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1、1 小细胞肺癌化疗策略滨州市中心医院结防院滨州市中心医院结防院 肿瘤科一病区肿瘤科一病区SCLC的临床、生物学特点1.1.恶性度最高，治性度最高，治疗需需“强”2.2.发展最快，展最快，TD：75.9天天90%90%SCLC诊断断时已有胸内器官、已有胸内器官、组织侵犯、淋巴道、侵犯、淋巴道、远处转移移3.3.临床分期重要：床分期重要：常常规+ +骨髓穿刺、活骨髓穿刺、活检4.4.化化疗敏感敏感RR：60-90% CR：30-40%，可治愈可治愈化化疗剂量：足、量：足、强不足量：不足量：耐耐药细胞株形成胞株形成5.5.典型的全身性疾病典型的全身性疾病 全身治全身治疗为主，化主，化疗是是SCLC治
2、治疗的基石，适用于各的基石，适用于各期期6.6.多学科治多学科治疗获成功成功7.7.SCLC分子生物学表达和化、放分子生物学表达和化、放疗敏感性相关敏感性相关 C-mycC-myc：放：放疗抵抗性，小抵抗性，小- -大大细胞型，生胞型，生长快快myc N-myc: 化化疗不敏感，浸不敏感，浸润性性强L-myc: 有无有无转移，移，术后后预后有关后有关P53、PI、DI 恶性程度、病期、性程度、病期、发展展神神经内分泌内分泌肿瘤瘤NSE、5-HT、ACTH、 （非内分泌性）非内分泌性）儿茶酚胺、蟾皮儿茶酚胺、蟾皮肽等等8.8.SCLC的的亚型和治型和治疗预后有关后有关纯型型化化疗效果好效果好混有
3、大混有大细胞、胞、鳞、腺型、腺型化化疗疗效差效差9.9.异异质性存在性存在复复发纯SCLC 35%转型，成型，成为NSCLC 或混有或混有NSCLC的的肿瘤瘤耐耐药性性 ，化，化疗方案也相方案也相应改改变美国退伍军人肺癌协会美国退伍军人肺癌协会( Veterans Administration Lung Study Group, VALG ）分期）分期小细胞肺癌（SCLC）分期AJCC/UICC TNM分期分期2009年国际肺癌研究组织年国际肺癌研究组织更新了更新了TNM分期分期因因SCLC生物学特性，诊断时多为生物学特性，诊断时多为、期，故期，故TNM分期应用少，多应用分期应用少，多应用VA
4、LG分期。分期。TNM分期在分期在SCLC主要应用于主要应用于能手术的小部分患者（能手术的小部分患者（5%）(1) 局限期：病变局限于一侧胸腔，且能够被纳入一个放疗治疗野内；局限期：病变局限于一侧胸腔，且能够被纳入一个放疗治疗野内；(2) 广泛期：超出一侧胸腔的病变，包括恶性胸腔积液或心包积液以广泛期：超出一侧胸腔的病变，包括恶性胸腔积液或心包积液以及血行转移；及血行转移； 分期中的争议小细胞肺癌小细胞肺癌VALGVALG分期定义中对侧纵隔、锁骨上分期定义中对侧纵隔、锁骨上淋巴结及同侧恶性胸腔积液分期有争议。淋巴结及同侧恶性胸腔积液分期有争议。NCCNNCCN指南中指南中 将将恶性胸腔性胸腔积
5、液、心包液、心包积液液归为广泛期广泛期 对侧纵隔和同隔和同侧锁骨上淋巴骨上淋巴结肿大通常被大通常被划分划分为为局限期，局限期，对侧肺肺门和和锁骨上淋巴骨上淋巴结肿大通常被大通常被归为为广泛期。广泛期。 2009年年IASLC制定第七版制定第七版UICC肺癌肺癌TNM分期分期标准，准，有有12620 SCLC 病人病人进入，不同分期的病人入，不同分期的病人预后和生后和生存有明存有明显差异，推荐差异，推荐SCLC应用用TNM分期。分期。TNM分期更适用于分期更适用于手手术治治疗患者患者 放放疗技技术的改的改进，对LD患者需精准患者需精准N分期来确定放分期来确定放射野。射野。IASLC的的SCLC分
6、期委分期委员会建会建议 ：TNM分期分期应用于用于SCLC及及临床床试验。进一步在分期研究中一步在分期研究中验证N分期与治分期与治疗与与预后关系。后关系。 为确定确定预后差异，建后差异，建议胸腔胸腔积液、心包液、心包积液作液作细胞学胞学检查。6060年代前：手术治疗为主，但疗效欠佳；年代前：手术治疗为主，但疗效欠佳；6060年代：年代： 否定了手术的地位；否定了手术的地位；7070年代：年代： 化疗化疗+ +辅助放疗，手术仍持否定，辅助放疗，手术仍持否定， 手术手术+ +化疗（后期）；化疗（后期）；8080年代：选择性手术、综合化疗、综合多学科年代：选择性手术、综合化疗、综合多学科治疗模式。治
7、疗模式。近年来多项研究显示包括外科治疗的多学科治近年来多项研究显示包括外科治疗的多学科治疗可改善患者生存期。疗可改善患者生存期。 SCLC治治疗历史史发展展贝洛替康联合顺铂在贝洛替康联合顺铂在EDSCLC治疗中体现了较高的有效率，但需克服其血液学治疗中体现了较高的有效率，但需克服其血液学毒性。亚洲正在开展的贝洛替康联合顺铂与毒性。亚洲正在开展的贝洛替康联合顺铂与EP方案对比的方案对比的期临床试验，或许期临床试验，或许可能给我们带来新的惊喜。可能给我们带来新的惊喜。2012日本日本JCOG0509试验试验期临床期临床内容摘录编译自2015.V1版的NCCN小细胞肺癌指南，主要为小细胞肺癌（SCL
8、C）的化疗方案选择以及目前所做的临床试验进展。 治疗方案选择n单药或者多药联合方案在SCLC患者中都有应用n依托泊苷和顺铂（EP）方案是最常用的初始联合化疗方案该方案取代了烷化剂/蒽环类为基础的方案，基于其在局限期疾病中疗效和不良反应的优势。nEP同步胸部放疗推荐用于治疗局限期SCLC病人（1级）有哪些优秀的联合化疗方案？n有很多联合方案在广泛期SCLC中进行评估，但支持其优于EP方案的证据都很少一致。n伊立替康和铂类药物的联合对EP方案提出了最大的挑战。n以上被认为是两个标准方案。有哪些优秀的联合化疗方案？n一一项日本日本进行的行的III期研究表明伊立替康期研究表明伊立替康+顺铂带来的中位生
9、来的中位生存期存期为12.8个月，而个月，而EP方案方案为9.4个月（个月（p=0.002）n一一项III期期试验（n=220）发现伊立替康伊立替康+卡卡铂相比于卡相比于卡铂+口口服依托泊苷服依托泊苷对于于OS（overall survival ，总生存期）有生存期）有轻微微的改善（的改善（8.5 vs 7.1个月，个月，p=0.04）n美国美国进行的两个大型行的两个大型III期研究也是比期研究也是比较了伊立替康了伊立替康+顺铂对比比EP方案，并未方案，并未发现缓解率和解率和OS的差异的差异n基于基于这些些发现，NCCN指南添加了卡指南添加了卡铂+伊立替康方案用于伊立替康方案用于广泛期疾病的治
10、广泛期疾病的治疗增药方案的结果怎样？n用以改善广泛期用以改善广泛期SCLC患者患者结局的很多策略被局的很多策略被评估，估，包括添加第三种包括添加第三种药物到物到标准两准两药方案中。方案中。在两项试验中，添加异环磷酰胺（或者环磷酰胺+一种蒽环类）到EP方案中显示一定程度的生存优势。但是，这些发现都不是很一致，而且添加一种烷化剂，伴或不伴蒽环类，都会显著增加血液学毒性。同样，添加紫杉醇到顺铂或卡铂+依托泊苷中，在II期试验中显示出一定希望，但在III期试验中未发现能改善生存，还会增加毒性。维持治疗或者巩固化疗作用怎样？n在4-6个周期后维持治疗或者巩固化疗可以轻微延长缓解期，但是不改善生存，毒性风
11、险还增加。抗血管生成治疗n对于于局限期局限期SCLC患者，一患者，一项II期研究探索了伊立替康、卡期研究探索了伊立替康、卡铂和和贝伐珠伐珠单抗同步放抗同步放疗，之后，之后贝伐珠伐珠单抗抗维持治持治疗的的疗效，效，该研究提前研究提前终止了，因止了，因为气管食管瘘的气管食管瘘的发生率很高。生率很高。n在在广泛期广泛期SCLC患者中，两患者中，两项II期期试验考察了考察了铂类为基基础的化的化疗联合合贝伐珠伐珠单抗的抗的疗效，效，发现缓解率和生存数据的希望。解率和生存数据的希望。n一一项III期研究正在期研究正在进行，确定行，确定贝伐珠伐珠单抗的加入是否能提高抗的加入是否能提高广泛期广泛期SCLC患者
12、的患者的疗效。效。n目前，目前，NCCN指南指南还不推荐不推荐贝伐珠伐珠单抗的使用。抗的使用。期望与现实u总而言之，目前试图通过添加更多药物使用剂量加强化疗方案维持治疗（增加疗程维持或巩固）换到非交叉耐药化疗方案（抗血管生成）u以上方案来改善长期生存的方法，相比于标准疗法都没有产生明显的优势。推荐化疗方案n初始化疗或者辅助化疗：u局限期（最多4-6个周期）：顺铂（60mg/m2 d1）和依托泊苷（120mg/m2 d1,2,3）顺铂（80mg/m2 d1）和依托泊苷（100mg/m2 d1,2,3）卡铂（AUC 5-6 d1）和依托泊苷（100mg/m2 d1,2,3）化疗+放疗期间，推荐顺铂
13、/依托泊苷（1级）同步化疗+放疗时不推荐使用骨髓生长因子（对于GM-CSF是1级）u注：如无特殊注明，推荐等级为2A。推荐化疗方案n初始化疗或者辅助化疗：u广泛期（最多4-6个周期）：顺铂（75mg/m2 d1）和依托泊苷（100mg/m2 d1,2,3）顺铂（80mg/m2d1）和依托泊苷（80mg/m2 d1,2,3）顺铂（25mg/m2 d1,2,3）和依托泊苷（100mg/m2 d1,2,3）卡铂（AUC 5-6 d1）和依托泊苷（100mg/m2 d1,2,3）顺铂（60mg/m2 d1）和伊立替康（60mg/m2 d1,8,15）顺铂（30mg/m2 d1 ）和伊立替康（65mg/m2 d1,8）卡铂（AUC 5 d1）和伊立替康（50mg/m2 d1,8,15）u注：如无特殊注明，推荐等级为2A。推荐化疗方案n后续化疗：优选临床试验u复发2-3个月到6个月：拓扑替康 PO或者IV（1级）紫杉醇多西他赛伊立替康吉西他滨长春瑞滨口服依托泊苷替莫唑胺 75mg/m2/d x 21天环磷酰胺/阿霉素/长春新碱（CAV）n后续化疗：优选临床试验u复发6个月：原始方案u注：如无特殊注明，推荐等级为2A。ENDEND
