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1、3,4二氢嘧啶酮的合成二氢嘧啶酮的合成 -Biginelli反应反应综合性、设计性实验综合性、设计性实验基础化学实验基础化学实验实验目的实验目的1. 掌握室温离子液体的含义及其在有机合成中的应用掌握室温离子液体的含义及其在有机合成中的应用；2. 掌握掌握1-甲基甲基-3-丁基咪唑溴盐的制备方法；丁基咪唑溴盐的制备方法；3. 掌握掌握1-甲基甲基-3-丁基咪唑的糖精钠盐的制备方法；丁基咪唑的糖精钠盐的制备方法；4. 了解利用无毒离子液体了解利用无毒离子液体BMIm Sac和和BMIm Br催催化化Biginelli反应。反应。3, 4二氢嘧啶二氢嘧啶2（1H）酮具有重要的药剂活性，可）酮具有重要
2、的药剂活性，可作为钙通道剂、降压剂、抗过敏剂等，并在抗微生物、作为钙通道剂、降压剂、抗过敏剂等，并在抗微生物、抗病毒、抗癌、杀菌等领域有广阔的用途，是近年来抗病毒、抗癌、杀菌等领域有广阔的用途，是近年来生物活性有机杂环化合物的合成热点之一。生物活性有机杂环化合物的合成热点之一。这类化合物通常是用这类化合物通常是用Biginelli反应缩合得到。反应缩合得到。实验原理实验原理Biginelli反应反应1883年，年，Biginelli首次报道了用苯甲醛、尿素和乙酰首次报道了用苯甲醛、尿素和乙酰乙酸乙酯三组分，以乙醇为溶剂在浓盐酸的催化下，乙酸乙酯三组分，以乙醇为溶剂在浓盐酸的催化下，一锅煮得到一
3、锅煮得到3,4-二氢嘧啶二氢嘧啶-2-酮，但这一极具实验价酮，但这一极具实验价值的合成反应，目前在国内外有机教科书中却未介值的合成反应，目前在国内外有机教科书中却未介绍绍。改进的工作主要集中在两方面：改进的工作主要集中在两方面：1、使用更好的催化剂使用更好的催化剂，如用，如用CoCl2.6H2O, NiCl2.6H2O、离子液体、三溴化铟等催化剂；、离子液体、三溴化铟等催化剂；2、用其他反应方法用其他反应方法，如微波促进、固相合成等。，如微波促进、固相合成等。 Biginelli反应优点：操作简单，反应优点：操作简单，“一锅煮一锅煮”即可得到产物即可得到产物 缺点：收率较低（缺点：收率较低（2
4、0-50%）实验原理实验原理Biginelli反应反应实验原理实验原理总体设计思路：总体设计思路：糖精钠糖精钠实验原理实验原理实验实施方案示意图：实验实施方案示意图：实验原理实验原理离子液体离子液体一一种种新新型型溶溶剂剂和和催催化化剂剂，由由含含N、P有有机机阳阳离离子子和和大大的的无无机机或或有有机机阴阴离离子子组组成成。温温度度较较低低时时（100)呈呈液液体体，因因此此又又叫叫室室温温离离子子液液体体 (room temperature ionic liquids) 。离子液体对有机、金属有机、甚至无机化合物都有很好的离子液体对有机、金属有机、甚至无机化合物都有很好的溶解性，离子液体的
5、溶解性可通过变化阴离子、或阳离子溶解性，离子液体的溶解性可通过变化阴离子、或阳离子中烷基链的长短而改变。因此，人们称离子液体为中烷基链的长短而改变。因此，人们称离子液体为“可设可设计合成的溶剂计合成的溶剂”。室温离子液体由于其低蒸气压、环境友好、高催化率和室温离子液体由于其低蒸气压、环境友好、高催化率和易回收等特点，在有机合成中得到广泛的关注，如易回收等特点，在有机合成中得到广泛的关注，如 Fridel-Crafts 烷基化和酰基化，烷基化和酰基化，Diels-Alder 反应，反应，Heck 反应，反应，Suzuki 反应，反应，Mannich 反应和醛酮缩合反应反应和醛酮缩合反应等等 实验
6、原理实验原理常见离子液体种类常见离子液体种类制制备备离离子子液液体体时时，使使用用的的原原料料是是我我们们前前期期基基础础性性实实验验中中合合成成的的正正溴溴丁丁烷烷。在在Biginelli合合成成反反应应中中，使使用用的的乙乙酰酰乙乙酸乙酯酸乙酯也是前期基础性实验中的合成产物。也是前期基础性实验中的合成产物。实验原理实验原理原料的获取原料的获取在在BMIm Sac制备（制备（5）中，由于传统的反应需要）中，由于传统的反应需要10个个小时小时，这在学生实验中难以实现，因此我们改用，这在学生实验中难以实现，因此我们改用微波合微波合成成的方法，使反应在的方法，使反应在5 min内完成。内完成。实验
7、原理实验原理实验方法的选择实验方法的选择实验原理实验原理微波化学微波化学微波化学是微波化学是20世纪世纪80年代后期兴起的一项有机合成的年代后期兴起的一项有机合成的技术。主要是波长在技术。主要是波长在12 cm左右的电磁波，工业及家用左右的电磁波，工业及家用微波装置的频率设定在微波装置的频率设定在2.45 GHz。由于由于微波可使反应底物在极短的时间内迅速升温微波可使反应底物在极短的时间内迅速升温，这，这种加热方式可使一些反应速度大为提高，有时达到种加热方式可使一些反应速度大为提高，有时达到1000倍。使许多传统加热方式不活化的反应或无法进倍。使许多传统加热方式不活化的反应或无法进行的反应得以
8、发生。并能显著缩短反应时间，提高反行的反应得以发生。并能显著缩短反应时间，提高反应效率。应效率。 4）纯化简单）纯化简单实验原理实验原理微波反应特点微波反应特点1）反应时间短，几分钟可完成）反应时间短，几分钟可完成2）所用试剂少，节约开支）所用试剂少，节约开支3）转化率高，产物选择性大）转化率高，产物选择性大实验步骤实验步骤在在50 mL 圆底烧瓶中加入圆底烧瓶中加入3.0 g (0.037 mol) 1-甲基咪唑，甲基咪唑，加入加入20 mL 1,1,1-三氯乙烷做溶剂，在磁力搅拌的条件三氯乙烷做溶剂，在磁力搅拌的条件下，用恒压滴液漏斗缓慢滴加正溴丁烷下，用恒压滴液漏斗缓慢滴加正溴丁烷5.0
9、 g (0.036 mol)，约，约40 min滴完，溶液变浑浊，将滴液漏斗撤下，滴完，溶液变浑浊，将滴液漏斗撤下，换上球形冷凝管，加热回流换上球形冷凝管，加热回流2 h，反应完毕。用旋转蒸，反应完毕。用旋转蒸发仪将发仪将1,1,1-三氯乙烷蒸出，得到溴化三氯乙烷蒸出，得到溴化1-甲基甲基-3-丁基咪丁基咪唑，为粘稠状液体。唑，为粘稠状液体。1、室温离子液体、室温离子液体溴化溴化1-甲基甲基-3-丁基咪唑的制备丁基咪唑的制备（BMImBr）实验步骤实验步骤注意事项注意事项1 要注意控制搅拌速度和正溴丁烷的滴加速度，要注意控制搅拌速度和正溴丁烷的滴加速度，使两种原料缓慢混合均匀。使两种原料缓慢混
10、合均匀。2 将旋蒸仪的水浴温度缓慢上升至将旋蒸仪的水浴温度缓慢上升至80，0.1 Mp下旋下旋蒸蒸40 min，将，将1,1,1-三氯乙烷完全蒸出三氯乙烷完全蒸出3 得到的离子液体为红棕色粘稠状液体，可以不经处得到的离子液体为红棕色粘稠状液体，可以不经处理直接作为催化剂和溶剂应用于有机化合物的合成理直接作为催化剂和溶剂应用于有机化合物的合成。实验步骤实验步骤2、室温离子液体、室温离子液体1-甲基甲基-3-丁基咪唑糖精钠盐丁基咪唑糖精钠盐（BMIm Sac）的制备）的制备 在在50 mL 单口圆底烧瓶中加入单口圆底烧瓶中加入8.0 g (0.036 mol) BMImBr，糖精钠，糖精钠4.0
11、g (0.036 mol)，置于微波合成，置于微波合成仪中，装上球形冷凝管，设定功率为仪中，装上球形冷凝管，设定功率为600 W，反应时，反应时间为间为5 min。反应完毕，加入。反应完毕，加入25 mL丙酮，充分摇动，丙酮，充分摇动，在布氏漏斗上铺上一层在布氏漏斗上铺上一层2 cm厚度的硅藻土后，小心抽厚度的硅藻土后，小心抽滤，滤液用旋转蒸发仪将丙酮蒸出，剩余物于滤，滤液用旋转蒸发仪将丙酮蒸出，剩余物于90 下下真空干燥真空干燥24 h，即得到，即得到1-甲基甲基-3-丁基咪唑的糖精钠盐，丁基咪唑的糖精钠盐，为鱼腥味的红棕色粘稠液体。为鱼腥味的红棕色粘稠液体。2 将丙酮蒸出后，继续升温至将丙
12、酮蒸出后，继续升温至90，将溶剂彻，将溶剂彻底蒸干，不然会影响产物的纯度，如果条件允许，底蒸干，不然会影响产物的纯度，如果条件允许，可用真空干燥箱干燥过夜。可用真空干燥箱干燥过夜。实验步骤实验步骤注意事项注意事项1 反应结束后，生成的溴化钠沉淀很细，所以反应结束后，生成的溴化钠沉淀很细，所以应在布式漏斗先铺上一层硅藻土，再小心过滤。应在布式漏斗先铺上一层硅藻土，再小心过滤。实验步骤实验步骤3、 4-苯基苯基-5-乙氧羰基乙氧羰基-6-甲基甲基-3,4-二氢嘧啶二氢嘧啶-2(1H)-酮的酮的制备（制备（Biginelli 反应）反应） 在在25 mL 三口烧瓶中依次加入尿素三口烧瓶中依次加入尿素
13、1.2 g (0.02 mol)、苯甲醛苯甲醛2.1 g (0.02 mol)、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯2.6 g (0.02 mol) ，离子液体，离子液体2滴，装上球形冷凝管和温度计，在滴，装上球形冷凝管和温度计，在磁力搅拌的条件下，缓慢升温至磁力搅拌的条件下，缓慢升温至100，大约，大约1 h后，后，开始有大量白色固体析出，继续保温反应开始有大量白色固体析出，继续保温反应0.5 h，停，停止反应，过滤，滤饼用少量石油醚分止反应，过滤，滤饼用少量石油醚分2次洗涤，抽滤次洗涤，抽滤所得的粗产品用无水乙醇重结晶后，得白色针状结所得的粗产品用无水乙醇重结晶后，得白色针状结晶，称重，计算产率。晶
14、，称重，计算产率。3 在搅拌下，将温度缓慢控制在在搅拌下，将温度缓慢控制在100 以内，使尿素以内，使尿素溶解，体系变为澄清液体，如温度过高，会有副产物溶解，体系变为澄清液体，如温度过高，会有副产物吡啶酮生成。吡啶酮生成。实验步骤实验步骤注意事项注意事项1 注意加料顺序：由于苯甲醛和乙酰乙酸乙酯易挥注意加料顺序：由于苯甲醛和乙酰乙酸乙酯易挥发，所以应先加入尿素，再加入苯甲醛和乙酰乙酸发，所以应先加入尿素，再加入苯甲醛和乙酰乙酸乙酯，加完后应迅速安装球形冷凝管，进行反应。乙酯，加完后应迅速安装球形冷凝管，进行反应。2 离子液体的用量不易过多，否则会导致最后析出离子液体的用量不易过多，否则会导致最
15、后析出的固体粘稠，不易处理。的固体粘稠，不易处理。4 反应开始析出固体时，先不要急于停止反应，反应开始析出固体时，先不要急于停止反应，当有大量固体析出时，再停止反应，以提高产率。当有大量固体析出时，再停止反应，以提高产率。5 用石油醚洗涤的目的是除去可能未反应的苯甲醛、用石油醚洗涤的目的是除去可能未反应的苯甲醛、乙酰乙酸乙酯及少量杂质。乙酰乙酸乙酯及少量杂质。图谱图谱IR4-苯基苯基-5-乙氧羰基乙氧羰基-6-甲基甲基-3,4-二氢嘧啶二氢嘧啶-2(1H)-酮的红外谱图酮的红外谱图图谱图谱1HNMR4-苯基苯基-5-乙氧羰基乙氧羰基-6-甲基甲基-3,4-二氢嘧啶二氢嘧啶-2(1H)-酮的核磁共振氢谱酮的核磁共振氢谱2. 何为离子液体？在有机合成中有哪些应用？何为离子液体？在有机合成中有哪些应用？思考题思考题1. 什么是什么是Biginelli反应？反应？
