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1、1高血压药物治疗高血压药物治疗的原则和方案的原则和方案西安交通大学医学院西安交通大学医学院吕卓人吕卓人2提高高血压药物治疗的提高高血压药物治疗的合理性、技巧性是当务之急合理性、技巧性是当务之急我国高血压的我国高血压的知晓率为知晓率为44.7%44.7%，治疗率为治疗率为28.2%28.2%控制率仅控制率仅8.1%8.1% 原因不在于无法获得药物，而应归咎于治疗不力！3一、高血压药物治疗的原则一、高血压药物治疗的原则1997年美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员年美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第六次报告（会第六次报告（JNC-VI）1999年世界卫生组织年世界卫生组织/国
2、际高血压联盟（国际高血压联盟（WHO-ISH）高血）高血压治疗指南压治疗指南1999年英国高血压学会高血压防治指南年英国高血压学会高血压防治指南中国高血压防治指南中国高血压防治指南2003年欧洲高血压和心脏学会高血压治疗指年欧洲高血压和心脏学会高血压治疗指2003年美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员年美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告（会第七次报告（JNC-VII）4高血压药物治疗的原则高血压药物治疗的原则联合用药与个体化治疗联合用药与个体化治疗高血压药物治疗方案高血压药物治疗方案 固定小剂量复方制剂固定小剂量复方制剂 按需联合用药治疗方案按需联合用药治疗方案
3、51开始使用高血压药物的时间开始使用高血压药物的时间收缩压持续收缩压持续160mmHg或舒张压持续或舒张压持续100mmHg者，应开始降压药物的治疗。者，应开始降压药物的治疗。收缩压持续在收缩压持续在140 150mmHg或舒张压持续在或舒张压持续在90 99mmHg之间，如果有靶器官损害、已诊之间，如果有靶器官损害、已诊断有心血管病、糖尿病或断有心血管病、糖尿病或10年内冠心病的危险年内冠心病的危险15者，也应开始降压药物的治疗。者，也应开始降压药物的治疗。 62. 抗高血压初始药物的选择抗高血压初始药物的选择2003European Society of Hypertension-Euro
4、pean Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension J Hypertens 2003;21:1011-1053抗高血压治疗的主要益处来自于血压的下降抗高血压治疗的主要益处来自于血压的下降证据表明不同类型的抗高血压药在某些作用或对特证据表明不同类型的抗高血压药在某些作用或对特殊的人群可有不同，特别是个体差异可不同殊的人群可有不同，特别是个体差异可不同作为初始和维持治疗的抗高血压药物为：利尿剂、作为初始和维持治疗的抗高血压药物为：利尿剂、 -阻滞剂、阻滞剂、CCB、ACE-I和和ARB强
5、调一线用药也许是不适时宜的，因为要达到目标强调一线用药也许是不适时宜的，因为要达到目标血压多需要血压多需要2种或种或2种以上降压药的联合用药种以上降压药的联合用药73. 3. 从小剂量开始从小剂量开始 先从小剂量开始，以减少不良反应先从小剂量开始，以减少不良反应降压药的不良反应为剂量依赖性的降压药的不良反应为剂量依赖性的 当剂量从小逐渐增加到中等量时，药效也逐渐当剂量从小逐渐增加到中等量时，药效也逐渐 增加，到中等量后药效增加就很小，而不良反应增加，到中等量后药效增加就很小，而不良反应 和毒性可呈对数级增加。和毒性可呈对数级增加。 应应为为病病人人确确定定一一个个最最小小的的有有效效量量，既既
6、达达到到控控制制血血压压的目的，又将不良反应降得最低。的目的，又将不良反应降得最低。84. .合理的联合用药合理的联合用药Dickerson的研究显示，应用单一的抗高血压的研究显示，应用单一的抗高血压药（利尿剂、药（利尿剂、受体阻滞剂、受体阻滞剂、ACE-I、长效钙拮、长效钙拮抗剂）血压降至抗剂）血压降至140/90mmHg水平的比例约水平的比例约39%，降至，降至50%）每每天天服服用用一一次次，能能持持续续24小小时时的的降降压压效效果果，包包括括防防止止清清晨晨血血压压急急剧剧升升高高，起起到到平平稳稳降降压压，保保护护靶靶器器官官，减减少少心心脑脑血血管事件发生的危险。管事件发生的危险
7、。可提高患者治疗的依从性。可提高患者治疗的依从性。Greenberg汇汇总总了了26项项临临床床研研究究的的结结果果：每每日日3次次用用药药与与每每日日1次次相相比比，坚坚持持用用药药的的比比例例分分别别为为52%和和73%。136. 6. 全面降低心血管危险全面降低心血管危险 高高血血压压患患者者的的心心血血管管危危险险不不仅仅取取决决于于血血压压水水平平，还取决于同时存在的危险因素的数量和程度。还取决于同时存在的危险因素的数量和程度。 在在药药物物治治疗疗高高血血压压的的同同时时要要改改变变患患者者不不良良的的生生活活方式，消除不利于心理和身体健康的行为和习惯。方式，消除不利于心理和身体健
8、康的行为和习惯。 对对于于危危险险因因素素、靶靶器器官官损损害害及及并并存存的的临临床床情情况况应应进进行行评评估估和和危危险险分分层层，并并干干预预所所有有可可逆逆性性的的心心血血管管危危险险因因素素（如如吸吸烟烟、肥肥胖胖、异异常常脂脂蛋蛋白白血血症症或或糖糖尿尿病），适当处理并存的临床情况。病），适当处理并存的临床情况。 减少高血压的心脑血管危险，降压是第一位的。减少高血压的心脑血管危险，降压是第一位的。147 7目标血压目标血压JNC VII：大多数高血压患者的目标血压为大多数高血压患者的目标血压为140/85mmHg伴糖尿病或慢性肾脏疾病的患者降压宜伴糖尿病或慢性肾脏疾病的患者降压宜
9、140/80mmHg2003年欧洲高血压和心脏学会高血压治疗指南：年欧洲高血压和心脏学会高血压治疗指南：积极降压，应积极降压，应140/90mmHg，如能耐受可降得更低；，如能耐受可降得更低； 糖尿病患者应糖尿病患者应130/80mmHg。WHO-ISH和中国高血压防治指南：和中国高血压防治指南： 青青年年、中中年年人人或或糖糖尿尿病病患患者者降降压压至至理理想想或或正正常常血血压压（130/85mmHg） 老年人至少降至正常高值（老年人至少降至正常高值（140/90mmHg）最妥。）最妥。15二、联合用药与个体化治疗二、联合用药与个体化治疗 利尿剂利尿剂 受体阻滞剂受体阻滞剂 血管紧张素转换
10、酶抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-IACE-I） 钙拮抗剂（钙拮抗剂（CCBCCB） 血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂（受体拮抗剂（ARBARB） 关关注注降降压压药药，却却忽忽略略对对降降压压治治疗疗方方案案的的研究或没有引起足够的重视。研究或没有引起足够的重视。162. 2. 联合用药与个体化治疗联合用药与个体化治疗五五、六六十十年年代代就就开开始始联联合合应应用用降降压压药药，如如利利血血平平+氢氯噻嗪（氢氯噻嗪（HCTZ）。）。七七十十年年代代越越来来越越多多固固定定配配方方的的复复方方制制剂剂用用于于临临床床。国国内内以以利利血血平平、氢氢氯氯噻噻嗪嗪、肼肼屈屈嗪嗪等等组组成成
11、的的复复方方降压片、复方降压胶囊使用非常广泛。降压片、复方降压胶囊使用非常广泛。七七十十年年代代末末提提出出并并强强调调以以足足量量、单单一一药药物物开开始始的的阶阶 梯梯 治治 疗疗 （ stepped care） 和和 个个 体体 化化 治治 疗疗（individual therapy），逐渐淡化了联合用药。），逐渐淡化了联合用药。17阶梯治疗阶梯治疗从小剂量的单一药物开始，逐渐增加剂量到中等、从小剂量的单一药物开始，逐渐增加剂量到中等、大剂量；大剂量；如果第一种药物未取得满意的降压效果，则更换另如果第一种药物未取得满意的降压效果，则更换另一种药物，并调整剂量。一种药物，并调整剂量。第一阶
12、梯：利尿剂或第一阶梯：利尿剂或受体阻滞剂受体阻滞剂第二阶梯：第二阶梯：受体阻滞剂、利血平、甲基多巴和肼受体阻滞剂、利血平、甲基多巴和肼屈嗪、哌唑嗪；屈嗪、哌唑嗪；第三阶梯：肼屈嗪和利尿剂；第三阶梯：肼屈嗪和利尿剂；第四阶梯：胍乙啶、苄甲胍、异喹胍。第四阶梯：胍乙啶、苄甲胍、异喹胍。基本原则是在前三个阶梯中，必须用一个利尿剂。基本原则是在前三个阶梯中，必须用一个利尿剂。18早期阶梯疗法的主要缺点早期阶梯疗法的主要缺点长期使用利尿药普遍出现低血钾、高尿酸血症；长期使用利尿药普遍出现低血钾、高尿酸血症；MRC试验试验5年观察结果：年观察结果：12%发生阳萎，发生阳萎，14%糖耐糖耐量异常。量异常。早
13、期的阶梯疗法均以利尿剂为首选药，忽视了高早期的阶梯疗法均以利尿剂为首选药，忽视了高血压的异源性，妨碍了选择性药物治疗。血压的异源性，妨碍了选择性药物治疗。七、八十年代以利尿剂和七、八十年代以利尿剂和受体阻滞剂为主的抗高受体阻滞剂为主的抗高血压的临床试验尚未能令人信服地证明能减少冠血压的临床试验尚未能令人信服地证明能减少冠心病的发生率和死亡率。心病的发生率和死亡率。19新的阶梯疗法新的阶梯疗法新药新药CCB与与ACE-I对血脂有良好作用，而且无水对血脂有良好作用，而且无水钠潴留的副作用，推荐为新的第一阶梯药。钠潴留的副作用，推荐为新的第一阶梯药。可选用利尿剂、可选用利尿剂、受体阻滞剂、受体阻滞剂
14、、CCB或或ACE-I中任中任何一种为第一线药，何一种为第一线药，自小剂量开始，剂量加到出现不良反应为止。自小剂量开始，剂量加到出现不良反应为止。此时可转移到另一类第一线药或减少第一个药的此时可转移到另一类第一线药或减少第一个药的剂量而加上另一类药。剂量而加上另一类药。 20针对药效学和药理学特点所确立的个体化治疗针对药效学和药理学特点所确立的个体化治疗心率快提示交感神经兴奋性高，可选用心率快提示交感神经兴奋性高，可选用阻滞剂；阻滞剂；高血压按血浆肾素水平分型，高肾素型者选用高血压按血浆肾素水平分型，高肾素型者选用ACE-I；低肾素型、盐敏感者，有水钠潴留倾向，优先考；低肾素型、盐敏感者，有水
15、钠潴留倾向，优先考虑利尿剂；虑利尿剂；CCB或利尿剂可能对老年高血压更有效；或利尿剂可能对老年高血压更有效；ACE-I或或阻滞剂可能对年青人降压效果较好。阻滞剂可能对年青人降压效果较好。 事实上上述的推测与实际降压效果并不完全一致。事实上上述的推测与实际降压效果并不完全一致。 21多项大型临床研究结果显示，患者随机服用一种降多项大型临床研究结果显示，患者随机服用一种降压药（利尿剂、压药（利尿剂、受体阻滞剂、受体阻滞剂、ACE-I、CCB、ARB），各种药物将舒张压控制在），各种药物将舒张压控制在160/100mmHg或或具具有有多多项项危危险险因因素素，往往往往需需要要使使用用3种种以以上上的
16、的降降压压药药，才才能能使使血血压压控控制制在在130135/8085mmHg。 PRATIK研研究究将将14066名名高高血血压压患患者者按按危危险险因因素素分分成成三组：三组：第一组无危险因素，血压控制率第一组无危险因素，血压控制率(140/90mmHg) 为为42.9%；第三组危险因素第三组危险因素3个或个或3个以上，血压控制率个以上，血压控制率27%；血血压压控控制制者者中中需需联联合合用用药药的的比比例例第第一一组组为为34.2%，第第二组为二组为43.5%，而第三组达，而第三组达55.8%。 因因此此，有有充充分分的的理理由由应应该该把把更更多多的的注注意意力力集集中中在在治疗方案
17、的研究和选择上。治疗方案的研究和选择上。23事实上，在高血压的病因、发病机制、病理生理、事实上，在高血压的病因、发病机制、病理生理、靶器官损害及其危险因素等方面并没有完全搞清靶器官损害及其危险因素等方面并没有完全搞清尚无一批作用机制不同、安全有效降压和保护靶尚无一批作用机制不同、安全有效降压和保护靶器官的降压药物供选择器官的降压药物供选择目前降压治疗不可能真正针对目前降压治疗不可能真正针对“个体个体”，实际上，实际上处于针对处于针对“群体群体”的状态。的状态。治疗方案的研究和选择是符合目前的实际情况，治疗方案的研究和选择是符合目前的实际情况，具有重要的临床指导意义。具有重要的临床指导意义。 2
18、4三、高血压药物治疗方案三、高血压药物治疗方案（一）固定小剂量复方制剂（一）固定小剂量复方制剂 不同作用机制的小剂量药物联合，比大剂量单药的不同作用机制的小剂量药物联合，比大剂量单药的降压效果好，血压控制率可由降压效果好，血压控制率可由50%左右提高到左右提高到70%左右，而不良反却明显减少，与安慰剂相近。左右，而不良反却明显减少，与安慰剂相近。固定剂量的组合，目前认为有效的有：固定剂量的组合，目前认为有效的有：ACE-I+利利尿剂、尿剂、ARB+利尿剂、利尿剂、 CCB+利尿剂、利尿剂、阻阻滞剂滞剂+利尿剂、利尿剂、CCB +ACE-I等。等。 25 固固定定剂剂量量的的复复方方制制剂剂体体
19、现现了了合合理理联联合合用用药药，可可明明显显提提高高疗疗效效和和安安全全性性，而而且且使使用用方方便便、依依从从性好，并能降低支出，提高成本性好，并能降低支出，提高成本/ /效益比。效益比。 固固定定了了联联合合用用药药的的种种类类和和剂剂量量，不不能能根根据据临临床床情情况况灵灵活活地地进进行行调调整整。譬譬如如并并发发心心力力衰衰竭竭，需需要要增增加加利利尿尿剂剂的的剂剂量量，要要对对ACE-IACE-I或或/ /和和受受体体阻阻滞滞剂剂的的剂剂量量进进行行滴滴定定和和递递增增，固固定定剂剂量量的的复方制剂就难以适应这种临床需要。复方制剂就难以适应这种临床需要。26（二）按需联合用药治疗
20、方案（二）按需联合用药治疗方案 1988年美国高血压普查治疗委员会推荐可年美国高血压普查治疗委员会推荐可随不同病情灵活选药的新阶梯式用药程序随不同病情灵活选药的新阶梯式用药程序（individualized step-care therapy for hypertension） 在许多研究高血压治疗的临床试验中提出了在许多研究高血压治疗的临床试验中提出了按需联合用药的治疗方案按需联合用药的治疗方案27 HOT（Hypertension Optimal Treatment）研究的五步治疗方案研究的五步治疗方案 第一步第一步 5mg波依定波依定第二步第二步 5mg波依定波依定+小剂量小剂量-阻滞剂
21、或阻滞剂或ACEI 第三步第三步 10mg波依定波依定+小剂量小剂量-阻滞剂或阻滞剂或ACEI 第四步第四步 10mg波依定波依定+大剂量大剂量-阻滞剂或阻滞剂或ACEI 第五步第五步 10mg波依定波依定+大剂量大剂量-阻滞剂或阻滞剂或ACEI +小剂量利尿剂或其他药物小剂量利尿剂或其他药物28LIFE（Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study）的四步方案的四步方案 第一步第一步 氯沙坦氯沙坦50mg或阿替洛尔或阿替洛尔50mg第二步第二步 氯沙坦或阿替洛尔氯沙坦或阿替洛尔50mg+HCTZ 12.5
22、mg第三步第三步 氯沙坦或阿替洛尔氯沙坦或阿替洛尔100mg+HCTZ 12.5mg第四步第四步 氯沙坦或阿替洛尔氯沙坦或阿替洛尔100mg+HCTZ 12.525mg+其他降压药其他降压药29INSIGHT（International Nifedipine once-daily Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment）试验的五步方案试验的五步方案 第一步第一步 硝苯地平控释片（拜新同）硝苯地平控释片（拜新同）30mg第二步第二步 拜新同拜新同60mg第三步第三步 拜新同拜新同60mg+阿替洛尔阿替洛尔25mg或依那普利或依
23、那普利5mg第四步第四步 拜新同拜新同60mg+阿替洛尔阿替洛尔50mg或依那普利或依那普利10mg第五步第五步 拜新同拜新同60mg+阿替洛尔阿替洛尔50mg或依那普利或依那普利 10mg+其他降压药其他降压药 30SILVHIA (Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol trial) 第一步第一步 伊贝沙坦伊贝沙坦150mg或阿替洛尔或阿替洛尔50mg第二步第二步 伊贝沙坦伊贝沙坦300mg或阿替洛尔或阿替洛尔100mg第三步第三步 伊贝沙坦伊贝沙坦300mg或阿替洛尔或阿替
24、洛尔100mg +HCTZ 12.525mg第四步第四步 伊贝沙坦伊贝沙坦300mg或阿替洛尔或阿替洛尔100mg+非洛非洛 地平地平510mg31SHEP(Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program) 第一步第一步 氯噻酮氯噻酮12.5mg第二步第二步 氯噻酮氯噻酮25mg第三步第三步 氯噻酮氯噻酮25mg+阿替洛尔阿替洛尔25mg或利血平或利血平0.05mg第四步第四步 氯噻酮氯噻酮25mg+
25、阿替洛尔阿替洛尔50mg或利血平或利血平0.1mg321. 1. 首选药物和从小剂量开始首选药物和从小剂量开始上述临床实验选用的首选药各不相同，但无论选哪上述临床实验选用的首选药各不相同，但无论选哪一类药，第一步均为小剂量。一类药，第一步均为小剂量。 JNCVII强调噻嗪类利尿剂应该用于大多数无并发症强调噻嗪类利尿剂应该用于大多数无并发症的高血压患者（单用或合用），某些具有高危因素的高血压患者（单用或合用），某些具有高危因素的患者可选用其他类降压药。的患者可选用其他类降压药。欧洲高血压治疗指南强调抗高血压治疗的获益主要欧洲高血压治疗指南强调抗高血压治疗的获益主要源于血压降低本身，因此各种抗高血
26、压药物（利尿源于血压降低本身，因此各种抗高血压药物（利尿剂、剂、-阻滞剂、阻滞剂、ACE-I、CCB和和ARB）均可作为首）均可作为首选药，可根据患者的具体情况由医师选用。选药，可根据患者的具体情况由医师选用。332. 分步达到目标血压分步达到目标血压不管分四步还是五步，都体现分阶段的不管分四步还是五步，都体现分阶段的联合用药和逐步递增剂量的指导思想。联合用药和逐步递增剂量的指导思想。虽然每步间隔的时间不等，但间隔期均虽然每步间隔的时间不等，但间隔期均较长，以达到平稳降压的目的，减少不较长，以达到平稳降压的目的，减少不良反应，提高耐受性。良反应，提高耐受性。 343. 不同类别降压药的联合应用
27、不同类别降压药的联合应用不同类别降压药的联合，可增强降压效果，降低不不同类别降压药的联合，可增强降压效果，降低不良反应的发生率。良反应的发生率。JNC VII主张利尿剂用于联合治疗方案。主张利尿剂用于联合治疗方案。利尿剂均能与利尿剂均能与受体阻滞剂、受体阻滞剂、ACE-I、CCB或或ARB合用，在降压疗效、减少临床事件发生及耐受性不合用，在降压疗效、减少临床事件发生及耐受性不亚于其他药物，而且价格低廉。亚于其他药物，而且价格低廉。JNC VII提出：患者血压比目标水平高提出：患者血压比目标水平高20/10mmHg以上，初始治疗即应采用两种药物的以上，初始治疗即应采用两种药物的联合治疗，其中一类
28、药物是噻嗪类利尿剂。联合治疗，其中一类药物是噻嗪类利尿剂。 354. 分步组合药物和滴定剂量分步组合药物和滴定剂量药物的组合和剂量的滴定可根据临床情况和医药物的组合和剂量的滴定可根据临床情况和医师的经验调整，体现了相当的灵活性。师的经验调整，体现了相当的灵活性。使联合用药更趋于合理，也更能充分发挥联合使联合用药更趋于合理，也更能充分发挥联合用药的优势。用药的优势。365. 两种方案的差别两种方案的差别主要区别在第二步：主要区别在第二步：采用两种小剂量不同作用机制采用两种小剂量不同作用机制降压药的联合；降压药的联合；采用加大首选药物的剂量。采用加大首选药物的剂量。WHO-ISH高血压治疗指南：高
29、血压治疗指南：如果对单一药物有较好反应，但血压未能达到目标，如果对单一药物有较好反应，但血压未能达到目标，应当在能够很好耐受的情况下增加该药物的剂量。应当在能够很好耐受的情况下增加该药物的剂量。合理的联合用药通常宜加用小剂量的第二种降压药合理的联合用药通常宜加用小剂量的第二种降压药(不同类型不同类型)，而不是加大第一种药物的剂量，目的是，而不是加大第一种药物的剂量，目的是使两种药物都使用小剂量，而尽可能减少不良反应。使两种药物都使用小剂量，而尽可能减少不良反应。 37 尽尽管管临临床床试试验验按按其其研研究究目目的的设设计计干干预预方方法法可可能能有有一一定定的的局局限限性性，但但是是获获得得了了良良好好效效果果临临床床试试验验的的治治疗疗方方案案，显显然然为为规规范范临临床床治治疗具有实用的参考价值。疗具有实用的参考价值。 然然而而，针针对对高高血血压压治治疗疗方方案案的的研研究究还还很很少少，有有待待于于循循证证医医学学的的证证据据，以以及及在在临临床床实实践中积极地不断总结经验。践中积极地不断总结经验。
