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1、药物上市前风险评估的技术指导原则2005年3月美国FDA发布2009年6月药审中心组织翻译诺华制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录.1.2.1I. 简介II. 背景A. PDUFA III 的风险管理指南目标B. 风险管理指南概述III. 风险评估在风险管理中的作用IV. 临床试验阶段的风险信息构成 3A. 上市前安全性数据库的规模 .4B. 上市前安全性数据库的建立问题 61. 长期对照安全性研究 62. 安全性数据库的多样性 73. 在整个临床项目中探索剂量作用 8C. 将非预期药物相互作用的检测作为安全性评估的一个部分 8D. 建立比较性安全性数据 10V. 有关风险评估的特
2、殊考虑 .10A. 产品开发过程中的风险评估 10B. 评估和用药错误可能性降到最低 12C. 产品开发过程中对安全性问题的处理 13VI. 数据分析和表述 .14A. 描述不良事件以发现安全性信号 151. 编码的准确性 .152. 不良事件分析中的编码问题 .16B. 分析时间关系和其它联系 17C. 分析剂量效应在风险评估中的作用 18D. 数据汇总在风险评估中的作用 19E. 用汇总数据进行风险评估 20F. 对撤出研究的原因进行严格的查实 21G. 长期随访 22数据表述的重要问题 22药物上市前风险评估的技术指导原则I.前言本文件为行业所提供的风险评估操作规范适用于包括生物类药品在
3、内的处方药 开发的整个过程。2此类针对风险管理活动的指南共三个，这是其中之一。本文件具 体讨论了上市前安全性数据的产生、收集、分析和表述。本指南和其他FDA勺指导性文件一样不含有法律强制义务，而是反映了本局对某一问题的最新思想，仅作推荐和建议，但有管理性或法规性要求的具体说明的除外。本 局指南中使用的“应当” 一词代表建议或推荐，而非要求。II.背景A.PDUFA III的风险管理指南目标2002年6月12日，国会第二次授权处方药使用者付费法案（PDUFA III ）。在PDUFA III中，FDA承诺将实现某些执行目标。其中之一就是为药品和生物制品制定风险管理活动的行业指南。作为实现这一目标
4、的第一步，FD妣征求关于风险管理 的公众意见。在具体实施过程中，FDAg布了三个概念文件。 每稿各自针对风险管理 的一个方面，包括（1）开展上市前风险评估，（2）拟定和实施风险最小化措施，（3）开展上市后药物警戒和药物流行病学评估。在接收到关于这三分概念文件的大量书面评论的基础之上，FDAF2003年4月9日至10日召开了一个公开的研讨会来讨论 这些概念文件。FD/在形成三份指导风险管理活动的文件草案的过程中，充分考虑了收到的所有建议。指导文件草案于2004年5月5日公布，公众可以在2004年7月6日之 前对草案发表评论。FD/在形成最终的指导性文件时充分考虑了所有的建议。z上市前风险评估（上
5、市前指南）z风险最小化举措计划的拟定和实施（风险MAf指旨南）药物警戒实施和药物流行病学评估规范（药物警戒指南）B.风险管理指南概述如同概念文件和之前的指南草案，三份最终指南文件各自表述一个方面的风险 管理内容。上市前指南和药物警戒指南分别着眼于上市前和上市后的风险 评估。风险MA指南着眼于如何将风险减到最低。风险评估和风险最小化共同构成了 FDA所谓的“风险管理”。具体地讲，风险管理是一个不断重复的过程， 包括（1） 评估产品的效益风险比，（2）在保留其效益的同时拟定和实施风险最小化举措，（3）评估举措的有效性，并再次评估效益风险比，（4）对风险最小化举措进行适当的调 整，以便进一步改善效益
6、风险比。这四步程序应当在产品的整个生命周期中保持连 续性，申办者根据来自风险评估结果的信息，做出风险最小化决策。申办者和申请者在审视本指南推荐的做法时应当认识到：z 本指南中所推荐的许多做法 不一定适用于所有产品。 在开发和上市过程中，行业已经在为产品开展风险评估和风险最小化活动。联 邦食品药品和化妆品法令（FDCA和FDA勺执行规定为 常规风险评估和风险最小化制定相关要求（比如可以参考专业标识和不良事件监测和报告的FDAg求）。所以本文中的建议情形多为产品风险可能具有重要临床意义，或者属于不同寻常的 类型或水平。我们在文中尽量说明推荐的方法适用于所有产品还是只适用于某部 分产品。z 在形成安
7、全性数据和制定风险最小化行动计划时必须将保护患者健康及其隐私放 在极其重要的位置。在所有的风险评估和风险最小化活动中，申办者必须严格遵守有关人类受试者研 究和患者隐私方面的管理要求。 3z在本指南中，FDA尽量米用了国际定义和标准。z 在计划风险评估和风险最小化活动时，申办者应当考虑到医疗保健行业的从业人员（ 如消费者、药剂师和药房、医生、护士和负责支付的第三方 ） 的信息输入，可 能会受到这些活动影响。z 三份指南有多处重复。 在出现重复内容以及需要参考其他指南时，每个指南的文中都尽量予以注明。III. 风险评估在风险管理中的作用 风险管理是一个为了优化受管理产品的利益 / 风险比而建立的反
8、复进行的流程。风险评估的内容主要涉及和产品使用有关的风险的特性识别和鉴定、发生率，及其 严重程度。从最早确定潜在产品开始，到上市前开发，再到获得许可之后上市，风 险评估贯穿于产品的整个生命周期。上市前风险评估是这个流程的第一步，本指南 着眼解决上市前的风险评估问题。能否在上市前阶段对产品风险和利益做出充分的评估，对于FDA勺产品许可审批决策来说及其重要。希望通过审批的申办者，必须提供能充分说明产品安全性特点 的完整的临床试验证据。本指南为风险评估提出了总的建议。充分的风险评估既有数量上的要求（保证研究 的患者人数），也有质量上的要求（评估方法正确，研究的患者人群恰当，分布均 匀，结果分析符合要
9、求）。本局的其他指南中对数量要求已述及 5，但是在此将做深 入探讨。本指南还探讨了风险评估的质量要求。虽然风险评估贯穿于产品开发的各个阶段，但是本指南仅讨论临床开发后期的 风险评估，特别是3期研究。本指南未涵盖临床前安全性评估的基础研究部分（如动物毒性试验），以及常规的临床药理学项目。药物开发后期如何开展规范的临床风 险评估，应当取决于全面的临床前安全性评估， 以及严格缜密的临床药理学项目 （包 括阐明代谢途径、可能的药物间相互作用、对肝脏和 / 或肾脏有何影响）的结果。这 些问题在其他FDA指南和“人用药物注册技术要求的国际协调会议（ICH）”制定的 指南中进行了讨论。IV. 临床试验阶段的
10、风险信息构成 要为所有的产品指明哪些信息能构成充分的安全性数据库是不可能的。只能根 据多个因素对安全性数据的特点和范围进行个性化规定，使其能提供充分的以产品 审批为目的的风险信息（下文将对其中的多个因素进行探讨）。在对能否通过审批 的最终决定中，已有的风险信息和任何突出的安全性问题，都将纳入产品的风险评 估，并和产品所带来的利益进行权衡。产品可以带来的利益越少，那么可以接受的 风险水平就越低。同样，产品可以带来的利益越少，那么通常可以接受的风险的不 确定性就越低。为了能从临床试验中尽量多获得些信息，FDAt议申办者从产品开发之始就对安 全性评估的总体设计能有足够的重视。通过临床前数据或相关药物
11、的作用可以预测的可疑潜在问题应当是评估的目 标。另外，由于不可能预测到所有的重要风险，所以随着经验的增加，申办者应当 对其安全性评估进行优化和调整。A.上市前安全性数据库的规模即使是再大的临床开发项目，也不能期望其能找出所有的产品相关风险。因此 可以认为，即使在获得批准之前经过了严格的试验，有些风险也只会在批准之后， 当产品在数以万计甚至百万计的普通患者人群中使用之后才会显现。尽管无法确定 批准前的数据库到底要有多大规模才能检查出产品在整个人群中使用后可能出现的 所有安全性问题，但是可以肯定的是批准前的数据库越大越全面，那么在药物开发 过程中发现严重不良事件的可能性就更大。 可以支持新产品许可
12、审批的安全性数据库的合理大小将取决于针对产品的多个因 素，如：z 创新程度（即是新药还是仿制现有药物）z 现有的替代药物的情况，以及这些替代药物和新产品相比的相对安全性。z 治疗的人群和疾病。z 设计的疗程长度对于用于治疗危及生命的疾病的产品来说，特别是尚无满意的替代药物的情况 之下，安全性数据库通常会小于那些治疗不危及生命或者那些没有重大不可逆合并 症的疾病的药物。如果产品的临床前评估或人体临床药理学研究发现了风险信号， 提示需要增加临床数据来阐明风险的，可以增加安全性数据库的规模。批准前安全 性数据库的规模大小可能需要和相关的审查部门做针对性讨论。比如， 21 CFR 312.82（b）（
13、次级条目E）提出，用于治疗危及生命和致身体极度虚弱疾病的产品， 在1期试验的结束会议上可以讨论 2期试验的设计方案，“其目的是为此类试验足以 提供药物安全性和有效性的充分数据来支持其上市许可”。对于短期或急性期使用的产品（比如连续或累计治疗小于 6个月），FDAA为无法确定临床安全性数据库的合适大小。这是因为这类药物所治疗适应症和疾病的范 围太大（比如可以从急性的中风到轻度的头痛）。因此鼓励申办者和相关审查部门 讨论决定此类产品的安全性数据库的合理大小。由于那些用于治疗危及生命和严重 消耗性疾病的产品常常在审批中所需的安全性数据库相对较小，所以它们的不良反 应的不确定性就相对增加。 同样，如果
14、产品能给某个人群或患者群带来特有的利益， 而且还具有重要的临床意义，那么即使批准前对风险确定程度较小时也是可以接受的。对于用于长期治疗不危及生命疾病的产品 （如连续治疗 6个月或以上，或者间断 治疗的累计时间大于6个月），ICH和FDA通常建议试验产品的暴露受试者能达到1500 名（暴露6个月的需要300至600名，暴露1年的需要100名）。6对于那些在ICH指南 中定义为长期使用的产品，FDA隹荐1500名受试者只能是多次给药的暴露者，因为许多值得担忧的不良事件（如肝脏毒性、血液学事件）不会在单剂给药或短期暴露后 出现。另外，300至600名暴露6个月的受试者，和100名暴露1年的受试者，都
15、应当接受过适当剂量的暴露（即治疗范围内的剂量）。我们认为，开展的较好的临床开发项目，通常会探索高于最后建议上市中使用的剂量。比如，临床试验中测试的某一剂量可能未显示出疗效优势，却显现出一些剂量相关的毒性；因此，申办者在提交申请时不会建议上市时使用该剂量。在此类情形之下，暴露于这些超出最终建议剂量 的受试者的数据，对于安全性评估来说能提供非常有用的信息，所以应当将其纳入 相关的安全性数据库。E1A指南描述了数种安全性数据库需要大于1500名患者的情形：1. 担心药物可能会引起迟发性不良事件， 或者可能引起严重程度增加或发生率逐渐增加的不良事件。这样的担忧来自：z 动物研究数据z 具有相关化学结构或相关药理学类别的其他药物的临床信息z 已经明确和此类不良事件相关的药代学或药效学特征2. 有必要量化某一偶发的预期不良事件的发生率。 列举的情形有，某一严重不良事 件已经在类似产品中出现，或者在早期临床试验中观察到的严重事件可以成为一 种预警事件。3. 大规模的数据库有助于在产品的受益属于下列情况时做出风险-受益决策：z 受益较小（如轻微病情下的症状改善）z 只出现于一部分接受治疗的
