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1、获得性免疫缺陷综合征内容提要 获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)-艾滋病,是由人免疫缺陷病毒(HIV)引起的一种以免疫功能缺陷为主要表现的传染病。内容提要 HIV 特异性侵犯CD4T淋巴细胞，使CD4T细胞数量进行性减少，最终导致以细胞免疫功能缺陷为主要表现的免疫功能异常。HIV时间表- - AZT AZT- - ddIddI- - ddCddC- d4T- d4T- 3TC,- 3TC, SQVSQVh h- - NVPNVP, , RTV, IDVRTV, IDV- - DLVDLV, ,CBVCBV, ,NFV,SQV
2、NFV,SQVs s- - EFVEFV, , ABCABC- - APVAPV- - LPVLPV, , TZV TZV - - TDFTDF- - T-20,T-20,ATVATV, ,FTC,FTC,fAPVfAPV- - TVD, EPZTVD, EPZ19 3019 3019 5919 5919 8119 8119 8519 8519 8719 8719 9119 9119 9219 9219 9419 9419 9519 9519 9619 9619 9719 9719 9819 9819 9919 9920 0020 0020 0120 0120 0320 0320 0420 0
3、4HIVHIV1 1 from from chimpchimp - -1 1stst AIDS death AIDS death in in CongoCongo - -1 1stst US AIDS US AIDS - -U.S. HIV antibody testU.S. HIV antibody test - -1 1stst antiretroviral Rx antiretroviral Rx - -10 10 million worldwidemillion worldwide, , US AIDS Drug $ -US AIDS Drug $ -FDA “accelerated”
4、 drug approval FDA “accelerated” drug approval - - million cases in US million cases in US - -Viral Load (RNA) testingViral Load (RNA) testing - -WHO WHO UNAIDSUNAIDS, , Combo-Rx dataCombo-Rx data - - US AIDS deaths US AIDS deaths, immune reservoir -, immune reservoir -1 1stst US vaccine trial US va
5、ccine trial - - AIDS case rates AIDS case rates - -1 1stst AIDS Conference in AIDS Conference in AfricaAfrica - - 40 million40 million HIV+ worldwideHIV+ worldwide, , UN Sect. Calls for Rx$ UN Sect. Calls for Rx$ - - Pres. Bush $ for Pres. Bush $ for international AIDS international AIDS TxTx- - 1 1
6、stst AIDS conference in AIDS conference in AsiaAsia- -FDA DrugFDA DrugApprovalsApprovals 免疫缺陷病毒 HIV 双股单链RNA病毒 逆转录病毒科，慢病毒亚科 由核心和包膜两部分组成 核心酶有RT、整合酶和蛋白酶 。 最外层为包膜，嵌有gp120和gp41 病 原 学 HIV对热敏感，5630分钟、25%以上乙醇、0.2%次氯酸钠、1%戊二醛等处理后均可灭活。但对0.1%福尔马林、电离辐射和紫外线等的抵抗力较强。 病 原 学 病 原 学 分为两型。即HIV1和HIV2；目前世界流行的为HIV1所致，HIV2仅
7、在西非部分地区流行； HIV-1的亚型：M亚型、O亚型和N亚型，M型又分11个亚型。 病 原 学 HIV基因全长9.8kb，含gag、pol、env三个结构基因、2个调节基因和4个辅助基因； 变异性强:不规范的抗病毒治疗是导致耐药性的重要原因。 病 原 学 HIV受体:第一受体（CD4受体）和第二受体（CCR5和CXCR4) 根据对辅受体利用特性：X4和R5毒株 R5型只利用CCR5受体，X4型利用CXCR4，CCR5和CCR3受体，有时还利用CCR2b受体。 病 原 学 HIV：嗜淋巴细胞性又嗜神经性； 主要感染CD4细胞，也感染单核-巨噬细胞、B细胞和小神经胶质细胞、骨髓干细胞； HIV抗
8、体非中和抗体。全球艾滋病流行状况截至3年底，全球共有5万名艾滋病病毒感染者，年全球新增万艾滋病病毒感染者，新增感染者数量为本世纪最低。90%的人年龄为 15 到 49 岁。你知道吗你知道吗? ?艾滋病病毒感染者的地区分布艾滋病病毒感染者的地区分布撒哈拉以南非洲地区艾滋病病毒感染者人数达万，占全球总感染人数的，是世界上最为严重的地区。 中国艾滋病流行状况中国艾滋病流行状况截至2014年10月底艾滋病病毒感染者和病人49.7万例，死亡15.4万例。新报告的艾滋病病毒感染者中经性途径传播所占比例为91.5%，异性性传播66%，同性性传播25%。上海HIV流行情况上海自1987年首次发现艾滋病感染者以
9、来，至2014年11月20日年底共累计报告12950例，其中艾滋病病人4029例，死亡895例。2014年1月至11月20日本市艾滋病感染者1782例。其中艾滋病病人635例，死亡144例。我国艾滋病流行特点全国疫情整体保持低流行状态，但部分地区流行程度较高；经静脉吸毒和经母婴传播降至较低水平，经性传播成为主要传播途径；各地流行模式存在差异，中老年人、青年学生等重点人群疫情上升明显；存活的感染者和病人数明显增多，发病人数增加。传染源 无症状携带者和AIDS患者，血液、精液、阴道分泌物、乳汁、唾液、脑脊液。传播途径性接触传播；接触污染的血液及血制品；母婴传播。人群易感性 普遍易感。平均潜伏期10
10、年左右。10%的人感染后2-3年发展成AIDS；80%10年以上显示恶化征象；10-17%长期病情不恶化。 HIV在繁殖过程中杀伤CD4细胞，从而导致免疫功能受损。 发病机制 HIV进入细胞和复制的过程 1. 感染的直接毒性作用 间接损伤：细胞融合 骨髓干细胞受损 免疫损伤 CD4T淋巴细胞受损伤的方式 对巨噬细胞的影响 对B淋巴细胞的影响 对NK细胞的影响 HIV对单核-巨噬细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞的影响 CD4T淋巴细胞数量减少 CD4T淋巴细胞功能障碍 异常免疫激活 免疫重建 免疫病理HIV感染的免疫发病机制感染的免疫发病机制 病理变化呈多样性、非特异性； 机会感染引起的病变； 中
11、枢神经系统病变； 淋巴结病变； 肿瘤性病变； 病 理 潜伏期数月数年不等，长者可达十余年，潜伏期与感染病毒量呈负相关。 临床表现分期 临床表现 持续时间 抗HIV CD4计数 P24抗原 HIVRNA期 急性感染 1-2周 (-)或(+) 正常 (+) (+)期 无症状感染 数月-数年 (+) 400 (-) (+)期艾滋病前期 3月-数年 (+) 200-400 () (+)期其他HIV疾病 4年 (+) 200 () (+) A组 HIV消耗综合征 B组 HIV脑病等神经性疾病 C组 继发感染(PC、TB、真菌、弓形虫、隐孢子虫) D组 继发肿瘤(卡波氏肉瘤、非霍奇金病) E组 其他 临床
12、表现AsymptomaticAsymptomaticDevelopingDevelopingImmuno-Immuno-suppressionsuppressionCD4 1000CD4 1000SymptomaticSymptomaticHIVHIVDiseaseDiseaseCD4 500CD4 500OpportunisticOpportunisticDiseaseDisease“AIDS” “AIDS” CD4 200CD4 200AcuteAcuteRetroviralRetroviralSyndromeSyndromeAntibodiesAntibodiesHIV-Related
13、Manifestations by Disease StageAdvancedAdvanced“AIDS” “AIDS” CD4 50CD4 50S S Y Y M M P P T T O O M M S SS SY YMMP PT TOOMMS S急性急性HIV HIV 逆转录综合征逆转录综合征发热 96%腺病74%咽炎70%皮疹*70%肌肉/关节痛54%腹泻32%头痛32%恶心/ 呕吐27%Hep-spl-meg14%消瘦13%鹅口疮12%Neuro Sx12%:Enceph/ 无菌性脑膜炎.周围神经病/神经根炎面神经麻痹Guillain-Barre 综合征臂神经炎s认知障碍或精神病 *
14、* Erythematous maculopapular face, trunk, extremities w/ palms & soles; mucocutaneous ulcerations mouth, esophagus, genitals.早期有症状早期有症状HIVHIV (CD4 350-500)(CD4 350-500)消瘦 10% 体重不明原因的腹泻 1 mo不明原因发热 1 mo,间歇或固定口腔念珠菌病 (或复发性阴道念珠菌病) 口腔毛发白斑; 肺结核严重细菌感染 (肺炎,脓性肌炎)(也: 血小板减少, 中性粒细胞减少, 等)和/或: 卧床不起 50% of the day
15、“Rule Out” HIV “Rule Out” HIV“ “AIDSAIDS” ”(CD4 200)(CD4持续1 月Kaposis 肉瘤淋巴瘤: 症状或 CNS进展性进展性 AIDSAIDS(CD4 50)(CD4 50% of the day 持续性全身淋巴结肿大: 主要表现为除腹股沟淋巴结外，其他部位两处或两处以上淋巴结肿大，直径厘米以上，持续三个月以上。HIV相关症状持续1个月以上的发热、盗汗、腹泻；体重减轻常超过10%；部分患者表现为神经精神症状；持续性全身淋巴结肿大： 主要表现为除腹股沟淋巴结外，其他部位两处或两处以上淋巴结肿大，直径厘米以上，持续三个月以上。:AIDS患者个系
16、统常见临床表现呼吸系统疾病 主要是机会性感染引起的肺炎、卡波齐肉瘤和肺结核。 （）耶氏肺孢菌感染（PCP） 据美国的报道AIDS患者中7080%感染过1次或多次PCP。1015%的PCP是可以致命的。主要表现为持续数周数月和慢性咳嗽，常无痰。胸骨后闷胀，吸气及咳嗽时加重。8090%病人有短程发热。感染后期氧合作用严重受损时，可出现呼吸困难。体查多无异常，仅3040%病人可听到罗音。 （2）结核病 当CD4T淋巴细胞计数大于350/mm3时， 临床表现与HIV阴性者基本类似； 随着CD4下降，临床表现开始不典型：发病急，症状重，进展快血行播散发病率高，肺外结核多见PPD阳性率低消化系统疾病 念珠
17、菌感染最常见,口腔感染表现为鹅口疮或口腔毛状粘膜白斑，还会引起食道炎或溃疡。 引起AIDS病人腹泻的病原体有念珠、单纯疱疹病毒、CMV、隐孢子虫。 HBV、HCV、结核杆菌感染所致肝炎或肉芽肿性肝炎。卡波齐肉瘤和其他淋巴瘤也可累及肝脏。 神经性疾病 除与HIV感染直接相关的疾病（如痴呆综合症、无菌性脑膜炎）外，还可以出现神经系统机会性感染和机会性肿瘤等疾病。较常见的有隐球菌脑膜炎、弓形虫脑脓肿、脑淋巴瘤和卡波齐肉瘤等。此外还有单纯疱疹病毒或水痘带状疱疹病毒性脑炎、外周神经炎。 泌尿系统疾病 AIDS病人中约10%有慢性肾病表现,称为“HIV相关肾病”。血液系统疾病 常表现为粒细胞及血小板减少，
18、贫血及非霍奇金淋巴瘤等。”。 皮肤疾病 初期表现最常见的是卡波齐氏肉瘤。可为单个或呈播散性，常累及粘膜。 疱疹病毒感染可产生播散性皮肤损害。 传染性软疣常见且持久，病损可变得很大，分布广泛。黄甲综合征、毛囊炎、脂溢性皮炎也相当常见。心血管疾病 心肌炎多见 非细菌性血栓性心内膜炎 痛觉性过敏性假性血栓性静脉炎卡波氏肉瘤 表现为发热、干咳、呼吸困难、喀血等。常见的线表现纵隔及肺门淋巴结肿大和胸腔积液。眼科疾病 40-90%AIDS病人有感染或非感染性眼部疾患。CMV感染可致CMV性视网膜炎,表现为无痛性视觉障碍,可波及视盘、视乳头、视神经和球后神经。辅 助 检 查血常规：贫血、白细胞减少，淋巴细胞
19、减少，有浆细胞样淋巴细胞和含空泡的单核细胞；HIV抗体检测 诊断先决条件，最早在感染后二周，最晚三个月会转阳性。 初筛试验用ELISA,如两次阳性再进一步做免疫印迹法(Western Blot, WB,检查9种主要的HIV抗原蛋白)予以确证,如仍阳性即可确诊HIV感染。P24抗原检测有助于HIV感染的早期诊断和预后判断ELISA法检测，若阳性，可作为HIV感染的证据，特别在“窗口期”抗体尚未出现时，更有意义。CD4T淋巴细胞检测流式细胞术无条件则用淋巴细胞绝对数作为参考；临床意义：了解机体的免疫状态和病程进程，确定疾病分期和治疗时机，判断疗效和HIV感染者的临床并发症。病毒载量检测病毒载量一般
20、用毎毫升血浆中HIVRNA的拷贝数来表示；采用RT-PCR、NASBA、b-DNA技术，用于监测HIV慢性感染者病情的发展，作为评价抗HIV药物治疗效果的指标。影像学检查胸片、胃肠道X片、B超、CT、MRI诊 断凡高危人群存在下列情况两项或两项以上者，应考虑HIV感染可能：三个月内体重下降10%以上；慢性咳嗽或腹泻3个月以上；间歇性或持续性发热1个月以上；全身淋巴结肿大1个月以上；反复出现带状疱疹或慢性播散性疱疹口咽念珠菌感染诊断原则结合流行病学史、临床表现和实验室检查综合分析，慎重作出诊断；前提：HIV抗体阳性（经确认试验证实）；HIVRNA和P24抗原检测有助于诊断。诊 断1.急性期 诊断
21、标准：患者近期内有流行病学史和临床表现，实验室检查HIV抗体由阴性转为阳性；或仅实验室检查HIV抗体由阴性转为阳性。 诊 断2. 无症状感染无症状感染诊断标准：有流行病史或临床表现(常无任何症状,但可有全身淋巴结肿大),并有HIV抗体阳性或病人血浆中HIV-RNA（+）中任何一项可确诊。 AIDSAIDS病期病期 HIV抗 体 阳 性 或 病 人 血 浆 中 HIV-RNA（+）,又具有以下任何一项者可确诊:(1)原因不明的持续不规则低热1个月;(2) 原因不明的持续全身淋巴结肿大1个月(淋巴结直径1cm)(3) 慢性腹泻35次/日,且3个月内体重下降10% (4) 口咽或内脏的白念珠菌感染(
22、5) 卡氏肺孢子虫感染(6) 巨细胞病毒感染反复出现带状疱疹或慢性播散性单纯疱疹感染;(7) 弓形虫脑病(8) 新型隐球菌脑膜炎或隐球菌肺炎(9) 青酶菌感染(10) 败血症(11) 反复发生的细菌性肺炎(12) 皮肤粘膜或内脏的卡波齐氏肉瘤(13) 淋巴瘤(14) 活动性结核病或非结核分枝杆菌(15) 反复发作的疱疹病毒感染(16) 中青年患者出现痴呆症(17) CD4+T淋巴细胞数200/mm3鉴别诊断急性期与传染性单核细胞增多症等病毒感染及结核和结缔组织病鉴别特发性CD4T细胞减少继发性CD4T细胞减少：肿瘤和自身免疫性疾病，或经化疗或免疫抑制治疗后血液系统疾病，性病淋巴结病。预 后部分
23、无症状感染期可达10年以上，此时进行抗病毒治疗，部分可停止进展；AIDS期预后凶险，主要死因是机会性感染；抗病毒治疗可明显提高生存率。抗逆转录病毒治疗抗逆转录病毒治疗 HAART(HighlyActiveAnti-Retroviraltherapy）高效抗逆转录病毒治疗是指联合应用作用于逆转录病毒复制的不同环节的药物达到对HIV复制的抑制,是针对HIV/AIDS的病因治疗。 8791 9294 95 96 97 98 99 0088 89 9001 02 0393050406ddC3TCNNRTINRTIPI进入抑制剂ddIIDVSQRLPV/rTDFNVPDRVTPVT-20ZDVd4TAB
24、CDLVEFVFTCRTVNFVATVFPVFDA批准批准23 种不同种不同ARV药物的第一年药物的第一年07MVCARV发展的时间轴APV抗逆转录病毒治疗的目标抗逆转录病毒治疗的目标防止防止HIV的疾病进展的疾病进展防止防止/重建免疫系统的破坏，降低病毒活性重建免疫系统的破坏，降低病毒活性减少病毒传播的风险减少病毒传播的风险 以上均需通过最大限度降低病毒载量而实现以上均需通过最大限度降低病毒载量而实现在生活质量好、毒性低的前提下使生存时间在生活质量好、毒性低的前提下使生存时间最长最长现在的治疗目标：现在的治疗目标：l病毒学目标：最大程度地减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好l免
25、疫学目标：获得免疫功能重建和/或维持免疫功能l终极目标：延长生命并提高生活质量西欧西欧AIDSAIDS相关性死亡的降低相关性死亡的降低(1998-2002(1998-2002) )UNAIDS Surveillance in Europe 2004. End-of-year report.Available at: http:/www.eurohiv.org/reports/report_71/pdf/report_eurohiv_71.pdf.1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004死亡数死亡数SpainItalyGermanyUnited KingdomFran
26、cePortugalRTProvirusProteinsRNARNART病毒成熟病毒成熟逆转录酶逆转录酶RNARNADNADNADNA目前抗病毒目标和药物ZDV, ddI,ddC, d4T,3TC, ABC,TDF, FTCDLV, NVP,EFV, TMC125, R278SQVRTVIDVNFVAPVLPVFOSATZTPVTMC114BCVPL-100融合融合整合整合病毒蛋白酶病毒蛋白酶PA-457MK-0518GS-9137T-20TRI-1144进入抑制剂进入抑制剂MaravirocVicrivirocTNX-3552007年已获准上市的抗逆转录病毒药物年已获准上市的抗逆转录病毒药物
27、核苷类似物：核苷类似物：8 NRTI AZT Rtrovir3TC EpivirD4T ZritDDI VidexAbacavir Ziagen Tenofovir Viread FTC Emtriva Tno/FTC TruvadaABC/3TC Kivexa 非核苷类非核苷类 RT抑制剂抑制剂 (NNRTI) Nevirapine Viramune Efavirenz Sustiva* TMC 125 Etravirine 蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 (PI): 9 Ritonavir Norvir Indinavir Crixivan Saquinavir Invirase Nelfina
28、vir Viracept Lopinavir Kaletra Atazanavir ReyatazFosamprenavir Telzir Tipranavir Aptivus Darunavir Prezista进入抑制剂进入抑制剂 Enfuvirtide T20 FuzeonCCR5抑制剂抑制剂 Maraviroc 整合酶抑制剂整合酶抑制剂Raltegravir Isentress 临床分期临床分期CD4+T细胞数细胞数血浆血浆HIV RNA建议建议症状期（AIDS，严重症状)任何值任何值治疗无症状期，AIDSCD4+T细胞350/mm3任何值治疗治疗无症状期CD4+T细胞350/mm3但
29、500/mm3任何值建议治疗无症状期CD4+T细胞500/mm3一些专家建议开始治疗，一些专家建议延迟治疗，经常检测CD4+T细胞计数和血浆HIVRNA水平，开始治疗的临床数据尚缺乏。HIV-1慢性感染者开始抗逆转录病毒治疗的指征慢性感染者开始抗逆转录病毒治疗的指征DHHSDHHS指南指南指南指南 “ “优选优选优选优选” ”，20062006年年年年1010月月月月11基于基于NNRTINNRTI的方案的方案EFV*EFV*+ +TDF/FTCTDF/FTCZDV/3TCZDV/3TC基于基于PIPI的方案的方案ATV/RTVATV/RTVFPV/RTV BIDFPV/RTV BIDLPV/
30、RTV BIDLPV/RTV BIDIAS-USAIAS-USA指南指南指南指南“ “推荐推荐推荐推荐,” 2006,” 2006年年年年8 8月月月月22基于基于NNRTINNRTI的方案的方案EFVEFVNVPNVP + +TDF/FTCTDF/FTC ZDV/3TCZDV/3TC ABC/3TCABC/3TC 基于基于PIPI的方案的方案LPV/RTVLPV/RTVATV/RTVATV/RTVFPV/RTVFPV/RTVSQV/RTVSQV/RTV1.DHHSGuidelines.Availableat:http:/AIDSinfo.nih.gov.AccessedSeptember28
31、,2007.2.HammerSM,etal.JAMA.2006;296:827-843.初治病人的推荐起始方案长期治疗的问题长期治疗的问题持久性持久性患者依从性患者依从性 病毒耐药性病毒耐药性治疗耐受性治疗耐受性 艾滋病抗病毒治疗的复杂性艾滋病抗病毒治疗的复杂性药效药效同时服用其它药物同时服用其它药物 副作用副作用 治疗的依从性治疗的依从性能否维持治疗能否维持治疗ART获得药物的途径获得药物的途径早期发现评价早期发现评价耐药性耐药性 费用费用 怀孕怀孕合并其他疾病合并其他疾病需终身用药需终身用药Months%ofpatientsprogressingJAMA 1998 & CMAJ 1999N
32、otherapyMono-therapyDual-therapyTripletherapyWhy NOT to use dual and monotherapyProgression to AIDS/Death 疗效观察疗效观察 如果是合理的用药组合及良好的依从性，用药后应达到： 1. 4周内病毒载量下降1 log 2. 4-6个月内病毒载量降到敏感的检测方法的可检测限以下（undetectable） 3. CD4数目逐渐上升， 4. 不发生新的机会性感染，原有的机会性感染不复发。 如果不能达到上述疗效，则可能： 1处方不当 2药物抗性 3依从性不良 1或2必需考虑更换治疗方案。不良反应NRTIs乳酸酸中毒、皮下脂肪分布异常、外周神经病变及胰腺炎；NNRTI皮肤反应、肝毒性PIs脂肪堆积和代谢紊乱心肌梗塞耐药性检测基因型耐药检测常见机会性感染及肿瘤的治疗PCP治疗：复方磺胺甲恶唑结核治疗：INH+RIF(或利福布丁）+EMB+PZA抗结核鸟分枝杆菌感染：克拉霉素+乙胺丁醇皮肤念珠菌病：氟康唑常见机会性感染及肿瘤的治疗隐球菌脑膜炎：两性霉素B+氟胞嘧啶，氟康唑、伊曲康唑或伏立康唑。弓形体病：乙胺嘧啶+磺胺嘧啶巨细胞病毒：更昔洛韦卡波西肉瘤：HAART、抗肿瘤药物预 防控制传染源切断传播途径保护易感人群 谢谢 谢！谢！
