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1、心肌标记物的临床应用进展 吉大二院心内科吉大二院心内科 孟晓萍孟晓萍 历史演变历程历史演变历程n n 50,60,70年代CK.LDL AST, CK-MB作为诊断AMI的较重要的酶谱,n n1979年WHO和世界心脏病学会 发布第一个诊断急性心肌梗死的官方文件.，把血清AST、LDH、CK和CK-MB组成血清心肌酶谱作为作为诊断AMI的重要依据之一官方文件是心肌标记物发展的里程碑心肌标记物发展的里程碑n n八十年代八十年代CK-MBCK-MB作为作为诊断诊断AMIAMI的金指标的金指标. .n n九十年代九十年代cTnTcTnT首次用于不稳定性心绞痛，首次用于不稳定性心绞痛，n n20002
2、000年年ESC/ACCESC/ACC发布了文件提出了新的急性发布了文件提出了新的急性心肌梗塞诊断标致，心肌梗塞诊断标致，肌钙蛋白是心肌损伤标肌钙蛋白是心肌损伤标志物的确定志物的确定n n2007年ESC/ACC/AHA/WHF组成工作小组发表了心肌梗死的全球统一定义心肌梗死的全球统一定义. .n n 最好使用最好使用肌钙蛋白诊断肌钙蛋白诊断心肌梗塞心肌梗塞, CK-MB, CK-MBn n仅为替代指标仅为替代指标新新定义定义. .的公布是得的公布是得心肌损伤标志物再次改心肌损伤标志物再次改写了写了心肌梗塞的定义心肌梗塞的定义, ,已从辅助的诊断手段已从辅助的诊断手段走向核心手段以走向核心手段
3、以肌钙蛋白肌钙蛋白C C反应蛋白反应蛋白.B.B行利行利钠肽等新的心肌损伤标志物不断涌现钠肽等新的心肌损伤标志物不断涌现什么是理想的心肌缺血坏死标记物什么是理想的心肌缺血坏死标记物？1高度的临床敏感性2高度的特异性持续异常时间长3分子量低，早期释放入血4在正常血液中基本没有或微量。目前没有任何一个标记物能满足以上条件。心肌标志物心肌血液动力学障碍标记物动脉粥样硬化斑块不稳定标记物血管内皮功能不全标记物心肌炎症反应标记物心肌缺血坏死标记物心肌标记物的分类n n公认的优先检测顺序肌钙蛋白I/TCK-MBMB肌酸激酶心肌肌钙蛋白心肌肌钙蛋白n n生理基础：n n肌钙蛋白是存在于心肌肌原纤维细肌丝上的
4、调节收缩蛋白。和原肌球蛋白一起通过调节钙离子对横纹肌肌动蛋白ATP酶的活性来调节肌动蛋白和肌球蛋白相互作用 cTnI23000cTnT38000cTnC18000无心肌特异性2-82-8小时释放入血候小时释放入血候12-2412-24小时达高峰小时达高峰在血中维持秩序在血中维持秩序1414天天. .三种亚级肌钙蛋白肌钙蛋白I I肌钙蛋白肌钙蛋白T T游离游离4.1% 3-54.1% 3-5小时小时内升高内升高5%2-45%2-4小时内小时内升高升高复合体三个亚复合体三个亚基基95.9%95.9%别别15-2015-20小时达小时达高峰，高峰，95%95%心肌缺血、缺氧时，游离的肌钙蛋白I/T迅
5、速通过受损的细胞膜进入间质、血管，血清游离肌钙蛋白I水平3-5小时内升高，复合体15-20小时达高峰，n n急性心肌梗塞的首选指标n n在急性心肌梗塞发作的2小时内敏感性45%n n 2-4小时内敏感性60%n n 4-6小时内敏感性90%n n 6小时内敏感性 100% 2-8小时释放入血候12-24小时达高峰在血中维持秩序14天.n n不稳定心绞痛的最佳指标n n微小心肌损伤n n，特指ST不抬高的急性冠状动脉综合征病人中，CK-MB不升高，肌钙蛋白升高.n1.ASC的预后的评估n肌钙蛋白T水平升高0.4ug/L六周内病死率明显增加n肌钙蛋白T水平升高0.1ug/L危险性增加增加10%n2
6、.使诊断心肌梗塞的时间窗更宽n n3-7天后心肌梗塞诊断的明感性高达70%(传统的心肌酶谱在这个时段基本以不能作为传统的心肌酶谱在这个时段基本以不能作为诊断诊断心肌梗塞的依据)n n3微小心肌损伤n n诊断心肌炎在心肌受损时肌钙蛋白I/T与成人相似,认为肌钙蛋白是儿董心肌受损诊断的金标准.文献认为肌钙蛋白I有可能取代心内膜心肌活检成为临床诊断的金标准心肌脂肪酸结合蛋白心肌脂肪酸结合蛋白（FABP）n n生理基础：生理基础：19721972年发现，主要表达对脂肪酸年发现，主要表达对脂肪酸有高度需求的组织如心肌、骨骼肌，但以心有高度需求的组织如心肌、骨骼肌，但以心肌细胞占优势。肌细胞占优势。n n
7、目前已经发现目前已经发现9 9种类型种类型. .我们所检测的是心肌我们所检测的是心肌型的（型的（H-FABP).H-FABP).它在心肌细胞胞质中它在心肌细胞胞质中, ,含量丰含量丰富富, ,心肌特异性强其他细胞含量少心肌特异性强其他细胞含量少当心肌细胞当心肌细胞n n缺血缺氧发生不可逆损害时缺血缺氧发生不可逆损害时, ,细胞膜破裂细胞膜破裂H-H-FABPFABP快速漏出心肌细胞进入血液快速漏出心肌细胞进入血液. .n n在心梗早期由于心肌细胞对缺血缺氧的高度敏感性动员脂肪酸供能， H-FABP分子量小可快速进入血液n n心梗早期0-3小时可以检测n n健康人血清H-FABP水平为（2.11
8、.1）诊断心梗的界值5.3g/Ln n在胸疼 症状发生12小时内诊断AMI的敏感度（92%）n n早期预测和诊断AMIn0-3h开始升高 8h达高峰12-24小时消失n n在胸疼在胸疼 症状发生症状发生1212小时内诊断小时内诊断AMIAMI的敏感度的敏感度n n（92%92%）n n我们的结果胸疼我们的结果胸疼 3-12小时检测敏感度相似敏感度相似. .心肌炎症反应的标志物心肌炎症反应的标志物n nC-反应蛋白和高敏C-反应蛋白n n采用常规CRP检测方法来判断心血管疾病，由于缺乏敏感性和精确性，在应用上受到很大限制。当CRP水平低于常规CRP检测的范围时，就需要更加灵敏的方法来检测，否则这
9、部分患者所测出的CRP值并不能准确而真实的反应病情，因此诞生了“高敏C-反应蛋白n n生理基础n nCRP是急性时相反应蛋白之一，是炎症的标志物本身尽管是非特异性的，但对于细菌感染、各种炎症过程及组织坏死与损伤及其恢复期的筛检、检测、病情评估与疗效判断都具有重要价值，已广泛应用。n n临床应用临床应用n nCRPCRP与其它炎症因子的相关性：与其它炎症因子的相关性： CRPCRP与白细与白细胞总数是正相关胞总数是正相关n nCRPCRP与急性冠脉综合症与急性冠脉综合症：19821982年一项研究表年一项研究表明明CRPCRP峰浓度与峰浓度与CK-MBCK-MB具有相关性，伴有并发具有相关性，伴
10、有并发症的心肌梗死的患者症的心肌梗死的患者CRPCRP升高时间延长。升高时间延长。n nCRPCRP与心血管死亡事件的增加有关与心血管死亡事件的增加有关n nCRPCRP与动脉粥样硬化的相关性与动脉粥样硬化的相关性n n高敏C-反应蛋白(hsCRP)n n健康人0.58-1.13mg/Ln n心血管病危险分类n n左心房n n心室的含量为心房的n n心室分泌量大储存量少N末端末端B型钠尿肽原型钠尿肽原NT-proBNPNT-proBNP是与BNP是等摩尔分泌但无明确的生理功能BNP生物半衰期约为20分钟，而NT-proBNP半衰期明显长于BNP，约为60120分钟，前者血浆浓度较后者高210倍
11、。体内稳定.更真实的反应体内BNP的水平. n nBNPBNP或或NT-NT-proBNPproBNP很少受体位和日常活动的影很少受体位和日常活动的影响，无日间波动，采血无需固定时间响，无日间波动，采血无需固定时间n n糖皮质激素糖皮质激素n n甲状腺素甲状腺素n n利尿剂利尿剂n nACEIACEIn n 受体阻滞剂受体阻滞剂n n怀孕三个月怀孕三个月影响血浆的浓度BNP所以治疗前采血252H下降20%4 稳定8小时BNP在心衰中的临床意义在心衰中的临床意义n n心衰使心脏的容量负荷和压力负荷增多，心心衰使心脏的容量负荷和压力负荷增多，心肌受到牵张或室壁压力增大血浆肌受到牵张或室壁压力增大血
12、浆BNPBNP浓度增浓度增加，加，BNPBNP可鉴别心源性心衰和肺源性疾病所可鉴别心源性心衰和肺源性疾病所致的呼吸困难致的呼吸困难n n多项研究证实；多项研究证实；Dave1994Dave1994年有项研究证实在年有项研究证实在5252例呼吸困难的病人综合病人病史体征胸片例呼吸困难的病人综合病人病史体征胸片彩超血浆彩超血浆BNPBNP心源性呼吸困难明显高于肺源心源性呼吸困难明显高于肺源性呼吸困难性呼吸困难n nBNP诊断症状性心力衰竭 明显增高n nBNP诊断无症状性心力衰竭 不明显增高n nBNP诊断舒张期心衰 增高不如症状性心力衰竭高于无症状心力衰竭BNP与与NYHA心功能分级关系心功能分
13、级关系级别NYHA分级标准血浆BNP浓度（pg/ml）正常人80级心脏有疾患但无明显症状，无运动限制15216级劳累时有轻度症状，休息时无症状33225级劳累时有严重症状，轻微劳动时有症状，休息时无症状59031级休息时有症状96034反应斑块不稳定的标志物反应斑块不稳定的标志物MMPs基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶 通过降解纤维帽通过降解纤维帽使斑块破裂使斑块破裂正常健康人正常健康人MMP9 MMP9 平均参数的界值平均参数的界值0-25ng/L0-25ng/L我们的结果我们的结果: :冠心患者的冠心患者的196196界值界值6868例例2 2倍倍-116-116例有例有5555例心梗例心梗3
14、 3倍倍8 8例例心梗心梗4 4倍加倍加1 1例例心梗心梗 OXLDL(氧化的低密度脂蛋白氧化的低密度脂蛋白) 天然高浓度的LDL与巨噬细胞孵育并不能使细胞内大量脂质堆积诱发成泡沫细胞.高血脂与动脉粥样硬化高血脂与动脉粥样硬化形成之间应存在中间环节，即形成之间应存在中间环节，即LDLLDL在形成动脉粥样硬在形成动脉粥样硬化时，一定经过化学修饰过程，化时，一定经过化学修饰过程，LDLLDL升高为其化学修升高为其化学修饰提供了丰富的修饰底物。饰提供了丰富的修饰底物。n n n在病理状态下，体内产生大量的氧自由基，氧自由基在病理状态下，体内产生大量的氧自由基，氧自由基使使LDLLDL表面的多不饱和脂
15、肪酸双链氧化并发生断裂，表面的多不饱和脂肪酸双链氧化并发生断裂，载脂蛋白载脂蛋白ApoBApoB与其交联形成共轭双烯，从而使与其交联形成共轭双烯，从而使LDLLDL表表面结构发生面结构发生. . SR-ASR-A识别识别识别识别氧化的低密度脂蛋白氧化的低密度脂蛋白. .临床研究成果 冠脉无显著狭窄者血ox-LDL测定值与正常对照者差异无显著性意义n血ox-LDL水平高于正常人,并发CHD后血ox-LDL水平更高;CHD中不稳定型心绞痛患者n血ox-LDL水平高于正常人,ox-LDL水平与冠脉狭窄程度有关;血ox-LDL水平升高与血总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇不成比例. OXLDL正常健康人正常
16、健康人OXLDL OXLDL 平均参数的两倍平均参数的两倍冠心患者的冠心患者的196 196 5 5倍倍2626例例 2 2倍倍-61-61例例 6 6倍倍1616例例3 3倍倍4848例例 6 6倍倍1414例例4 4倍加倍加2828例例2.3.42.3.4倍中倍中3131例心梗例心梗 5.6. 65.6. 6倍倍5 5例不是心梗例不是心梗70-70-80%80%的狭窄其余都是心梗的狭窄其余都是心梗 心肌标记物的联合应用心肌标记物的联合应用名称释放入血时间高峰时间消失时间肌钙蛋白I/T2-8h12-24h10-14天肌红蛋白1-2h6-9h72小时ck-MB3-4h24-48h84小时心肌脂
17、肪酸结合蛋白0-3h8h12-24小时n n脂质条纹n n OXLDL MMPS斑块的破裂 CRP CRP不稳定斑块的标记物的研究前不稳定斑块的标记物的研究前景景n nCRP OXLDL MMPS联合应用n n没有证据显示可应用于普通人群的筛查已经发现不稳定性的斑块目前尚无统一的血清OXLDL MMPS的浓度和正常的参考值及诊断不稳定斑块的界值，不同检测方法结果的差异很大，需要我们去研究和完善心肌标志物心肌血液动力学障碍标记物动脉粥样硬化斑块不稳定标记物血管内皮功能不全标记物心肌炎症反应标记物心肌缺血坏死标记物有助于早期发现心脏疾病ACS HF有助于早期诊断和早期治疗有助于监测病情有助于估价预后Thanks ThanksThanks Thanks
