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1、（说明：本案例的目的是更具体地向申请人说明应该如何使用RMP模板，部分内容被隐去，以字母代替或用覆盖，可能会影响到阅读者对文字内容的理解）A (商品名)风险管理计划签名页版本生效时间1.0YY年MM月DD日 获批上市时首次批准的RMP2.0YY年MM月DD日 （说明主要修订理由）3.0YY年MM月DD日 （说明主要修订理由）企业名称：公司代表：略公司代表联系方式：略公司地址：略批准时间：20YY年MM月DD日风险管理计划摘要产品信息商品名（中/英文）A (商品名) 活性成分（中/英文）X中国批准上市时间YY年MM月DD中国获批适应症癌（与说明书一致）风险概述重要的已识别风险风险1：肝脏毒性风险
2、2：肺炎风险3： QTc间期延长风险4：心动过缓风险5：视觉障碍重要的潜在风险风险1：肾囊肿风险2：水肿风险3：白细胞减少症风险4：神经病变风险5：生殖毒性风险6：光敏感性重要的缺失信息人群1：肝功能损伤患者人群2：肾功能损伤患者人群3：老年患者人群4：儿童患者人群5：妊娠和哺乳妇女和育龄妇女人群6：服用CYP3A抑制剂/诱导剂、P 糖蛋白底物，质子泵抑制剂或H2拮抗剂的患者人群7：长期接受治疗的患者额外的药物警戒活动活动1：肝脏毒性/肺炎/ QTc间期延长/心动过缓/视觉障碍/肝功能损伤患者/肾功能损伤患者/老年患者/长期接受治疗的患者计划实施一项多国家批准后数据库监测研究（A038）。活动
3、2：QTc间期延长在A005患者中进行的亚组研究活动3：QTc间期延长研究A014.活动4：视觉障碍研究A001，修订 #17活动5： 肝功能损伤患者研究 A012活动6：肾功能损伤患者研究（A020）活动7：与CYP3A 抑制剂，诱导剂，底物，质子泵抑制剂或H2拮抗剂间的药物相互作用研究A001 修订 #18活动8：与CYP3A 抑制剂，诱导剂，底物，质子泵抑制剂或H2拮抗剂间的药物相互作用研究 A035上市后有效性研究不适用额外的风险最小化措施措施1：制定患者信息手册使患者用药者了解癌和X治疗，包括不良药物反应和同X相关风险。它将解决所有相关不良药物反应，并着重关注视觉障碍和QTc间期延长
4、。此外还计划纳入肺炎和肝脏毒性相关信息。措施2：准备制定治疗指南考虑使其他专职医务人员（例如全科医师）了解X治疗的相关方面。风险管理计划正文1. 产品概述中国注册申请获批时间YY年MM月DD批准文号略商品名（中/英文）A 活性成分（中/英文）X规格与剂型胶囊剂: 200mg, 250mg适应症癌（与说明书一致）用量用法推荐剂量X推荐给药方案为250mg口服，每日两次，持续用药。只要患者能够从治疗中得到临床获益就继续治疗。无论是否进食，都可以服用X。胶囊应该被整粒吞服。如果漏服了一剂X，则应该在患者记起时尽快服用，但是在距离下一次给药时间不足6小时的情况下，患者不应该服用漏服剂量。患者不应该为了
5、弥补漏服剂量而在同一时间服用2剂药物。剂量调整可能需要根据个体安全性和耐受性中断给药和/或减少剂量。如果有必要减少剂量，则应该根据个体安全性和耐受性将X的剂量减少至200mg，每日口服两次，如果有必要进一步降低剂量，则减少到250mg，每日口服一次。是否有条件批准不适用全球首次获批时间YY年MM月DD备注不适用2. 安全性概述2.1 安全性概述汇总重要的已识别风险风险1：肝脏毒性风险2：肺炎风险3： QTc间期延长风险4：心动过缓风险5：视觉障碍重要的潜在风险风险1：肾囊肿风险2：水肿风险3：白细胞减少症风险4：神经病变风险5：生殖毒性风险6：光敏感性重要的缺失信息人群1：肝功能损伤患者人群2
6、：肾功能损伤患者人群3：老年患者人群4：儿童患者人群5：妊娠和哺乳妇女和育龄妇女人群6：服用CYP3A抑制剂/诱导剂、P 糖蛋白底物，质子泵抑制剂或H2拮抗剂的患者人群7：长期接受治疗的患者2.2 目标适应症流行病学未见关于癌发生率的已发表数据。在美国（US），据估计，男性和女性中癌的发生率分别为87.3和 55.4 / 100,000。在欧洲，男性和女性的发生率分别为83/100,000和46/100,000，提示男性的发生率略高的趋势（在整个文献检索过程中，均可观察到这一点）。研究发现：美国的白种人以及马来西亚的中国人的癌发生率高于其它种族群体。对于癌的癌组织学亚型，欧洲国家中，男性和女性
7、的发生率分别为3.5-26/ 100,000和1.1 - 18 /100,000，女性的发生率始终低于男性。尽管文献中尚无癌的发生率，但是若干研究报告了癌患者中该突变的流行率。在单项亚洲研究中，一般癌患者间，突变的流行率为4.9。在世界癌群体中，重排率为1.4- 13.5；流行率估计值略高可能是由于与相关的关键临床和人口统计学特征的预筛选所致。在癌癌亚群体中，突变流行率为0.45 - 18.0。在一定程度上，该范围的宽度可能是由于各国间取样的差异，以及地区差异和不同的检测方法所致。文献中未见癌群体的存活率估计值。对于总体癌患者，意大利研究中1年存活估计值为89，美国男性患者和女性患者则分别为5
8、1和60。比利时研究报告粗略2-年存活率大约为30.8。粗略5年存活率估计值为15-66，在癌百分数较高的群体中，估计值较低。在癌男性和女性患者中，粗略5年存活估计值分别为51和60，男性和女性的存活率中位数的特点与相同，女性中所观察到的存活时间（1.4年）长于男性（1年）。在涉及几十年内若干欧洲国家患者的大型研究中，在诊断1年后以及对于患者中的年轻组而言，存活率似乎更好。除了70和以上患者（它们的存活率随着时间的延长而稳步上升），在整个时间内，这些趋势都相对稳定。癌的癌亚组患者中，存活率似乎低于所有癌患者，粗略1年存活率为38.9- 64.9，癌患者的存活率较好。癌的癌亚组5年存活率为18
9、- 28，某些迹象表明这些比率随着时间的延长而增加。在患者中可能会发现大量合并症，如先前浸润性恶性肿瘤、糖尿病、心脏病和健康相关行为（如吸烟）。对National Library of Medicine Entrez-Pubmed数据库进行了主要文献和综述文章（报告被认为与相关的5种常见合并症的流行率和死亡率：慢性呼吸疾病（包括慢性阻塞性肺病（COPD）和慢性支气管炎），外周血管疾病（PVD），心血管事件（包括心血管死亡，非致命性心肌梗死（MI），非致命性休克和充血性心衰）、糖尿病和人乳头状瘤病毒（HPV）感染）进行了检索。由于的流行病学数据非常有限，故将这些检索拓宽，以包括患者。同时，因为文
10、献提示多数患者患有癌，故也回顾分析了专门报告癌癌患者合并的研究。（此处将详细检索结果略去，申办方提交正式文件时应包含）无X暴露时，人群中与11种重要已确认和潜在风险相关的发生率、流行率和死亡率方面的现有文献。感兴趣的已确认风险为肝脏毒性、肺炎、QTc间期延长、心动过缓和视觉障碍。感兴趣的潜在风险为肾囊肿、白细胞减少症、神经病变和光敏感性。当National Library of Congress Entrez-Pubmed数据库中突变的患者中这些风险的背景流行病学方面的文献时，拓宽文献检索以包括所有患者。同时也总结（如果有）了癌患者中这些风险的数据，因为文献提示多数患者均存在癌。当无法获得群体
11、研究时，则对群体随机临床试验（未涉及X）的安慰剂组或治疗组也进行了回顾分析并予以总结。由于各个临床试验间随访事件差异非常低，故不能直接比较研究见的发生率和死亡率。（此处将详细检索结果略去，申办方提交正式文件时应包含）2.3 重要的已识别风险肝脏毒性MedDRA术语： 肝脏相关的检验结果、体征和症状（狭义标准化MedDRA查询词SMQ）胆汁淤积和肝源性黄疸（狭义SMQ）非感染性肝炎（狭义SMQ）肝功能衰竭，肝纤维化和肝硬化以及其他肝功能损害相关病症（狭义SMQ）认定为重要已识别风险的原因风险机制：通过CYP3A的肝脏代谢是X消除的主要途径。非临床数据：在大鼠、家犬和猴子中，X给药长达3个月，未观
12、察到肝酶升高（ALT、AST和/或-谷氨酰转GGT）的组织学相关性。在大鼠和家犬中证明了随X观察到的肝酶升高具有可逆性。临床：1、 目标适应症特征：没有报告非小细胞肺癌患者中肝脏毒性流行率的研究。在临床试验中，一般肝脏毒性的发生率范围为0到28.6，细胞溶解性肝脏毒性和胆汁淤积性肝脏毒性以及-谷氨酰转肽酶升高的比率也处于此范围内。更大范围的发生率范围可见于碱性磷酸酶升高（0至53，1级毒性的发生率较高）、转氨酶升高（0至40）、胆红素升高（0至40，在一个单项IV期癌的联合试验中的发生率不同寻常的高，为98.1）、血清转氨酶升高（0至43.8，1或2级毒性的发生率较高）。2、临床数据： 研究A
13、001和A005（使用X 250 mg BID治疗的患者；N588）： 按严重程度（CTCAE级别）给出的可能兼有肝脏毒性的全因AE数目（）MedDRA PT1级2级3级4级总计丙氨酸氨基转移酶升高36（6.1）18（3.1）25（4.3）5（0.9）84（14.3）天冬氨酸氨基转移酶升高38（6.5）10（1.7）13（2.2）1（0.2）62（10.5）肝功能异常2（0.3）1（0.2）003（0.5）肝功能检查异常1（0.2）02（0.3）03（0.5）血液胆红素升高1（0.2）001（0.2）2（0.3）-谷氨酰转移酶升高2（0.3）0002（0.3）肝酶升高1（0.2）01（0.2）
14、02（0.3）转氨酶升高2（0.3）1（0.2）003（0.5）细胞溶解性肝炎002（0.3）02（0.3）肝损害01（0.2）001（0.2）肝脏毒性001（0.2）01（0.2）高胆红素血症1（0.2）0001（0.2）肝脏疾病0 1（0.2）001（0.2）肝周不适1（0.2）0001（0.2）AE总数111（18.9）来源：表13.6.10.4.1 按严重程度（CTCAE级别）给出的可能兼有肝脏毒性的治疗相关性AE的数目（）MedDRA PT1级2级3级4级总计丙氨酸氨基转移酶升高30（5.1）17（2.9）20（3.4）4（0.7）71（12.1）天冬氨酸氨基转移酶升高33（5.6）8（1.4）10（1.7）051（8.7）
