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1、偏头痛发病机制的研究偏头痛是一种以反复发作的严重头痛为特征的慢性疾病，通常为单侧、搏动性头痛，经常伴随恶心、呕吐、畏光、畏声和一系列其他症状。偏头痛是最常见的疾病之一。美国的一项偏头痛调查结果显示，偏头痛一年的患病率约为10%12%，其中25%的女性每月有4次或更多的严重发作，40%每月有一次或更少的发作。既便是这样，偏头痛的发病机制至今仍不是完全清楚，自本世纪八十年代起，随着非侵入性脑影像学的发现，偏头痛的研究有了重大进展，目前的研究结果认为偏头痛的发病起源于大脑本身，与扩展性皮质抑制、基因调控的离子通道异常、脑的兴奋性增加、生化因素及中枢疼痛处理通路障碍等有着密切的关系。本文就近年来有关偏
2、头痛发病机制的研究进展作一介绍。一、 扩展性皮质抑制（cortical spreading depression，CSD）Leao首先在动物试验中运用皮质脑电图观察到皮质受到刺激后出现局部脑电活动减低，并以大约3mm/min的速度缓慢向前扩展，称之为CSD。实验表明CSD发生之时神经元和胶质细胞去极化，开始瞬间出现数秒钟的高幅棘波活动，随后神经细胞处于静息状态并持续数分钟。偏头痛发作中先兆或神经功能障碍可能与大脑皮质细胞去极化，先兴奋后短暂抑制有关。偏头痛先兆症状中发光视幻觉为刺激症状与皮质细胞去极化有关，而随后出现的视野内的暗点、偏盲、单眼盲或黑朦为抑制症状与皮质细胞抑制有关。某些偏头痛患者
3、先兆发作初期测定其局部CBF（rCBF ），发现大脑枕部rCBF降低，随后这种低血流区在3060分钟内以2-3mm/min的速度向顶、颞叶扩展，出现所谓的扩展性局部低血流量，类似CBD的进展方式。通常情况下rCBF平均降低约2025%，这种现象只在小范围皮质区发生，低血流区沿大脑皮质而不是大动脉供血区域扩展，这说明局部低血流量是因皮质小动脉收缩所致，而不是大动脉痉挛所致。而最近在偏头痛患者中做MRI的扩散加权成像、灌注加权成像及磷磁共振谱研究证实，先兆的发生与缺血及CBF改变无关。CSD引起偏头痛的途经可能与CSD参与改变脑内基因表达有关。研究人员通过诱发动物大脑发生CSD，共检测了1180个
4、基因，其中血管活性肽和心房钠尿肽（血管扩张剂）的生成增加，而神经肽（血管收缩剂）下调。一些参与氧化应激反应的基因（元病毒蛋白、谷胱甘肽S转移酶5和载脂蛋白E）可被CSD调节。L型钙通道RNA被上调。总之，基因表达的改变仅限于CSD的传播区。基因调节和伴随的血管反应可能是疼痛的来源，并对可能出现的病理改变起保护作用。二、基因调控偏头痛常有家族发病倾向，约60%的患者有家族史，大多数属于多因子遗传，极少数特殊亚型为常染色体显性遗传。1996年第一个“偏头痛基因”CACNAA在有先兆的家族性偏头瘫型偏头痛（familial hemiplegie migraine，FHM）中被发现，使得偏头痛的研究又
5、掀开了新的一页，认识到偏头痛是由基因调控的通道病变引起。CACNAA是存在于第19号染色体的13上（ch19p13.1）约50%的FHM家庭涉及此基因区域，CACNAA基因编码 Cav 2.1蛋白（原A），该蛋白是P /Q 型钙通道的亚单位。P/Q型钙通道在脑组织和神经肌肉接头处的运动神经末梢中表达，其主要功能是通过钙离子内流调节神经递质的释放。因此，P/Q型钙通道的突变会改变递质的释放，影响突触的功能，导致传导异常。FHM患者的先兆症状可以被谷氨酸盐受体拮抗剂氯酮阻断，因为P/Q型钙通道调节谷氨酸盐的释放，因此认为CACNAA突变会影响扩散性皮质抑制。CACNAA基因突变的发现并没有终止对偏
6、头痛遗传学的研究，因为毕竟该突变只在半数的FHM家庭中被发现。钙通道和亚单位突变的动物显示出与CACNAA突变动物相似的症状，这些现象说明除Cav2.1处，编码其它钙通道亚单位的基因亦是偏头痛的候选基因。三、脑的兴奋性 近年来的研究认为偏头痛的发作来源于中枢神经元兴奋性增加。运用现代大脑成像技术，如MRI和PET，对偏头痛进行研究，结果提示偏头痛的发作源于大脑本身。应用血氧水平依赖（BOLD）的功能性磁共振成像技术（MRI）对视觉压力诱导的偏头痛进行研究显示，头痛发作之前，大脑在最初的兴奋之后出现抑制，并且此种抑制是以36mm/min的速度缓慢向临近枕部皮质扩展，与CSD类似。许多学者认为大脑
7、皮质突然兴奋后出现短暂的抑制可能是偏头痛发作中先兆发生的基础。脑磁图（MEG）在偏头痛患者出现先兆时记录到直流电脑磁波的改变，与CSD一致。用经颅磁刺激（TMS）检测典型偏头痛患者时发现枕部皮质和运动皮质的兴奋性增高。另外应用心理生理学方法对视觉辨别力进行研究，发现偏头痛患者对低极视觉处理更为敏感，提示其抑制性中间神经元功能受损，偏头痛患者对线条刺激特别敏感，可引起视觉症状及轻微头部不适，提示枕部皮质兴奋性增高与视觉诱导头痛相关。四、生化因素很多的生物化学因素影响着偏头痛发作的阈值，目前治疗偏头痛的药物都是通过不同的生物化学机制来发挥作用。通过研究认为与偏头痛发病密切相关的因素有：（1）5羟色
8、胺（5HT）5HT既是一种神经递质，又是一种体液介质，其对神经和血管均有影响，在偏头痛的发病中有着重要作用。目前已确定在CNS中有许多5HT受体，而其中的5HT1受体亚型（5-HT1D/1B）与偏头痛有密切关系。在中枢三叉神经细胞，三叉神经血管系统的突触前神经纤维上及突触后血管壁上均有5-HT1受体。对偏头痛有效的药物均直接或间接作用于5-HT递质或受体。（2）兴奋性氨基酸（EEAs）偏头痛发作时大脑皮质大量释放谷氨酸，门冬氨酸至组织间液，导致神经元极度兴奋，引起CSD。（3）NO 偏头痛患者在服用三硝酸盐后可以诱发头痛，这与硝酸盐在体内被硝化分解生成NO有关。应用NO合成酶抑制剂对治疗急性偏
9、头痛有效。动物试验证明CSD可引起NO的释放。NO可作用于血管内皮强烈扩张血管，在神经源性炎症中参与三叉神经纤维上血浆蛋白的外漏，可促进钙内流及加强NO合成酶的活性，同时还可以转化为羟基（一种强氧自由基）并介导组织损伤。（4）多巴胺 偏头痛的绝大多数症状可以通过刺激多巴胺能系统而诱发，而多巴胺受体，尤其是多巴胺D2受体（DRD2）拮抗剂治疗偏头痛有效。（5）活性肽 在脑血管壁上发现有致痛活性肽如P物质（SP）、CGRP、血管活性肠多肽（VIP）、前列腺素及神经肽Y。CSD可能激活三叉神经并使之去极化，引起软脑膜和硬脑膜中三叉神经末梢释放SP、神经激肽A及CGRP，导致血管扩张和神经源性炎症反应
10、，从而促进血管内蛋白质漏出，产生头痛。（6）镁缺乏 理伦及实验研究发现镁能明显抑制儿茶酚胺、组织胺及5羟色胺的血管收缩活性；镁可阻滞门冬氨酸受体，从而抑制门冬氨酸介导的神经细胞钙离子内流；镁具有血管扩张作用，同时可减缓各种血管活性物质的血管收缩作用；据此认为镁与偏头痛有着密切的关系。五、中枢疼痛处理通路在中枢神经系统中存在着固有的疼痛处理通路及调整疼痛信号的传递机制，其主要结构基础包括脊髓后角，脑干中缝核群、中脑导水管周围灰质、丘脑、边缘系统等的某些区域。内源性鸦片样物质（尤其是内啡肽）、5HT及NE等是其中主要的神经递质，运用PET技术研究发现头痛发作时，缝际核、导水管周围灰质、蓝斑等与中枢
11、疼痛处理有关的部份活动增强，且头痛消失后其活动仍持续存在，也说明这些区域与头痛有关。六、小结 综上所述，偏头痛的遗传倾向及其多相遗传的特征说明遗传和环境因素在偏头痛发病中都有着重要作用。通过FHM的研究说明偏头痛从本质上可能属于通道疾病，但这有待于进一步的研究来证实。CSD的神经电活动可以较好地解释典型偏头痛的发病过程，然而美中不足地是此模型在人类的研究尚不够完善，因此还不能说CSD就是偏头痛的发病机制，可能引发CSD的因素才是偏头痛发病的根本原因。脑的兴奋性增加可使皮质神经元去极化及产生CSD，任何增加或降低脑兴奋性的因素都可能决定触发偏头痛发作的阈值。脑的某些解剖区域及其纤维联系、神经递质及受体也都是偏头痛发病的重要机制之一。由于上述各种因素之间的相互联系及因果关系尚不完全清楚，不同类型偏头痛的发病机制可能不是一致的，因此偏头痛病因研究仍需时日。
