ALS的诊断与治疗医学PPT

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1、肌萎缩侧索硬化肌萎缩侧索硬化 诊断与治疗诊断与治疗一、肌萎缩侧索硬化一、肌萎缩侧索硬化（ALS）二、进行性脊肌萎缩二、进行性脊肌萎缩（SMA）三、原发性侧索硬化三、原发性侧索硬化（PLS）四、进行性球麻痹（四、进行性球麻痹（PBP）肌萎缩侧索硬化-ALS（一）概况： 1869年年Charcot首次报告，本病为首次报告，本病为全球分布，患病率约全球分布，患病率约4-6/10万人口，年发万人口，年发病率约病率约0.4-1.8/10万人口，死亡率则为万人口，死亡率则为2/10万人口。万人口。 （二） 发病机制： 1. 兴奋性氨基酸毒性作用学说： (1) 兴奋性氨基酸的代谢： Glu是中枢神经系统最主

2、要的兴奋性递质。是中枢神经系统最主要的兴奋性递质。 Glu是通过其受体发挥效应的。是通过其受体发挥效应的。 a. 离子型：离子型： NMDA受体受体 非非NMDA受体受体: AMPA受体和受体和KA 受体受体 b. 代谢型代谢型: 属于属于G蛋白耦连的受体蛋白耦连的受体。 中枢神经元之间的兴奋性突触传递主要由中枢神经元之间的兴奋性突触传递主要由NMDA受体和受体和AMPA受体介导，受体介导， NMDA受体对受体对Ca2+有高通透性，由有高通透性，由NMDA受体介导的突触反受体介导的突触反应十分缓慢；应十分缓慢；AMPA受体一般只通透受体一般只通透Na+和和K+，但也有少数对但也有少数对Ca2+

3、有较高的通透性，有较高的通透性，AMPA受体介导的突触反应非常迅速。受体介导的突触反应非常迅速。 正常情况下，神经细胞胞浆中正常情况下，神经细胞胞浆中Glu浓度为浓度为10mmol/L，而胞外而胞外Glu的浓度只有的浓度只有1umol/L 。胞外胞外Glu低浓度的维持是由高亲和性低浓度的维持是由高亲和性Na+/K+依赖的依赖的Glu转运蛋白承担的。目前，三种高亲转运蛋白承担的。目前，三种高亲和性和性Glu转运蛋白已被克隆，其中转运蛋白已被克隆，其中GLAST1和和GLT1分布在胶质细胞，分布在胶质细胞，EAAC1主要分布于神主要分布于神经元经元 。 (2) 兴奋毒性机制： 1978年，年，Ol

4、ney等人发现向未成年动物注等人发现向未成年动物注射某些兴奋性氨基酸可致中枢神经系统局部损射某些兴奋性氨基酸可致中枢神经系统局部损毁，而且不同氨基酸对神经元毒性的大小与其毁，而且不同氨基酸对神经元毒性的大小与其产生兴奋性电位的能力有关。产生兴奋性电位的能力有关。Onley将这种由将这种由于暴露于兴奋性氨基酸而导致的神经元损伤称于暴露于兴奋性氨基酸而导致的神经元损伤称为为“兴奋毒性兴奋毒性”。 当胞外当胞外Glu浓度过高时，主要通过两方面浓度过高时，主要通过两方面作用使神经元受损。首先，作用使神经元受损。首先，AMPA受体激活导受体激活导致致Na+大量内流，继发大量内流，继发Cl-和水份的内流，

5、使神和水份的内流，使神经元严重水肿，细胞急性肿胀而死亡，这一过经元严重水肿，细胞急性肿胀而死亡，这一过程较快；其次，程较快；其次，NMDA受体激活使受体激活使Ca2+大量内大量内流，胞内流，胞内Ca2+浓度持续增高而引起一系列毒性浓度持续增高而引起一系列毒性反应，这一过程相对较慢反应，这一过程相对较慢 。 当胞内游离钙过多时，当胞内游离钙过多时，Ca2+可进入并聚集可进入并聚集在线粒体内，损伤氧化磷酸化，造成在线粒体内，损伤氧化磷酸化，造成ATP合成合成不足；另一方面，由于肌纤维、肌浆网和线粒不足；另一方面，由于肌纤维、肌浆网和线粒体中钙依赖性体中钙依赖性ATP酶的超常活动，酶的超常活动，AT

6、P消耗增消耗增多，两者均能使多，两者均能使ATP耗竭，从而导致细胞结构耗竭，从而导致细胞结构和功能的破坏和功能的破坏 。 胞内胞内Ca2+超负荷还能激活各种降解酶，包超负荷还能激活各种降解酶，包括蛋白激酶括蛋白激酶C、磷脂酶、核酸内切酶、黄嘌呤磷脂酶、核酸内切酶、黄嘌呤氧化酶、一氧化氮合成酶等，这些酶有的直接氧化酶、一氧化氮合成酶等，这些酶有的直接损伤细胞结构，有的促使自由基生成过多，通损伤细胞结构，有的促使自由基生成过多，通过氧化作用破坏细胞膜、过氧化作用破坏细胞膜、RNA和蛋白质，使细和蛋白质，使细胞死亡胞死亡 。 (3) 兴奋毒性与ALS .国内鲁明等发现国内鲁明等发现ALS病人脑脊液中

7、病人脑脊液中Glu水平水平增高，这为增高，这为ALS的兴奋毒性作用机制提供了直的兴奋毒性作用机制提供了直接证据接证据 。 . Rothstein等人发现等人发现ALS病人脑和脊髓存在病人脑和脊髓存在高亲和性钠依赖高亲和性钠依赖Glu转运蛋白的功能缺失，这转运蛋白的功能缺失，这种缺失是针对转运蛋白种缺失是针对转运蛋白GLT-1的。这种的。这种Glu再摄再摄取功能的缺陷只特异性的出现于取功能的缺陷只特异性的出现于ALS病人。病人。 . 多种因素如脑组织缺血缺氧可导致神经元能量多种因素如脑组织缺血缺氧可导致神经元能量代谢障碍，使胞外代谢障碍，使胞外Glu水平增高、水平增高、Glu受体敏感受体敏感性增

8、加，从而引致神经元损伤性增加，从而引致神经元损伤 。 . Glu受体亚基的基因缺陷可导致受体亚基的基因缺陷可导致Glu受体功能受体功能的异常的异常 。 .某些外源性兴奋性毒素也对神经元有损伤作某些外源性兴奋性毒素也对神经元有损伤作用。用。 BOAA（ -N-乙二酰乙二酰-氨基氨基-L-丙氨酸）丙氨酸）是一种非是一种非NMDA受体激动剂，它可引起锥体束、受体激动剂，它可引起锥体束、脊髓前角细胞和胶质细胞的变性、死亡。脊髓前角细胞和胶质细胞的变性、死亡。 BMAA（ -N-甲基甲基-L-丙氨酸）是丙氨酸）是NMDA受体、受体、非非NMDA受体和代谢型受体共同的激动剂，它受体和代谢型受体共同的激动剂

9、，它可通过兴奋毒性作用或直接干扰可通过兴奋毒性作用或直接干扰mRNA代谢使代谢使神经元死亡神经元死亡 。 .少数家族性少数家族性ALS病人可发现病人可发现SOD1基因的错基因的错义突变。突变义突变。突变SOD1转基因鼠转基因鼠MN对对Glu介导的介导的兴奋毒性的敏感程度较正常小鼠的兴奋毒性的敏感程度较正常小鼠的MN增高。增高。SOD1基因突变后，细胞内自由基产生增多、基因突变后，细胞内自由基产生增多、线粒体功能丧失是可能是线粒体功能丧失是可能是MN对对Glu毒性敏感性毒性敏感性增加的原因。增加的原因。 一系列大规模临床实验显示，一系列大规模临床实验显示，Glu受体拮抗受体拮抗剂剂-riluzo

10、le可延长散发性可延长散发性ALS病人的生存期，病人的生存期，这从另一个侧面证实了兴奋毒性与这从另一个侧面证实了兴奋毒性与ALS的发病的发病密切相关。密切相关。 2. 自由基氧化损伤学说：自由基氧化损伤学说： (1) ALS与与SOD1基因突变：基因突变： ALS病人病人90%为散发性（为散发性（SALS），），10%为家族性（为家族性（FALS）。）。20%的的FALS病人和病人和3%4%的的SALS病人病人可检测到可检测到SOD1基因的错义基因的错义突变。突变。SOD1基因位于常染色体基因位于常染色体21q21.2-21.3，迄今为止，共发现迄今为止，共发现83种错义突变。种错义突变。 S

11、OD1基因突变的基因突变的ALS病人与其它病人与其它ALS病病人无论在临床表现还是病理方面均十分相似，人无论在临床表现还是病理方面均十分相似，因此，研究这部分因此，研究这部分ALS的发病机制有助于全的发病机制有助于全面了解面了解ALS的发病机理的发病机理 。 (2) SOD1基因突变与基因突变与Cu暴露：暴露： 早先认为，早先认为，SOD1基因突变后，基因突变后，SOD1的活性的活性降低，其清除降低，其清除O2 的能力下降，的能力下降，O2 增多，通增多，通过氧化途径损伤运动神经元。但其具体的作用过氧化途径损伤运动神经元。但其具体的作用机制不清，且无法解释为何选择性的损伤运动机制不清，且无法解

12、释为何选择性的损伤运动神经元。神经元。 现在的观点认为，现在的观点认为，SOD1基因突变后，相应基因突变后，相应酶的结构改变而产生了毒性。正常的酶的结构改变而产生了毒性。正常的SOD1由两由两个结构相同、方向相反的亚基组成，每个亚基个结构相同、方向相反的亚基组成，每个亚基各含一个原子的各含一个原子的Cu和一个原子的和一个原子的Zn。SOD1有有许多许多 折叠，肽链折叠成袋形，折叠，肽链折叠成袋形，Cu位于袋底，位于袋底，Zn位于袋口，位于袋口， Zn对于维持袋形并维持对于维持袋形并维持Cu的稳的稳定具有重要作用。定具有重要作用。 SOD1基因突变后，相应酶的三维结构改基因突变后，相应酶的三维结

13、构改变，其与变，其与Zn的亲和力下降，无法维持袋形，的亲和力下降，无法维持袋形，Cu暴露。突变的暴露。突变的SOD1如果敲除了如果敲除了Cu，则其则其毒性作用消失，进一步说明毒性作用消失，进一步说明“Cu的暴露的暴露”在突在突变变SOD1的毒性中起关键作用的毒性中起关键作用 。 (3)细胞内细胞内ONOO的生成及其进一步的作的生成及其进一步的作用：用： O2 在被在被SOD1清除的同时，可与清除的同时，可与NO反应反应生成生成过硝酸根（过硝酸根（ONOO ） ，这一反应速度是这一反应速度是SOD1清除清除O2 速度的速度的3倍倍 。 ONOO具有很强的硝化能力，它可将蛋具有很强的硝化能力，它可

14、将蛋白中的酪氨酸（白中的酪氨酸（Tyr）硝化为硝化为3-硝基酪氨酸硝基酪氨酸（NTYR）。）。这一过程需要这一过程需要Cu的参与，正常的参与，正常SOD1的的Cu 位于袋底，不会与位于袋底，不会与ONOO反应，而反应，而突变突变SOD1由于与由于与Zn的亲和力低下，使的亲和力低下，使Cu暴露，暴露，故可诱导故可诱导ONOO对对Tyr的硝化反应生成的硝化反应生成NTYR。(4)蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡：死亡： 运动神经元轴索有的长达运动神经元轴索有的长达1米，轴索可占细米，轴索可占细胞总体积的胞总体积的99%以上。轴索最重要的结构蛋白以上。轴索最重

15、要的结构蛋白是神经微丝（是神经微丝（NF），），NF由由3个亚单位组成，分个亚单位组成，分别为：轻链（别为：轻链（NF-L）、）、中链（中链（NF-M）和重链和重链（NF-H）。）。 NF-L的主要功能是聚集连接，在其中起关的主要功能是聚集连接，在其中起关键作用的是键作用的是Tyr，每条每条NF-L含含20个个Tyr，其中头其中头段段96个氨基酸中有个氨基酸中有9个是个是Tyr，它通过疏水键连它通过疏水键连接不同的接不同的NF-L。 一旦一旦Tyr被硝化，则疏水键被破坏，被硝化，则疏水键被破坏，NF-L失去连接功能，不同的失去连接功能，不同的NF-L彼此解聚，彼此解聚，NF的的结构被破坏，导致

16、轴索转运障碍，线粒体功能结构被破坏，导致轴索转运障碍，线粒体功能丧失，运动神经元死亡。此外，丧失，运动神经元死亡。此外，Tyr还对信号转还对信号转导有一定作用，由于导有一定作用，由于NTYR不能被酪氨酸激酶不能被酪氨酸激酶磷酸化，使得信号转导阻滞，加速了神经元的磷酸化，使得信号转导阻滞，加速了神经元的死亡。死亡。 因为运动神经元是含因为运动神经元是含NF-L最丰富的神经元，最丰富的神经元，NF-L又与又与Zn有高亲和力，故可使突变有高亲和力，故可使突变SOD1与与Zn的亲和力进一步减低，加重的亲和力进一步减低，加重ONOO对对Tyr的的硝化，从而选择性的使运动神经元变性、死亡。硝化，从而选择性

17、的使运动神经元变性、死亡。 Beal等人和等人和Ferrante等人分别发现等人分别发现FALS病病人和突变人和突变SOD1转基因鼠脊髓前角细胞转基因鼠脊髓前角细胞NTYR含含量和免疫源性都明显增高，从而证实了氧化损量和免疫源性都明显增高，从而证实了氧化损伤在伤在FALS发病机制中的作用。发病机制中的作用。 Beal等人发现，等人发现，SALS病人前角细胞病人前角细胞NTYR含量明显增高。北医三院鲁明等发现，含量明显增高。北医三院鲁明等发现，SALS病病人脑脊液中人脑脊液中NTYR含量较正常人增高。从而证含量较正常人增高。从而证实了实了SALS与自由基氧化损伤同样有密切关系与自由基氧化损伤同样

18、有密切关系 。 对于无对于无SOD1基因突变的基因突变的ALS，其具体的其具体的作用机制仍不十分清楚。我们认为某些环境毒作用机制仍不十分清楚。我们认为某些环境毒素可能会直接损伤素可能会直接损伤SOD1，使其结构改变，产使其结构改变，产生与生与SOD1基因突变类似的后果。基因突变类似的后果。 3. 自身免疫学说：自身免疫学说： (1) 细胞免疫：细胞免疫： (2) 体液免疫：体液免疫： 80年代末期，应用不同的实验技术发现年代末期，应用不同的实验技术发现10%-75%的的ALS病人神经节苷酯（病人神经节苷酯（GM1）抗抗体滴度增高。但许多周围神经病如体滴度增高。但许多周围神经病如AIDP、CID

19、P、多灶性运动神经病等均可见该抗体滴多灶性运动神经病等均可见该抗体滴度增高。现在的观点认为度增高。现在的观点认为GM1抗体与抗体与ALS的的关系不大。关系不大。 4. 神经营养因子与神经营养因子与ALS 神经营养因子（神经营养因子（NTF)是一类由靶细胞是一类由靶细胞 提提供的特殊多肽或蛋白质。供的特殊多肽或蛋白质。NTF比较突出的特性比较突出的特性为有选择地作用于外周和中枢神经系统的特定为有选择地作用于外周和中枢神经系统的特定神经元，增强其存活、生长和分化的生物效应。神经元，增强其存活、生长和分化的生物效应。因而可防止神经细胞的自然死亡，促进受损神因而可防止神经细胞的自然死亡，促进受损神经元

20、的再生。经元的再生。 主要的主要的NTF包括神经生长因子（包括神经生长因子（NGF）、）、睫状神经细胞营养因子（睫状神经细胞营养因子（CNTF）、）、脑源性神脑源性神经细胞营养因子（经细胞营养因子（BDNF）、）、胰岛素样生长因胰岛素样生长因子（子（IGF）、）、及成纤维细胞生长因子（及成纤维细胞生长因子（FGFs）等。 这些这些NTF通过结合于细胞表面的受体而发通过结合于细胞表面的受体而发挥各自的作用。挥各自的作用。BDNF能有效保护因切断轴索能有效保护因切断轴索所引起的下运动神经元的减少。所引起的下运动神经元的减少。IGF能促进脊能促进脊髓前角细胞的生长，在髓前角细胞的生长，在ALS脊髓脊

21、髓IGF结合密度结合密度减低，减低，ALS的的NGF受体异常。受体异常。1993年，美国、年，美国、加拿大和欧洲进行了加拿大和欧洲进行了IGF-I治疗治疗ALS的大规模多的大规模多中心中心III期临床双盲实验，经过期临床双盲实验，经过9个月的治疗，受个月的治疗，受试组的试组的Appel量表评分明显好于对照组，提示量表评分明显好于对照组，提示IGF-I可减缓病人运动功能的丧失。可减缓病人运动功能的丧失。 近年来对近年来对CNTF的研究较多，它主要在雪的研究较多，它主要在雪旺氏细胞表达，能减缓神经元死亡的过程。动旺氏细胞表达，能减缓神经元死亡的过程。动物试验显示物试验显示CNTF基因的破坏可产生肌

22、萎缩及基因的破坏可产生肌萎缩及运动神经元的消失，在运动神经元的消失，在ALS脊髓侧角其免疫活脊髓侧角其免疫活性显著下降。性显著下降。 1993年，美国和加拿大开始进行年，美国和加拿大开始进行CNTF治治疗疗ALS的多中心的多中心II/III期临床双盲实验。但因期临床双盲实验。但因CNTF产生明显的副作用且受试病人肌力反而产生明显的副作用且受试病人肌力反而比未受试病人差，此实验被迫终止。有人分析比未受试病人差，此实验被迫终止。有人分析CNTF疗效不好的主要原因是其半衰期太短。疗效不好的主要原因是其半衰期太短。此外，此外，CNTF本身就可以作为致热源使病人产本身就可以作为致热源使病人产生恶病质。如

23、何延长生恶病质。如何延长CNTF作用的有效时间并作用的有效时间并减少其副作用是减少其副作用是CNTF治疗治疗ALS的关键。的关键。 5. 环境因素：环境因素： 6. 病毒感染：病毒感染： 英国某些地区的英国某些地区的ALS患病人群中，既往有患病人群中，既往有较高的脊髓灰质炎发病史，因而推测两病之间较高的脊髓灰质炎发病史，因而推测两病之间可能存在密切关系，是否为脊髓灰质炎病毒或可能存在密切关系，是否为脊髓灰质炎病毒或脊髓灰质炎样病毒的慢性感染。但在脊髓灰质炎样病毒的慢性感染。但在ALS患者患者的血清及脑脊液中均未发现脊髓灰质炎病毒抗的血清及脑脊液中均未发现脊髓灰质炎病毒抗体。在体。在ALS患者的

24、神经组织中亦未找到脊髓灰患者的神经组织中亦未找到脊髓灰质炎病毒、病毒有关的抗原以及核酸系列。质炎病毒、病毒有关的抗原以及核酸系列。（三）（三） 病理：病理： 大脑皮层双侧中央前回巨大锥体细胞呈现大脑皮层双侧中央前回巨大锥体细胞呈现部分或完全消失，锥体细胞深染固缩，核与核部分或完全消失，锥体细胞深染固缩，核与核仁不易辨认，呈三角形。大脑及脑干小血管壁仁不易辨认，呈三角形。大脑及脑干小血管壁内或血管周围可有淋巴细胞内或血管周围可有淋巴细胞 浸润。皮质延髓束浸润。皮质延髓束及皮质脊髓束变性。锥体束的变性最早在脊髓及皮质脊髓束变性。锥体束的变性最早在脊髓低位，以后可向高位或脑干内发展。低位，以后可向高

25、位或脑干内发展。 脑干运动神经核的变性，以舌下神经、迷脑干运动神经核的变性，以舌下神经、迷走神经、面神经、副神经、三叉神经多见。细走神经、面神经、副神经、三叉神经多见。细胞多呈固缩、变性脱失，胶原细胞增生。胞多呈固缩、变性脱失，胶原细胞增生。 脊髓的病变以颈段为著，亦为经常和早期脊髓的病变以颈段为著，亦为经常和早期受累部位，随病情发展可至胸段或腰段脊髓。受累部位，随病情发展可至胸段或腰段脊髓。脊髓前角细胞大量脱失，固缩，体积变小，伴脊髓前角细胞大量脱失，固缩，体积变小，伴有不同程度的胶质细胞增生。脊髓前根内有变有不同程度的胶质细胞增生。脊髓前根内有变性，重者可见轴索变性及髓鞘脱失。性，重者可见

26、轴索变性及髓鞘脱失。 肌肉为神经源性萎缩，周围神经在严重病肌肉为神经源性萎缩，周围神经在严重病例可见轴索变性及不同程度的脱鞘。例可见轴索变性及不同程度的脱鞘。 （四）（四） 临床表现：临床表现： ALS可分为三型，即散发型（或称经可分为三型，即散发型（或称经典型）、家族型（典型）、家族型（5%10%）、西太平）、西太平洋型（又称关岛型）。洋型（又称关岛型）。 起病以中年或中年以后多见，起病以中年或中年以后多见，40岁以岁以下起病者亦不少见。国内报告最早发病为下起病者亦不少见。国内报告最早发病为18岁。发病年龄与发病高峰均较国外稍早。岁。发病年龄与发病高峰均较国外稍早。男性多于女性。起病隐袭，呈

27、慢性进展病男性多于女性。起病隐袭，呈慢性进展病程，部分患者为亚急性病程，少数者起病程，部分患者为亚急性病程，少数者起病后呈急剧进展，可于病后半年左右死亡。后呈急剧进展，可于病后半年左右死亡。 早期症状为肌肉无力，肌肉萎缩及肌束颤早期症状为肌肉无力，肌肉萎缩及肌束颤动。常自上肢远端手部肌肉开始，可自一侧手动。常自上肢远端手部肌肉开始，可自一侧手肌开始，数月后可波及对侧；也可双侧手肌同肌开始，数月后可波及对侧；也可双侧手肌同时受累，随后波及前臂的肌肉及上臂和肩胛部时受累，随后波及前臂的肌肉及上臂和肩胛部肌肉。部分病人可以三角肌或冈上下肌无力开肌肉。部分病人可以三角肌或冈上下肌无力开始，造成肩胛下垂

28、，抬肩或臂上举无力。少数始，造成肩胛下垂，抬肩或臂上举无力。少数病人可以下肢起病，表现下肢无力、沉重、走病人可以下肢起病，表现下肢无力、沉重、走路无力，骨盆带肌肉受累后可有上台阶、楼梯、路无力，骨盆带肌肉受累后可有上台阶、楼梯、蹲下起立的困难，下肢肌肉萎缩。蹲下起立的困难，下肢肌肉萎缩。 随着病情的发展，肌无力和萎缩可延至颈随着病情的发展，肌无力和萎缩可延至颈部、躯干、面肌及延髓支配的肌肉，表现为抬部、躯干、面肌及延髓支配的肌肉，表现为抬头困难，转颈障碍，呼吸肌受累出现呼吸困难，头困难，转颈障碍，呼吸肌受累出现呼吸困难，延髓支配肌肉受累则有吞咽困难、咀嚼费力、延髓支配肌肉受累则有吞咽困难、咀嚼

29、费力、发音障碍等。延髓麻痹通常出现于疾病晚期，发音障碍等。延髓麻痹通常出现于疾病晚期，但也可于手肌萎缩不久后出现，少数情况下为但也可于手肌萎缩不久后出现，少数情况下为首发症状。首发症状。 肌束颤动为常见的症候，可在多个肢体中肌束颤动为常见的症候，可在多个肢体中发生。在舌体由于肌膜薄而可看到肌纤维颤动。发生。在舌体由于肌膜薄而可看到肌纤维颤动。 本病为上下运动神经元同时受累的疾病，本病为上下运动神经元同时受累的疾病，因而在肌肉萎缩的同时，出现腱反射亢进，手因而在肌肉萎缩的同时，出现腱反射亢进，手部可引出部可引出Hoffman及及Rosolimmo等病理征。在等病理征。在以上肢起病的患者，下肢可出

30、现肌肉痉挛，肌以上肢起病的患者，下肢可出现肌肉痉挛，肌张力增高，反射亢进，张力增高，反射亢进，Babinski征及征及Chaddock征阳性。在皮质延髓束受累的情况征阳性。在皮质延髓束受累的情况下，可出现下颌反射亢进及强哭强笑。下，可出现下颌反射亢进及强哭强笑。 本病很少有感觉障碍，客观感觉异常少见，本病很少有感觉障碍，客观感觉异常少见，有少数病人可有痛性痉挛。绝大多数患者无括有少数病人可有痛性痉挛。绝大多数患者无括约肌障碍。约肌障碍。 本病生存期随着临床类型而有不同，短者数本病生存期随着临床类型而有不同，短者数月，长者可月，长者可10余年，最长可至余年，最长可至35年，平均生存年，平均生存3

31、年左右。严重者多因延髓麻痹或呼吸麻痹而死年左右。严重者多因延髓麻痹或呼吸麻痹而死亡。亡。 （五）（五） 实验室检查：实验室检查： 1. 脑脊液检查：脑脊液检查： 多正常，少数可有蛋白轻度增高。多正常，少数可有蛋白轻度增高。 2. 血液生化：血液生化： 血肌酶谱多为正常。在进展的疾病中可有增血肌酶谱多为正常。在进展的疾病中可有增高。尿中肌酸可轻度增高，肌酐排出减少。高。尿中肌酸可轻度增高，肌酐排出减少。 3. 免疫学检查：免疫学检查： 血中的免疫球蛋白及补体在正常范围。血血中的免疫球蛋白及补体在正常范围。血清中球蛋白增高可见于少数病人，推测与组织清中球蛋白增高可见于少数病人，推测与组织及细胞坏死

32、有关。及细胞坏死有关。 Shy 等等在在206例例ALS中中发发现现4.8%有有副副蛋蛋白白血症，而血症，而45%以上为以上为IgM。 Pestronk等等在在散散发发型型ALS病病人人42/74中中可可检检出出抗抗神神节节苷苷脂脂 GM1 及及GD1b抗抗体体。抗抗神神经经节节苷苷脂脂抗抗体体滴滴定定度度升升高高，也也可可见见于于其其他他周周围围神神经经病病，非非神神经经源源性性的的自自身身免免疫疫性性疾疾病病，因因此此并并非非为本病所特有。为本病所特有。 Gurney报报告告在在ALS血血清清中中可可检检测测出出一一种种能能抑抑制制神神经经末末梢梢发发芽芽的的抗抗体体，国国内内袁袁氏氏亦亦

33、有有过过类类似似 的的 报报 告告 。 目目 前前 认认 为为 和和 神神 经经 白白 细细 胞胞 素素 （ Neuroleukin）有关。有关。 4. 电生理检查电生理检查 (1) 常规肌电图：常规肌电图： .安静状态：插入电位延长，出现纤颤电位，安静状态：插入电位延长，出现纤颤电位，正锐波，束颤电位。正锐波，束颤电位。 .轻收缩状态：运动单位电位（轻收缩状态：运动单位电位（MUAP）时时限延长，波幅增高，多相电位增多。限延长，波幅增高，多相电位增多。 .重收缩状态：由于运动单位数量减少，不重收缩状态：由于运动单位数量减少，不出现干扰相，而为单纯相。在慢性进展，病程出现干扰相，而为单纯相。在

34、慢性进展，病程长，芽生能力强时可出现巨大电位，但并非前长，芽生能力强时可出现巨大电位，但并非前角细胞病变所特有。角细胞病变所特有。 .重复电刺激：可有波幅递减现象，尤其在萎重复电刺激：可有波幅递减现象，尤其在萎缩和有束颤的肌肉中多见。缩和有束颤的肌肉中多见。 .单纤维肌电图：出现肌纤维密度增加，颤抖单纤维肌电图：出现肌纤维密度增加，颤抖（Jitter）值上升。值上升。 值得提出的是，在肌电图检查时选择肌肉值得提出的是，在肌电图检查时选择肌肉应避免极度萎缩的肌肉，因为在此种情况下，应避免极度萎缩的肌肉，因为在此种情况下，阳性率会受到影响。阳性率会受到影响。 (2) 神经电图：神经电图： 感觉传导

35、速度（感觉传导速度（SCV）正常，运动传导速正常，运动传导速度（度（MCV）可有波幅的减慢可有波幅的减慢 ，F波异常。波异常。(3) 胸锁乳突肌肌电图胸锁乳突肌肌电图 ： 胸胸锁锁乳乳突突肌肌的的神神经经支支配配为为C2及及C3的的运运动动神神经经核核及及延延髓髓的的副副神神经经核核，其其中中以以C2为为主主，ALS的的最最早早及及好好发发部部位位为为颈颈膨膨大大，随随着着病病情情的的发发展展，邻邻近近的的上上部部颈颈段段应应是是最最早早累累及及的的部部位位，这这种种向向邻邻近近部部位位发发展展的的情情况况，使使该该肌肌的的受受累累早早于于舌舌肌肌及及下下肢肢等等肌肌肉肉。国国内内康康、樊樊二

36、二氏氏于于1990年年对对胸胸锁锁乳乳突突肌肌EMG进进行行研研究究，发发现现在在ALS的的阳阳性性率率为为97%。其其异异常常率率三三肢肢肌肌舌舌肌肌，该该肌肌神神经经性性损损害害能能明明显显提提高高ALS亚亚临临床床的的检检出出率率。且且对对ALS与与其其他他疾疾病病的的鉴鉴别别诊诊断断有有显显著著的的意意义义。该该肌肌位位于于颈颈部部浅浅层层，易易于于操操作作，较较之之舌舌肌肌因因痛痛苦苦而而应应用用受受限限等等，提提示示胸胸锁锁乳乳头头肌肌肌肌电电图图为为一一有有价值的测定手段。价值的测定手段。(4) 诱发电位：诱发电位： . VEP、BAEP：正常。正常。 . SEP： 无论正中神经

37、还是胫神经，均程两种截然无论正中神经还是胫神经，均程两种截然不同的表现，阳性率高者上、下肢异常率分别不同的表现，阳性率高者上、下肢异常率分别为为54%和和60%，另一种为阴性结果。，另一种为阴性结果。 . DSSEP： C4-T1分别皮节进行刺激，同侧分别皮节进行刺激，同侧erb点、对侧点、对侧 C3、C4记录，能明确各段皮节的感觉传入，较记录，能明确各段皮节的感觉传入，较 SEP对此段感觉的检查有更高的诊断意义。对此段感觉的检查有更高的诊断意义。 . MEP： MEP对锥体束功能状态可提出客观的指标，对锥体束功能状态可提出客观的指标，异常时表现为经颅磁或电刺激波形不清、中枢异常时表现为经颅磁

38、或电刺激波形不清、中枢传导时间延长。应用多点刺激、多导记录的节传导时间延长。应用多点刺激、多导记录的节段性脊髓运动诱发电位，将帮助进一步明确诊段性脊髓运动诱发电位，将帮助进一步明确诊断及断及MND的分型。的分型。 ( (六六) )诊断诊断一必须有下列神经症状和体征一必须有下列神经症状和体征: 1. 下运动神经元病损特征下运动神经元病损特征(包括目前临床表现正常包括目前临床表现正常, 肌电图异常肌电图异常) 2. 上运动神经元病损特征上运动神经元病损特征 3. 病情逐步进展病情逐步进展二二 ALS诊断标准诊断标准: 1 . 肯定肯定ALS :全身四区域全身四区域(脑脑,颈颈,胸胸,腰骶神经支配区

39、腰骶神经支配区)的肌的肌群中群中,三个区域有上三个区域有上,下运动神经元病损的症状和体征下运动神经元病损的症状和体征 . 2 . 拟诊拟诊ALS: 在两个区域有上在两个区域有上,下运动神经元病损的症状和体下运动神经元病损的症状和体征征 ,伴有上运动神经元损害并向上端发展伴有上运动神经元损害并向上端发展. 3. 可能可能ALS :在一个区域有上在一个区域有上,下运动神经元病损的症状和体下运动神经元病损的症状和体征征 ,或在二或在二-三个区域有上运动神经元病损的体征三个区域有上运动神经元病损的体征.三三. 下列依据支持下列依据支持ALS诊断诊断: 一处或多处肌束震颤，一处或多处肌束震颤，EMG提示

40、广泛的神经元损害，提示广泛的神经元损害，既往三肢肌电图仅能代表两个区域的下运动神经元既往三肢肌电图仅能代表两个区域的下运动神经元损害，损害，2000年国外已将胸锁乳突年国外已将胸锁乳突EMG作为脑区作为脑区下下运动神经元损害的证据。运动神经元损害的证据。 MCV及及SCV正常正常,但但MCV远端潜伏期可以延长远端潜伏期可以延长,波幅波幅低低; F波异常，波异常， 无无CB.四四.ALS不应有的症状和体征不应有的症状和体征: 感觉感觉 括括 约肌约肌 视觉和眼肌视觉和眼肌 自主神经自主神经 锥体外锥体外系系 Alzheimer病病 可由其它疾病解释的类可由其它疾病解释的类ALS综综合征的症状和体

41、征合征的症状和体征五五 下列检查有助于诊断下列检查有助于诊断 EMG ENG SCMEMG 脑和脊髓的脑和脊髓的MRI 肌肉活检肌肉活检 1H-MRS（磁共振波譜分析），通过检测NAA Cho Cr等来反映脑组织中新陈代谢情况， NAA存在于神经元及其突起， Cr均匀分布在大脑组织中。 NAA信号降低提示神经员受损。国内王大力等发现ALS病人大脑皮质运动区NAA/ Cr较对照组显著下降， Cho/Cr显著上升，提示ALS病人两侧大脑皮质运动可能存在神经元及髓鞘的受损。无创性检查。六六 ALSALS需与下列疾病鉴别：需与下列疾病鉴别： 1 1 颈椎病颈椎病 2 2 多灶性运动神经病多灶性运动神经

42、病 3 3 KenedyKenedy 病病 4 4 进行性肌萎缩进行性肌萎缩 5 5 进行性脊肌萎缩症进行性脊肌萎缩症 6 6 运动轴索性周围神经病运动轴索性周围神经病 7 7 副肿瘤性运动神经病副肿瘤性运动神经病 8 8 脊髓空洞症脊髓空洞症 9 9 脊髓灰质炎后遗症脊髓灰质炎后遗症 10 10 其它其它 （七）（七） 鉴别诊断：鉴别诊断： 1颈椎病性脊髓病（颈椎病性脊髓病（CSM）：）： CSM系因颈椎骨质和系因颈椎骨质和/或间盘的退行或间盘的退行性改变，导致相应部位脊髓受压，或影响性改变，导致相应部位脊髓受压，或影响局部脊髓的血液供应而引起的一种脊髓病局部脊髓的血液供应而引起的一种脊髓病

43、变。变。 CSM与与ALS均好发于中年或以后人均好发于中年或以后人群，可呈现类似的临床表现。但在群，可呈现类似的临床表现。但在CSM，肌萎缩局限在上肢肌肉，常伴有感觉的肌萎缩局限在上肢肌肉，常伴有感觉的异常和括约肌功能障碍，而肌束颤动少见。异常和括约肌功能障碍，而肌束颤动少见。 CSM的影象学（不论的影象学（不论MRI或或CTM）应有与应有与临床相一致的病变。然而由于临床相一致的病变。然而由于ALS与与CSM发病发病年龄近似，此年龄多有颈椎退行性的影象学改年龄近似，此年龄多有颈椎退行性的影象学改变，因此两病在诊断、鉴别诊断长期存在一定变，因此两病在诊断、鉴别诊断长期存在一定困难。而两病在预后和

44、处理方面又截然不同，困难。而两病在预后和处理方面又截然不同，CSM如经手术减压后可以从根本上去除病因，如经手术减压后可以从根本上去除病因，使脊髓功能恢复，病人得以康复或痊愈，而使脊髓功能恢复，病人得以康复或痊愈，而ALS做为一种至今仍未明确病因的变性病，如做为一种至今仍未明确病因的变性病，如误施手术由于手术的机械刺激或牵拉可加速病误施手术由于手术的机械刺激或牵拉可加速病情，甚而引起死亡。情，甚而引起死亡。 通过胸锁乳突肌肌电图及上肢皮节体感诱发电通过胸锁乳突肌肌电图及上肢皮节体感诱发电位两项电生理检查，证实其在位两项电生理检查，证实其在ALS与与CSM两病两病中的鉴别诊断价值。而中的鉴别诊断价

45、值。而DSSEP包括了包括了C4-T1皮皮节，可以反映节，可以反映CSM的全部病损范围，且此段皮的全部病损范围，且此段皮节体感诱发电位与影象学存在极好的定位相关节体感诱发电位与影象学存在极好的定位相关性。在性。在CSM患者中，其阳性率达患者中，其阳性率达94%。值得提。值得提出的是出的是ALS与与CSM两病可以共存。国外为两病可以共存。国外为1-10%，作者组为，作者组为3%，因此胸锁乳突肌肌电图与，因此胸锁乳突肌肌电图与上肢上肢DSSEP亦可为两病共存提出诊断的依据。亦可为两病共存提出诊断的依据。 2 . 根性颈椎病：根性颈椎病： 本病多有主观的感觉异常，沿着受累的神本病多有主观的感觉异常，

46、沿着受累的神经呈现放射性疼痛和异常感。有客观的感觉障经呈现放射性疼痛和异常感。有客观的感觉障碍依据，根性病损范围的无力及萎缩。伴有腱碍依据，根性病损范围的无力及萎缩。伴有腱反射的降低，无括约肌障碍。颈部屈曲时上肢反射的降低，无括约肌障碍。颈部屈曲时上肢放射性的疼痛征。影象学显示有相应的神经受放射性的疼痛征。影象学显示有相应的神经受压表现。压表现。 3多灶性脱髓鞘性运动神经病：多灶性脱髓鞘性运动神经病： 本病本病多以手肌不对称的无力，肌萎缩开始，多以手肌不对称的无力，肌萎缩开始，可伴有束颤，渐而波及前臂、上臂，少数病人可伴有束颤，渐而波及前臂、上臂，少数病人可有舌肌受累，腱反射可以活跃。病变发展

47、可可有舌肌受累，腱反射可以活跃。病变发展可波及对侧上下肢，因而临床类似波及对侧上下肢，因而临床类似ALS。 其电生理的变化为：其电生理的变化为：1近端刺激的复合肌近端刺激的复合肌肉动作电位的波幅比远端肉动作电位的波幅比远端 20%。4F波异常。波异常。 除临床和电生理表现以外，尚有除临床和电生理表现以外，尚有GM1的增高，的增高，CSF Pro增高。环磷酰胺、免疫球蛋白有效。增高。环磷酰胺、免疫球蛋白有效。MMN的诊断标准l一侧上肢远端不对称的无力萎缩2 EMG上肢也可下肢神经源性损害3上肢正中、尺神经至少两条神经有CB，一条神经有一处以上的CB4 CMCT无上运动神经元受累的亚临床指征5反复

48、随诊、稳定的CB至少一年6 GM1Ab非特异性，但升高可协助诊断7肌萎缩明显的MMN免疫球蛋白治疗效果不佳MMN的电生理标准EMG 神经源性损害BNG 双上肢正中神经、尺神经分别手腕、肘、腋和Erb点行节段性传导速度检查。CB为MMN的特征性表现和诊断依据。CB标准 CMAP近端与远端波幅比50；面积比50；时限延长不超过 3 0。4 SBMA（Kenedy 病）病）：X-连锁球脊肌萎缩，1968年首次报道， 全球200个家系，散发，年龄较晚 40岁。 临床表现为以肢体近端为主的肌无力、萎缩、束颤及面、舌肌受累，类似ALS。部分病人伴有内分泌异常，突出表现为雄激素功能减低的症状，如男性乳房发育

49、、精子减少、不育。SBMA的病因是位于AR基因第一外显子的CAG重复序列数目增多所致，正常人这段序列的平均数目为20次，而SBMA病人为46次。导致AR基因第一外显子长度较正常人延长50-100bp。北医三院神经科研究了ALS病人AR基因第一外显子长度，证实ALS病人AR基因第一外显子无延长。5进行性肌萎缩进行性肌萎缩：1849年年Duchenne 1850年年Aran 成人脊髓下运成人脊髓下运动神经元病变动神经元病变中年、男性多见，手肌无力、萎缩，腱反射消中年、男性多见，手肌无力、萎缩，腱反射消失，早期一侧失，早期一侧 后双侧，晚期延髓受累。进展缓后双侧，晚期延髓受累。进展缓慢，家族史极罕见

50、，病程可达慢，家族史极罕见，病程可达15-20年或更长。年或更长。6进行性脊肌萎缩症（进行性脊肌萎缩症（SMA）：）：分分4型，除第型，除第4型外，都有明确的遗传基因。型外，都有明确的遗传基因。单肢型（平山病）：单肢型（平山病）：发病年龄为发病年龄为15-30岁，男岁，男性多见，起病较快，但性多见，起病较快，但2-3年趋于稳定，进入年趋于稳定，进入非进展期。多为单侧较局限的病损，上肢远端非进展期。多为单侧较局限的病损，上肢远端手部肌肉萎缩，渐累及前臂尺侧，肱桡肌多不手部肌肉萎缩，渐累及前臂尺侧，肱桡肌多不受累，受累肌肉呈斜坡状的肌萎缩，少数虽可受累，受累肌肉呈斜坡状的肌萎缩，少数虽可累及双侧，

51、但多不对称。累及双侧，但多不对称。因此推测为青少年颈膜囊前后径与椎管前后径因此推测为青少年颈膜囊前后径与椎管前后径比例失调所致。病理证实颈髓受累节段较短而比例失调所致。病理证实颈髓受累节段较短而局限，肌肉活检以尺侧曲腕肌阳性率较高，表局限，肌肉活检以尺侧曲腕肌阳性率较高，表现为神经源性肌萎缩，萎缩的肌肉分布不均，现为神经源性肌萎缩，萎缩的肌肉分布不均，同一标本中肌纤维萎缩程度差别较小，同型肌同一标本中肌纤维萎缩程度差别较小，同型肌纤维群化可达纤维群化可达80%以上。以上。1959年日本平山惠造年日本平山惠造首次报告，因此又名为平山病（首次报告，因此又名为平山病（Hirayama病）。病）。本型

52、预后良好。可至正常寿命。与此相类似者本型预后良好。可至正常寿命。与此相类似者为发病于为发病于16-45岁，男性多见，表现为一个或多岁，男性多见，表现为一个或多个肢体不对称的肌肉萎缩，可以远端亦可近端个肢体不对称的肌肉萎缩，可以远端亦可近端为主。起病相对局限于一个单侧肢体，而无锥为主。起病相对局限于一个单侧肢体，而无锥体束或延髓受累，病程长，预后好，可轻度致体束或延髓受累，病程长，预后好，可轻度致残。残。 7脊髓空洞症：脊髓空洞症： 在不典型的脊髓空洞症患者，可无感觉障在不典型的脊髓空洞症患者，可无感觉障碍或仅轻微的感觉障碍。因而类似碍或仅轻微的感觉障碍。因而类似ALS的临床的临床相，颈部核磁共

53、振检查则为一项有效的鉴别手相，颈部核磁共振检查则为一项有效的鉴别手段。段。 8颈部肿瘤：颈部肿瘤： 可以有类似可以有类似ALS的表现，但随着病情的进的表现，但随着病情的进展，出现大小便障碍，脑脊液及颈部核磁共振展，出现大小便障碍，脑脊液及颈部核磁共振可资鉴别。可资鉴别。 9IgM单克隆丙球病伴单克隆丙球病伴ALS： 为一少见情况。为一少见情况。 IgM单克隆丙球病伴发运单克隆丙球病伴发运动神经元病动神经元病IgM单抗，主要对抗单抗，主要对抗GM1及及GD1b神神经节苷脂，这些抗体可特异性地与中枢及周围经节苷脂，这些抗体可特异性地与中枢及周围神经组织，运动终板相结合。而仅有少数的病神经组织，运动

54、终板相结合。而仅有少数的病人为真正的人为真正的ALS。它与周围神经病更为密切。它与周围神经病更为密切。鉴别还应进行血清，尿蛋白的电泳或免疫电泳鉴别还应进行血清，尿蛋白的电泳或免疫电泳检查，尿的本周氏蛋白等。检查，尿的本周氏蛋白等。 10运动轴索性神经病：运动轴索性神经病：11 副肿瘤综合征：副肿瘤综合征：12 脊髓灰质炎：脊髓灰质炎： （八）（八） 治疗：治疗： 1. 维生素：维生素： 大剂量的大剂量的B族维生素，维生素族维生素，维生素C，维生素维生素E的的使用未能阻止病情发展。使用未能阻止病情发展。 2. 免疫抑制：免疫抑制： 对少数有免疫异常的患者，虽使用激素，对少数有免疫异常的患者，虽使

55、用激素，环磷酰胺，硫唑嘌呤等部分病例有症状减轻，进环磷酰胺，硫唑嘌呤等部分病例有症状减轻，进展缓慢，但均缺乏统计的资料。作者曾对进展快展缓慢，但均缺乏统计的资料。作者曾对进展快的患者应用免疫蛋白静点，血浆置换，近期虽有的患者应用免疫蛋白静点，血浆置换，近期虽有症状的改善，但最终疗效不著。症状的改善，但最终疗效不著。 3. 神经营养因子：神经营养因子： 4. 肌酸肌酸 5. Riluzole： 为为Glu拮抗剂，可有效延长散发性拮抗剂，可有效延长散发性ALS病人病人的生存期，对有球部症状者效果更明显。的生存期，对有球部症状者效果更明显。 6. 对症支持治疗：对症支持治疗： 对早期或轻症的患者应鼓励其肢体活动，对早期或轻症的患者应鼓励其肢体活动，适当的理疗或体疗，但应避免对萎缩的肢体进适当的理疗或体疗，但应避免对萎缩的肢体进行强力按摩，避免不必要的手术或颈部牵引。行强力按摩，避免不必要的手术或颈部牵引。对进食困难者可给予流食，必要时鼻饲饮食或对进食困难者可给予流食，必要时鼻饲饮食或PEG。对呼吸困难者对呼吸困难者BIPAP、对呼吸麻痹者应对呼吸麻痹者应气管切开，必要时人工呼吸以维持生命。气管切开，必要时人工呼吸以维持生命。 THE ENDTHANK YOU