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1、 B B细胞介导的体液免疫应答细胞介导的体液免疫应答2体液免疫应答体液免疫应答（humoral immune responsehumoral immune response，HIHI） B B细胞介导的特异性免疫应答。细胞介导的特异性免疫应答。Ag BAg B细胞活化、增殖、分化细胞活化、增殖、分化 浆细胞浆细胞 抗体抗体Ag Ag ：TD-AgTD-Ag B B细胞活化需要细胞活化需要Th2Th2细胞辅助细胞辅助 TI-AgTI-Ag B B细胞活化不需要细胞活化不需要T T细胞辅助细胞辅助HIHI：初次应答初次应答 初次应答初次应答APCAPC是是DCDC和和MM 再次应答再次应答 再次应
2、答再次应答APCAPC是是BmBm，发生，发生IgIg类别转换类别转换 和亲和力成熟和亲和力成熟Introduction3感应阶段感应阶段抗原的处理、呈递抗原的处理、呈递反应阶段反应阶段效应效应B B细胞的形成增殖细胞的形成增殖以及记忆以及记忆B B细胞的形成细胞的形成效应阶段效应阶段效应效应B B细胞产生抗体细胞产生抗体抗体与抗原结合抗体与抗原结合第一节第一节 B B细胞对细胞对TDTD抗原的免疫应答抗原的免疫应答Phases of humoral immune responses4nB B细胞由细胞由BCRBCR识别抗原识别抗原 BCR BCR：mIg + Ig/IgmIg + Ig/Ig
3、 未成熟未成熟B B：mIgMmIgM 成熟成熟B: mIgMB: mIgM，mIgDmIgD一、一、B B细胞对细胞对TD-AgTD-Ag的识别的识别5一、一、B B细胞对细胞对TD-AgTD-Ag的识别的识别BCRBCR识别抗原的特点：识别抗原的特点：nBCRBCR不仅能识别蛋白抗原，还能识别多肽、核酸、多不仅能识别蛋白抗原，还能识别多肽、核酸、多糖类、脂质和小分子化合物糖类、脂质和小分子化合物nBCRBCR可特异性识别完整抗原的天然构象，或识别抗原可特异性识别完整抗原的天然构象，或识别抗原降解所暴露的表位的空间构象降解所暴露的表位的空间构象nBCRBCR识别的抗原无需经识别的抗原无需经A
4、PCAPC的加工和处理，也无的加工和处理，也无MHCMHC限限制性制性nB B细胞与细胞与T T细胞识别同一抗原的不同表位细胞识别同一抗原的不同表位（epitope, Bepitope, B细胞表位，细胞表位，T T细胞表位细胞表位) )7 BCRBCR识别抗原的作用：识别抗原的作用：1.1.产生产生B B细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号 2.2.将抗原肽将抗原肽- -MHCII类分子复合类分子复合物提呈给物提呈给ThTh细胞识别细胞识别 活化的活化的T T细胞给细胞给B B细胞提供第细胞提供第二信号二信号一、一、B B细胞对细胞对TD-AgTD-Ag的识别的识别8信号信号1 1：BCRB
5、CR直接识别抗原表位直接识别抗原表位 （IgIg、IgIg将信号将信号1 1传入传入B B细胞中）细胞中） 共受体：共受体：CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81信号信号2 2： T T细胞细胞 B B细胞细胞 CD40L CD40L CD40 CD40 ICAM-1 ICAM-1，2 2，3 3 LFA-1 LFA-1细胞因子细胞因子：IL-4IL-4、5 5、6 6二、二、B B细胞活化需要的信号细胞活化需要的信号9（一）（一）B B细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号1.1.信号信号1 1：BCRBCR直接识别抗原直接识别抗原表位表位（IgIg、IgIg将信号将信号1
6、1传入传入B B细胞中）细胞中） 二、二、B B细胞活化需要的信号细胞活化需要的信号10（一）（一）B B细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号 2.B2.B细胞活化辅助受体细胞活化辅助受体 n由由CD21CD21、 CD19CD19、CD81CD81以非以非共价键结合而成共价键结合而成n加强由加强由BCRBCR复合物传导的信复合物传导的信号，降低抗原激活号，降低抗原激活B B细胞的细胞的阈值，提高阈值，提高B B细胞对抗原刺细胞对抗原刺激的敏感性。激的敏感性。二、二、B B细胞活化需要的信号细胞活化需要的信号11一、一、B B细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号 2.B2.B细胞活化辅助受体细
7、胞活化辅助受体 （1 1）CD21CD21：CR2CR2n与与C3dC3d结合（抗原或抗原结合（抗原或抗原抗体复合物抗体复合物-C3d)-C3d)；n胞浆区无酪氨酸残基，胞浆区无酪氨酸残基，不能传递活化信号不能传递活化信号 二、二、B B细胞活化需要的信号细胞活化需要的信号12（一）（一）B B细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号 2.B2.B细胞活化辅助受体细胞活化辅助受体（2 2）CD19CD19：n胞浆区有胞浆区有9 9个保守的个保守的TyrosineTyrosine残基。残基。nCD19CD19胞胞内内酪酪氨氨酸酸磷磷酸酸化化，募募集集含含SH2SH2结结构构域域的的信信号号分分子子（
8、lyn,fynlyn,fyn等），从而加强膜信号转导等），从而加强膜信号转导(3)CD81:(3)CD81: 稳定稳定CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81复合物复合物二、二、B B细胞活化需要的信号细胞活化需要的信号13思考：思考：n若将小鼠的若将小鼠的C3C3，CR2CR2或或CD19CD19基因敲除，对小鼠基因敲除，对小鼠的免疫功能有什么影响？的免疫功能有什么影响？（共受体使（共受体使B B细胞活化信号增强细胞活化信号增强10001000倍）倍）二、二、B B细胞活化需要的信号细胞活化需要的信号141.1.BCRBCR识别抗原后，抗原与识别抗原后，抗原与BCRBCR交联
9、交联2.2.参与抗原识别和信号转导的跨膜分子发生参与抗原识别和信号转导的跨膜分子发生多聚多聚作用作用3.BCR- Ig/ Ig 与与CD21/CD19/CD81CD21/CD19/CD81聚合聚合4.4.多聚化的结果多聚化的结果: : Syk Syk家族（类似于家族（类似于ZAP-70)ZAP-70)的成员彼此成簇，相互磷酸的成员彼此成簇，相互磷酸化，化，PTKPTK激活激活B B细胞第一活化信号的转导细胞第一活化信号的转导二、二、B B细胞活化需要的信号细胞活化需要的信号1516BCRBCR交联介导的信号转导途径交联介导的信号转导途径 抗原对抗原对B B细胞识别结构的交联细胞识别结构的交联蛋
10、白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶SykSyk活化活化信号转导途径启动信号转导途径启动转录因子和基因激活转录因子和基因激活17B B细胞细胞T T细胞细胞抗原识别受体抗原识别受体BCRBCRTCRTCR转导信号分子转导信号分子Ig/IgIg/IgCD3CD3ITAMITAM（p p）化后第一）化后第一个被募集的个被募集的PTKPTKSykSykZAP-70ZAP-70辅助受体辅助受体CD19/21/81CD19/21/81CD4/CD8CD4/CD8BCRBCR复合物与复合物与T T细胞复合物介导的细胞信号转导的比较细胞复合物介导的细胞信号转导的比较19（二）（二）B B细胞活化信号细胞活化信号2 2
11、：信号信号1 1：BCRBCR直接识别抗原决定基直接识别抗原决定基 （IgIg、IgIg将信号将信号1 1传入传入B B细胞中）细胞中） 共受体：共受体：CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81信号信号2 2： ThTh细胞细胞 B B细胞细胞 CD40L CD40L CD40 CD40 ICAM-1 ICAM-1，2 2，3 3 LFA-1 LFA-1细胞因子细胞因子：IL-4IL-4、5 5、6 6第一节第一节 B B细胞对细胞对TDTD抗原的免疫应答抗原的免疫应答20Two-Signal Model of Humoral Immune Response二、二、B B细胞活
12、化需要的信号细胞活化需要的信号21第第1信号信号第第2信号信号B细胞活化的双信号模型细胞活化的双信号模型CD40-CD40LTh没有没有Th细胞的帮助细胞的帮助BBIFN-g g , IL-4, IL-5第第1信号信号MHC-II/抗原肽抗原肽 / TCRCD4无反应状态无反应状态22nTDTD抗原诱导的抗原诱导的B B细胞免疫应答必须有细胞免疫应答必须有ThTh细细胞参与胞参与ThTh细胞为细胞为B B细胞的活化提供第二活化信号细胞的活化提供第二活化信号 ThTh与与B B细胞直接接触、释放细胞因子细胞直接接触、释放细胞因子（三）（三）T T细胞与细胞与B B细胞的相互作用细胞的相互作用1.
13、1.初始初始ThTh细胞激活细胞激活2.2.ThTh细胞与特异性细胞与特异性B B细细 胞的结合胞的结合3.3.特异性特异性B B细胞活化细胞活化ThTh细胞对细胞对B B细胞活化的辅助细胞活化的辅助24The interactions of helper T cells and B cells in lymphoid tissues25Bm Bm 细胞细胞26三、三、B B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化静息静息B B细胞细胞活化活化B B细胞细胞增殖增殖分化分化浆细胞浆细胞AbAb 第一节第一节 B B细胞对细胞对TDTD抗原的免疫应答抗原的免疫应答记忆性记忆性B B细胞细胞B B
14、细胞激活、增殖与分化过程中，都需要细胞激活、增殖与分化过程中，都需要ThTh细胞的辅助。细胞的辅助。ThTh对对B B细胞的辅助：细胞的辅助：外周淋巴器官的外周淋巴器官的T T细胞区和生发中心细胞区和生发中心27四、四、B B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟毛细血管毛细血管后小静脉后小静脉次级淋巴滤泡次级淋巴滤泡（生发中心）（生发中心）初级淋巴滤泡初级淋巴滤泡浅皮质区浅皮质区深皮质区深皮质区输入淋巴管输入淋巴管静脉静脉动脉动脉28B B细胞在细胞在生发中心生发中心分化成熟分化成熟AgAg组织组织DCDC捕捉、加工捕捉、加工AgAg局部淋巴结局部淋巴结T T细胞区细胞区 B B细
15、胞穿越细胞穿越HEVTHEVT细胞区，细胞区， DCDC捕捉捕捉 带特异性带特异性 BCRBCR的的B B被捕捉，被捕捉， 表达特异性表达特异性TCR TTCR T细胞细胞 B活活化化 Th 活化活化 浆细胞浆细胞 部分部分B B进入初级淋巴滤泡，进入初级淋巴滤泡， 产生抗体（少）产生抗体（少） 分裂增殖，形成分裂增殖，形成生发中心生发中心 参与参与即刻防御即刻防御29 Dark zoneDark zone 生发中心母细胞生发中心母细胞CentroblastCentroblast为主，为主， 极强的分裂能力，但无极强的分裂能力，但无mIgmIg表达表达. . 少量少量FDCFDC（Follic
16、ular DCFollicular DC）. . Light zone Light zone 生发中心细胞生发中心细胞CentrocyteCentrocyte聚集，体积小，聚集，体积小， 细胞分裂能力弱，再度细胞分裂能力弱，再度mIgmIg表达，阳性选择。表达，阳性选择。 众多众多FDCFDC（FDCFDC高表达高表达CD21CD21，与，与C3d-Ag/AbC3d-Ag/Ab复合物结复合物结 合；合；FcRFcR与与Ag/AbAg/Ab复合物结合）、复合物结合）、ThTh。 大多数细胞凋亡（不与大多数细胞凋亡（不与AgAg结合，无第一信号）。结合，无第一信号）。 生发中心的组成生发中心的组成
17、四、四、B B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟抗原选择抗原选择亲和力成熟亲和力成熟类别转换类别转换寡克隆性寡克隆性中央母细胞中央母细胞中央细胞中央细胞体细胞高频突变体细胞高频突变易染体巨易染体巨噬细胞噬细胞（生发中（生发中心中，含心中，含不规则碎不规则碎片）片）32（一）体细胞高频突变和（一）体细胞高频突变和IgIg亲和力成熟亲和力成熟 体体细细胞胞高高频频突突变变(somatic (somatic hypermutation)hypermutation)：生生发发中中心心母母细细胞的轻链和重链胞的轻链和重链V V基因可发生高频率的点突变。基因可发生高频率的点突变。 特点：特点
18、：（1 1）AgAg诱导下发生；诱导下发生； （2 2）只发生在生发中心；）只发生在生发中心； （3 3）作用于成熟）作用于成熟B B已重排过的已重排过的V V基因；基因； （4 4）点突变方式（主要）；）点突变方式（主要）； （5 5）CDRCDR的核苷酸序列容易发生突变；的核苷酸序列容易发生突变； （6 6）产生）产生IgIg亲和力成熟现象。亲和力成熟现象。 体细胞高频突变与体细胞高频突变与IgIg基因重排导致的多样性一起，导致基因重排导致的多样性一起，导致BCRBCR多样性及体液免疫应答中抗体的多样性。多样性及体液免疫应答中抗体的多样性。四、四、B B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中
19、心的分化成熟3334n抗体亲和力成熟抗体亲和力成熟（affinity affinity maturation)maturation) 只有表达只有表达高亲和力高亲和力BCRBCR的的B B细胞才能有效细胞才能有效 地结合抗原地结合抗原，在特异性在特异性ThTh辅助下增殖并产生辅助下增殖并产生 高亲和力的抗体高亲和力的抗体. . Most B cells with BCRs, which Most B cells with BCRs, which couldncouldnt bind Ag with high affinity, t bind Ag with high affinity, und
20、ergo apoptosis and are deleted.undergo apoptosis and are deleted. 四、四、B B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟Affinity = attractive and repulsive forcesAbAgHigh AffinityAbAgLow AffinityAffinityStrength of the reaction between a single antigenic determinant and a single Ab combining site3637（二）（二）IgIg类别转换（类别转换（cl
21、ass switchingclass switching） B B 细细胞胞在在IgV IgV 基基因因重重排排后后，其其子子代代细细胞胞均均表表达达同同一一IgV IgV 基基因因，但但其其重重链链Ig Ig C C基基因因的的表表达达在在经经抗抗原原刺刺激激时是可变的。时是可变的。 特点：特点：nAg诱导产生；诱导产生；n接受接受Th1 / Th2分泌的分泌的CKs调节。调节。四、四、B B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟38Class switching in immunoglobulin heavy chain genes3941 IgA+ plasma cells i
22、n green, IgG+ plasma cells in red. Lymph node42（三）浆细胞的形成（三）浆细胞的形成 浆浆细细胞胞又又称称抗抗体体形形成成细细胞胞（antibody antibody forming forming cellcell，AFC),AFC),是是B B细胞分化的终末细胞。细胞分化的终末细胞。（四）记忆性（四）记忆性B B细胞的产生细胞的产生 进入血液再循环进入血液再循环 表达表达CD27, CD27, 较高较高CD44CD44四、四、B B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟43根据激活根据激活B B细胞方式的不同，细胞方式的不同，TITI
23、抗原又可分为抗原又可分为TI-1TI-1抗原和抗原和TI-2TI-2抗原两类抗原两类nTI-1TI-1抗原：细菌胞壁成分（抗原：细菌胞壁成分（LPSLPS）。）。 高浓度诱导多克隆高浓度诱导多克隆B B细胞增殖、分化（丝裂原受体结合抗原）。细胞增殖、分化（丝裂原受体结合抗原）。 低浓度诱导特异性低浓度诱导特异性B B细胞活化（细胞活化（BCRBCR结合抗原）结合抗原）. .nTI-2TI-2抗原：荚膜多糖，具有高度重复的结构，只能激活成熟抗原：荚膜多糖，具有高度重复的结构，只能激活成熟的的B B细胞。细胞。第二节第二节 B B细胞对细胞对TITI抗原的免疫应答抗原的免疫应答4445激活特点：激
24、活特点： TI-1TI-1：nB B细胞表位细胞表位+B+B细胞丝裂原细胞丝裂原n高浓度时，致多细胞克隆活化；高浓度时，致多细胞克隆活化；n低浓度时，只有带低浓度时，只有带AgAg特异特异BCRBCR的的B B才能活化；无需才能活化；无需ThTh参加参加n成成熟熟或或不不成成熟熟B B细细胞胞均均可可被被TI-1TI-1抗抗原原激激活活，诱诱导导产产生生低低亲亲和和力力的的IgMIgM；不能形成免疫记忆；不能形成免疫记忆 TI-2TI-2：n重复重复B B表位，多为细菌胞壁与荚膜多糖，注意表位密度表位，多为细菌胞壁与荚膜多糖，注意表位密度n诱导调理作用诱导调理作用n无无T T细胞条件下不能诱导
25、抗体产生（原理不明）细胞条件下不能诱导抗体产生（原理不明）第二节第二节 B B细胞对细胞对TITI抗原的免疫应答抗原的免疫应答46第二节第二节 B B细胞对细胞对TITI抗原的免疫应答抗原的免疫应答4748临床意义临床意义n病病原原体体TI-AgTI-Ag浓浓度度低低，直直接接诱诱导导机机体体产产生生抗抗体体，不需不需ThTh，故早于，故早于TD-AgTD-Ag诱导的免疫应答。诱导的免疫应答。n细细菌菌有有荚荚膜膜多多糖糖TI-2TI-2抗抗原原，抵抵抗抗吞吞噬噬细细胞胞的的吞吞噬噬和和消消化化。由由TI-2AgTI-2Ag诱诱导导的的抗抗体体能能迅迅速速与与多多糖糖抗原结合，利于吞噬。抗原结
26、合，利于吞噬。第二节第二节 B B细胞对细胞对TITI抗原的免疫应答抗原的免疫应答49（一）初次免疫应答（一）初次免疫应答primary responseprimary response1.1.潜伏期潜伏期2.2.对数期对数期3.3.平台期平台期4.4.下降期下降期（二）再次应答（二）再次应答 二次免疫应答二次免疫应答secondary response secondary response 或或 回忆应答回忆应答 anamnestic responseanamnestic response第三节第三节 体液免疫应答抗体产生的一般规律体液免疫应答抗体产生的一般规律50nPrimary immu
27、ne responsePrimary immune response，APCAPC是是DCDC。nSecondary immune responseSecondary immune response，APCAPC可以是可以是BmBm，有类别转有类别转换和换和IgIg亲和力成熟等。亲和力成熟等。n抗体产生的一般规律：抗体产生的一般规律： 初次初次免疫应答免疫应答: IgM: IgM为主，抗体亲和力低。为主，抗体亲和力低。再次再次免疫应答：所需抗原量小；潜伏期短；抗体合免疫应答：所需抗原量小；潜伏期短；抗体合成快速到达平台期成快速到达平台期, , 持续时间长；抗体维持时间久；持续时间长；抗体维持时
28、间久；抗体主要为抗体主要为IgGIgG，亲和力高。有亲和力高。有IgIg类别转化。有免疫类别转化。有免疫记忆。记忆。第三节第三节 体液免疫应答抗体产生的一般规律体液免疫应答抗体产生的一般规律再次应答抗体产生特征：再次应答抗体产生特征：1.1.潜伏期短，大约为初次应答潜伏期的一半潜伏期短，大约为初次应答潜伏期的一半2.2.抗体浓度增加快，快速到达平台期，平台高抗体浓度增加快，快速到达平台期，平台高3.3.抗体维持时间长抗体维持时间长4.4.诱发再次应答所需抗原剂量小诱发再次应答所需抗原剂量小5.5.再次应答主要产生高亲和力的抗体再次应答主要产生高亲和力的抗体IgGIgG5254体液免疫应答的效应
29、体液免疫应答的效应调理作用中和毒素激活补体介导ADCC55小小 结结56小小 结结1 1、B B细胞对细胞对TDTD抗原的免疫应答需抗原的免疫应答需ThThnB B活化活化第一第一信号与信号与共受体共受体辅助辅助nB B活化活化第二第二信号（信号（CD40L/CD40CD40L/CD40）nB B细胞在细胞在生发中心生发中心分化成熟分化成熟 体细胞高频突变体细胞高频突变 抗体亲和力成熟抗体亲和力成熟 Ig Ig类别转换类别转换 浆细胞的形成浆细胞的形成 记忆记忆B B细胞产生细胞产生2 2、B B细胞对细胞对TITI抗原的免疫应答无需抗原的免疫应答无需ThTh辅助辅助n早于对早于对TDTD抗原的免疫应答抗原的免疫应答3 3、初次应答和再次应答的特点、初次应答和再次应答的特点
