.3% 27.3% 中山医院中山医院2000.6-82000.6-8月月ESBLsESBLs检出检出细菌种类与细菌种类与ESBLs阳性率的关系阳性率的关系 细菌细菌 检测细菌检测细菌 ESBLs ESBLs X ES
22、BLs ESBLs X2 2值值 P P值值 总数总数( (株株) ) 菌株菌株( (株株) ) 阳性率阳性率大肠杆菌大肠杆菌 148 53 35.8% 0.10 0.749 148 53 35.8% 0.10 0.749克雷伯杆菌克雷伯杆菌 51 17 33.3% 51 17 33.3% 合合 计计 199 70 35.2% 199 70 35.2%标本来源与标本来源与ESBLs阳性率的关系阳性率的关系 分析因素分析因素 检测细菌检测细菌 ESBLs ESBLs X2 ESBLs ESBLs X2值值 P P值值 总数总数( (株株) ) 菌株菌株( (株株) ) 阳性率阳性率 门诊门诊/
23、/急诊急诊 57 7 12.3% 57 7 12.3%病房病房 110 36 32.7% 8.21 0.004 110 36 32.7% 8.21 0.004ICU 20 16 80.0% 32.41 0.000ICU 20 16 80.0% 32.41 0.000干部病房干部病房 12 11 91.7% 28.41 0.000 12 11 91.7% 28.41 0.000上海上海1010家医院家医院部分肠杆菌科细菌中部分肠杆菌科细菌中ESBLs的检测率的检测率 细菌细菌 测测 试试 ESBLs ESBLs ESBLs ESBLs检测率检测率 范围范围(%)(%) 菌株数菌株数 阳性株阳性株
24、 (%) (%)大肠肝菌大肠肝菌 3051 546 17.9 15.5-21.3 3051 546 17.9 15.5-21.3克雷件菌属克雷件菌属 2118 701 33.1 24.3-54.9 2118 701 33.1 24.3-54.9肠肝菌属肠肝菌属 1143 203 17.8 8.2-38.6 1143 203 17.8 8.2-38.6枸橼酸杆菌属枸橼酸杆菌属 208 27 13.0 13.4-39.0 208 27 13.0 13.4-39.0变形杆菌属变形杆菌属 357 546 17.9 15.5-21.3 357 546 17.9 15.5-21.3沙雷菌属沙雷菌属 133
25、 6 4.5 133 6 4.5摩根菌属摩根菌属 110 2 1.8 110 2 1.8 产产ESBL菌感染的治疗菌感染的治疗 感染类型感染类型 1 1线治疗线治疗 2 2线治疗线治疗泌尿道感染泌尿道感染 FQ FQS S B- B-内酰胺酶抑制剂复合制剂内酰胺酶抑制剂复合制剂医院肺炎医院肺炎 碳青霉烯类碳青霉烯类 FQ FQS S(CIP)(CIP)败血症败血症 碳青霉烯类碳青霉烯类 FQ FQS S(CIP) (CIP) (Patersou(Patersou推荐推荐) )评述意见评述意见 1 1、上上述述推推荐荐意意见见必必须须谨谨慎慎看看待待，有有报报道道产产ESBLESBL菌菌感感染染
26、不不同抗生素治疗病死率有显著差异同抗生素治疗病死率有显著差异 碳青霉烯类碳青霉烯类 4% 4% FQ FQS S 36% 36% CS 40% CS 40% 酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂 50% 50% 发病后最初发病后最初 5 5天无效抗菌治疗天无效抗菌治疗 70% 70% 2.2.在在 中中 国国 CIPCIP对对 大大 肠肠 杆杆 菌菌 高高 度度 耐耐 药药（ 60%60%），即即使使在在泌泌尿尿系系统统感感染染也也不应该常规使用不应该常规使用CIPCIP。3.3.头头霉霉素素对对产产ESBLESBLS S菌菌有有一一定定抗抗药药活活性性，但必须与其他抗生素联合。但必须与其他抗生素
27、联合。4.4.酶酶抑抑制制剂剂对对ESBLsESBLs可可以以有有效效，不不同同品品种和不同地区有差异。种和不同地区有差异。争议之三、联合治疗还是单药治疗争议之三、联合治疗还是单药治疗 联合治疗移征联合治疗移征 重症感染经验性治疗重症感染经验性治疗 高危或多耐药病原感染（如绿脓、不动）高危或多耐药病原感染（如绿脓、不动） 并严重基础疾病（并严重基础疾病（COPDCOPD） 复合菌感染复合菌感染 目前问题联合治疗过多、过滥！目前问题联合治疗过多、过滥！单药治疗单药治疗 明确病原体有体外药敏支持者；明确病原体有体外药敏支持者； 除外分枝杆菌，绿脓杆菌（除外分枝杆菌，绿脓杆菌（? ?）不动杆菌（）不
28、动杆菌（?) ?) 争论之四：争论之四：没有获得肯定病原学诊断时如何没有获得肯定病原学诊断时如何“降阶梯降阶梯”？（1 1）呼吸道分泌物培养结果临床意义的评价：）呼吸道分泌物培养结果临床意义的评价： 难！难！ 一般而言，一般而言，VAPVAP致病菌主要是绿脓、不动、致病菌主要是绿脓、不动、肠杆菌科。其他病原体阳性培养不一定代表真肠杆菌科。其他病原体阳性培养不一定代表真正致病菌，有人认为即使分离到金葡菌，如肺正致病菌，有人认为即使分离到金葡菌，如肺实质没有化脓性或坏死性肺炎，通常也没有临实质没有化脓性或坏死性肺炎，通常也没有临床意义！床意义！ （2 2）预先设计几套方案备用）预先设计几套方案备用
29、（3 3）更改方案保持方案的完整性）更改方案保持方案的完整性（4 4）判判断断一一组组方方案案的的效效果果起起码码是是3 3天天，如如果果临临床床情情况况允允许许，可可延延长长至至5757天天。发发热不是治疗无效的唯一指标热不是治疗无效的唯一指标调整治疗调整治疗 原用药物原用药物 调整药物调整药物 首选首选 可选可选青霉素类青霉素类 碳青霉烯类碳青霉烯类 头孢吡肟头孢吡肟头孢菌素类头孢菌素类 碳青霉烯类碳青霉烯类 哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦他唑巴坦 头孢吡肟（头孢吡肟（? ?） 头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦（舒巴坦（? ?）庆大庆大/ /妥布妥布 环丙环丙 阿米卡星阿米卡星亚胺配南亚胺配南
30、 环丙环丙/ /氨基糖苷类氨基糖苷类* * 美罗培南美罗培南 头孢吡肟头孢吡肟喹诺酮喹诺酮 氨基糖苷类氨基糖苷类* * *参照药敏参照药敏 （参考（参考Wunderink RGWunderink RG意见）意见） 优化抗生素治疗优化抗生素治疗: :结语结语 制订和推广抗生素治疗或应用指南，根据病情制订和推广抗生素治疗或应用指南，根据病情结合本地、本院耐药性监测资料，运用抗生素结合本地、本院耐药性监测资料，运用抗生素药理学知识，按药动学药理学知识，按药动学/ /药效学原理选择药物药效学原理选择药物和制订方案，是优化或合理应用抗生素的关键和制订方案，是优化或合理应用抗生素的关键所在所在。“降阶梯降阶梯”策略是耐药时代重症感染优化抗菌策略是耐药时代重症感染优化抗菌治疗的必然选择。治疗的必然选择。谢谢 谢谢
