血管容量扩张药.doc

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1、第十二章 血浆容量扩充药血浆容量扩充药是什么 血浆容量扩充药 (plasma volume expander)又名:血浆增容药( plasma expander)血浆代用品 (plasma substitutes)是一类高分子物质构成的胶体溶液,输入血管后依靠其胶体渗透压在一定时间内有扩充血容量的作用可作 plasma expander 的有(晶体液crystalloid solutions :葡萄糖,Nacl)血液 :全血,血浆,白蛋白人工合成胶体(colloid solutions) :目前主要是 人工合成胶体plasma expander 的特殊要求 能在血管内适度存留,起到血容量替代作

2、用 能较易排出体外或被代谢,不在体内持久蓄留 对血液有形成分和凝血系统无明显干扰体液组成成分血浆间质液细胞内液体液组成成分1 血浆与间质液的成分基本相似,主要差别是血浆中有蛋白质,故胶体渗透压高于间质液2 血浆渗透压 313mOsm, 胶体渗透压1.5mOsm(25mmHg), 血浆蛋白不能透过毛细血管 壁,胶体渗透压虽小,但对血管内外的水平衡有重要作用1550161032711430血浆容量扩充药本身无携氧能力( 但可通过改善循环功能而增加机体的氧合作用 )血浆容量扩充药也没有营养,免疫等功能,故不能完全代替血液目前临床应用较多的是羟乙基淀粉 明胶制剂 右旋糖酐 另还有 氟碳化合物,但较少应

3、用人工胶体液的发展历史药名 年代(明胶 1915)右旋糖酐 1945血定安 1965706代血浆 1970羟已基淀粉(HES 450/0.7) 1974贺斯(HAES-Steril) 1980万汶(HES 130/0.4) 2000 Plasma expander是由分子量大小不等的成分组成,故每种制剂的分子量为平均分子量(MW).分子量大的不易从肾脏排出,在血中存留时间较长,扩容作用较持久;分子量小的则扩容作用较短,但改善微循环作用较好Plasma expander共有的不良反应1 类变态反应:分子量较大,具有一定的抗原性,可引起变态反应2 降低机体抵抗力:进血液后,为单核巨细胞和颗粒细胞吞

4、噬,使这些细胞的吞噬功能降低,即机体抵抗力下降3 凝血障碍:扩容时稀释血液,使血小板和其他凝血因子的浓度降低,影响凝血机制故剂量要得当4 肝肾功能损害:可转氨酶升高,短时间即可恢复. 肾小管阻塞,肾功受损5 大剂量时可引起水电解质紊乱,干扰实验室检查二羟 已 基 淀 粉hydroxyethyl starchhetastarch, HES1 羟乙基淀粉以玉米淀粉中的支链淀粉为原料,经轻度酸水解和糊化,并在碱性条件下以环氧乙烷进行羟乙基化而制成 淀粉是由很多葡萄糖分子缩合而成的多糖(每相邻两个葡萄糖失去一个水分子)葡萄糖(C6H12O6)淀粉 (C6H10O5)n淀粉(starch)有直链和支链两

5、种:直链淀粉 (又称淀粉,是可溶性淀粉) 由1,4 连接的葡萄糖分子组成,呈线状链支链淀粉 (又称淀粉,是不溶性淀粉)在分支处有1,6 连接其直链部分也是1,4 连接直链淀粉支链淀粉淀粉经淀粉酶,麦芽糖酶等作用,水解为葡萄糖,被吸收利用 2 HES 种类第一代:高分子量,高取代级第二代: 中分子量,中取代级,如贺斯第三代:中分子量,低取代级,如万汶HES 的生物效应取决于其 分子量(Mw) 羟乙基的取代级(SD或称摩尔取代级MS) C2 /C6 比率 羟乙基淀粉的种类常用 Mw (略KD)/SD 来表示 如 706(20/0.91)贺斯(200/0.5 ) 万汶(130/0.4) 分子量(Mw

6、):血浆容量扩充药为非均匀体系,是由分子量大小不等的成分组成,故每种制剂 的分子量为平均分子量HES分子量的大小 关系到 扩容强度和扩容效果分子量高则扩容作用强,不易从肾脏排出在血内存留时间长,扩容时间较持久分子量低则扩容强度小,扩容时间较短暂,但改善微循环的作用较强Mw 300,000 为 高分子羟乙基淀粉 羟乙基的取代度(SD): SD关系到HES在血中的存留时间 天然支链淀粉会被内源性的淀粉酶快速水解, 而羟乙基化可以减缓这一过程 , 因此 , 大大延长其在血管内的停留时间羟乙基化一般用 取代级(SD)或 平均克分子取代级(Ms)表示 ,即如支链淀粉中10个葡萄糖单位有4个被羟乙基化,则

7、取代级为0.4或40%HES的羟乙基化程度高低决定体内停留时间高取代级半衰期长, 低取代级半衰期短SD 0.30.5 为 低取代级,SD低的HES易被血浆中的淀粉酶水解 SD 0.50.6 为 中取代级SD 0.7 为 高取代级 高取代级HES因在体内 停留时间过长可能会发生凝血机制受损和体内蓄积 C2 /C6比率 羟乙基基团在C2 位置的取代对血清淀粉酶的抵抗力最强C2 /C6比率决定羟乙基淀粉代谢的快慢C2 /C6 比率越高,代谢越慢 因此适当的分子量,适当的羟乙基取代级和适当的C2 /C6比率是HES溶液有效性和安全性的关键因素综上所述,羟乙基淀粉共经历了 3 代第1代 是 高分子量高取

8、代级的HES如 lamasteril(450/0.7)第2代 是 中分子量中取代级的HES如 贺斯 (200/0,5)第3代 是 中分子量低取代级的HES如 万汶 (130 / 0.4)HES输入体内后,经淀粉酶不断分解,高分子量颗粒降解,中分子量颗粒增加,中分子量颗粒有效地发挥胶体渗透活性,维持血浆胶体渗透压. 颗粒的分子量小于50000时很快经肾小球滤过排出,可改善肾脏灌注. 大于50000的HES颗粒 留在血管内继续发挥扩容的作用. 因而 贺斯,万汶 扩容的有效时间长于706(48小时: 20天半衰期4h4-8 h1 h时 效130100%100 %50 %扩容效力6%6%,10%6%浓

9、 度0.40.50.91替代度130,000200,00020,000分子量万 汶(130/0.4)贺 斯 (200 / 0.5)706(20 / 0.91)三 HES的临床应用HES的作用是扩充血容量,包括1 纠正低血容量 2 改善微循环,预防血栓形成3 人工心肺机的预充液为纠正低血容量晶体液的补充量至少3倍于丢失的容量胶体液的补充量应相当于丢失的容量剂量临床应用均为 6%各种HES,0.9%NS的溶液706 贺斯 万汶一般 5001000ml一日最大剂量不超过 2g (33ml ) / kg.d ( 约1500ml )但万汶今已批准 50ml / kg.d当失血量50%血容量时,则输代血浆

10、1/3,全血2/3下列情况不宜使用凝血机能障碍,出血性疾病,充血性心力衰竭,肾功能衰竭合并无尿或少尿,淀粉过敏及水中毒状态; 纤维蛋白原降低在紧急症情况时方可使用;妊娠早期不应使用 开始的10-20ml要缓慢输入,密切观察病人有无发生过敏样反应1 706 代血浆706的分子量小 (20,000),扩容效力60%,扩容时间20天,体内存留时间长,且过敏反应较高,加之高取代级HES不易被清除,积蓄后易引起出,凝血障碍 ,肾脏损害检索 中国生物医学文献数据库 1978.12005.2国内文献报道 输注706导致肾功能损害116例如,1994 张 良: 静滴706致急性肾衰 4例 2000 秦巧萍:

11、静滴706致急性肾衰5例2001 赵秀珍: 706致老年急性肾衰14例2003 王 玮: 静滴706致急性肾衰16例用药时间长,用量大时,能使肾小管阻塞及肾小管上皮细胞变性,肾间质水肿,肾小球滤过率下降,甚而导致少尿,甚至无尿,急性肾功能衰竭;另高渗作用及其对肾小管的损害直接导致肾脏损害 . 老年人发生率高 2 6%贺斯 (HAES 200/0.5)贺斯的分子量为200,000D,平均SD为0.5,其扩容效力可达 100%,扩容时间48小时,但半衰期仅34小时; 过敏反应低,并具防止和堵塞毛细血管渗漏作用.当剂量达到 2036ml/kg时,无副作用,且可降低血液粘稠度,维持血容量和改善微循环,

12、使患者心脏指数,氧供和氧耗显著提高,是当前抗休克的重要血浆代用品贺斯在推荐剂量内,对凝血机制的影响仅限于血浆稀释效应.贺斯不影响肾功能贺斯的分子结构与糖原非常相似,故而无免疫原性;类过敏反应发生率很低,约为0.058%,为明胶溶液的1/6,右旋糖酐溶液的1/4.73 万汶(voluven) 万汶 是第三代HES, 在多方面作了改进我院已应用甚多更优秀的理化特性良好的扩容作用(程度和持续时间)更好的改善组织氧供可加大剂量 (50 ml/kg)可长期使用对凝血功能的影响最小因子的影响小对肾功能无影响 无血浆蓄积,组织蓄积明显减少可用于儿童Lochbhler等 2003 82例新生儿和2岁以下幼儿,

13、 万汶组和5%白蛋白组各41例,全部为大手术患者指标: 从麻醉诱导至术后3天的血流动力学,血生化,凝血功能和不良事件结果: 两组间血液动力学,凝血功能,血生化指标,不良事件无差异据此,2004年1月,万汶在欧洲获准可以安全用于儿童 2 改善血液流变学 低血容量状态时,微循环障碍的特点是血液流变学异常, 即血液黏滞度,血浆黏滞度增加,红细胞聚集和纤维蛋白原水平升高.这些异常会导致血流速度减慢, 组织和器官的正常血流灌注受到影响.HES 通过 增加微循环血流量改善血液流变学 Woessner 2003 和 Hofmann2002 等给患者使用 万汶后发现, 万汶能明显降低这些患者的血细胞比容和红细

14、胞聚集,而输入同体积的晶体液则不具备该效应,说明万汶改善血液流变学, 对微循环有明显的改善作用Strandl等2003 对不同种类HES溶液的研究表明, 低分子,低取代程度及低C2/C6比率的 HES 对红细胞聚集和血浆黏滞度等血液流变学指标的改善作用优于上述 高分子量的羟乙基淀粉溶液并可快速大量增加组织氧分压.3 凝血功能的影响Woessner等2003 研究了长期大量使用万汶进行容量治疗对缺血性休克患者的安全性及凝血功能的影响 结果: 与晶体液相比,万汶在大量输注时其相应的临床安全性参数未发生改变,凝血参数都在正常范围内 结论: 大量,长时间使用万汶不会造成凝血功能损害 黄贞玲等 2003 在不同分子量和取代级的HES对家兔凝血功能影响的试验结论:HES450/0.7与HES200/0.62大剂量输注后对凝血功能有显著影响, 贺斯与万汶则无明显损害 4 肝肾功能影响万汶由于其理化特性,可完全从肾脏清除而无组织蓄积,在同类产品中肾清除最快,功能影响最小 Boldt ,2003 Ju