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1、浆细胞样树突状细胞的特点及免疫耐受浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells,pDC）可以通过胞质内 TLR 识别病毒 RNA 或细菌非甲基化 DNA,产生大量 1 型干扰素（interferon 1,IFN1），因此最初被称为IFN 产生细胞（ interferon producing cell,IPC），对于机体抗病毒免疫有重要作用，是联系固有免疫和适应性免疫的重要细胞1.由于其活化过程中能够分化成为经典的 DC 样细胞，活化后具有 DC 的形态，并且提高了 MHC类分子和共刺激分子表达，增强了诱导初始 CD4+T 细胞增殖的能力，又被称为前体 DC2（p
2、recursor DC2,pre DC2）2.尽管 pDC 与经典的树突状细胞（conventional dendritic cells,cDC）之间存在功能联系，但是 pDC 具有完全不同于 cDC 的表型和功能。同时，pDC 表现出极强的耐受诱导功能，可以诱导 CD8+T 细胞清除，CD4+T 细胞失能和调节性 T 细胞（ regulatory T cell,Treg） 分化2 -4.研究表明，pDC 表达活化性共刺激因子水平较低，刺激 T 细胞活化的能力较弱，与 cDC 有明显的区别，其共刺激表达谱明显有利于耐受诱导，因此作为诱导免疫耐受的重要细胞类型，越来越受到重视5.1 pDC 的发
3、生和发育以及表型DC 的发育具有高度的可塑性和复杂性，其细胞来源的不同或者发育所处的不同免疫反应阶段都可能影响其发育。在免疫平衡状态下，除肺部 pDC 半寿期较长之外（可达 25 d），外周器官中的 pDC 半寿期均较短（平均 5 7 d），因此在循环和外周的前体细胞有较快的增殖速度和代谢频率5.与 cDC相似，pDC 也来源于骨髓中的 CD34+前体造血细胞，经过血液循环，定植于胸腺和次级淋巴器官。pDC 与 cDC 源于共同树突状祖细胞 （ common dendritic progenitors,CDP），表达fms 样酪氨酸激酶 3 配体 （ fms-like tyrosine kin
4、ase 3 ligand,Flt3-L,CD135）、集落刺激因子 1 受体 （ colony stimulationfactor 1-receptor, CSF1-R , CD115 ） 和低水平的 c-kit（CD117）1.pDC 的分化依赖 Flt3-L 的刺激信号，该信号可以有效的扩增 cDC/pDC 共同祖细胞，维持外周 DC 平衡，而pDC 的发育需要较高浓度的 FLT3L 刺激并且有 IFN1 信号6.具有锌指结构的转录调节因子 IKROS 家族对于 DC 发育非常重要，该转录因子基因敲除后可导致 DC 谱系的清除1.IFN调节因子 4（interferon regulator
5、y factors 4,IRF4）和 IRF8,富嘌呤核酸结合蛋白 1（purine-rich nucleic acid binding protein. 1,PU. 1） 和生长因子非依赖性转录抑制因子 1 （ growth factorindependent transcription repressor 1,Gfi1）等都对总的 DC 发育均具有关键影响1.Spi-B 高表达于 pDC,参与了 IRF-7 介导的IFN1 分泌，同时发现缺乏 Spi-B 的小鼠淋巴组织中 pDC 数量明显下降，说明 Spi-B 对于 pDC 功能和发育均有重要影响。另有研究发现，Spi-B 是通过作用于抗
6、凋亡的 Bcl-2-A1 基因从而提高 pDC 功能和生存的7.目前发现特异性的 pDC 谱系是由转录因子 4（transcription factor 4,TCF4,E2-2）决定的，进一步研究证实 E2-2 可以促进其他有利于 pDC 发育的转录因子表达，如 IRF8 或者 Spi-B（仅在淋巴细胞中表达），并抑制 cDC 发育的转录因子如 DNA 结合抑制因子2（inhibitor of DNAbinding 2） 等。因此，E2-2 和 Id-2 之间的平衡决定了 pDC 谱系的分化，E2-2 缺陷小鼠中 pDC 可出现 Id-2 表达提高并向 cDC转化。在成熟的 pDC 中清除 E
7、2-2 也发现 pDC 不能保持原有表型而向 cDC 分化8.芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor,AhR） 对细胞针对环境刺激或内源性配体的反应具有调节作用，目前在小鼠中发现其对 DC 的活化和发育也有重要影响。AhR 调节 pDC 的发育，阻断 AhR 可以显着减少体外诱导 pDC的 产生，而激活剂有相反作用9.临床上也发现，AhR参与了 DC 的发育，体外应用其激活剂干细胞再生素 1 （stemregenin 1,SR1），可以诱导造血祖细胞（ hematopoietic progenitorcells,HPC）产生可应用于临床的大量 mDC 和 pDC10.在
8、 pDC 的表型水平，人类的 pDC 不表达 DC 的表面标志CD11c（小鼠中等表达），而高表达血 DC 抗原 2（blood DCantigens 2,BDCA-2）、免疫球蛋白样转录本 7（immunoglobin-liketranscript 7,ILT-7） 、IL-3Ra（ CD123） 和 BDCA-4,以及 B 细胞标志 CD45RA/B22011.小鼠高表达骨髓基底细胞抗原 2（bone marrow stromal cell antigen 2,BST-2,CD137）、Ly6C 和Ly49Q 等11.BDCA-2 仅表达于人类 pDC,参与 pDC 捕获、内化和提呈抗原，
9、利用转基因小鼠研究发现负载抗原，与诱导 Treg 产生密切相关。抗原通过 BDCA-2 传递给 pDC 是诱导免疫耐受的有效手段12.唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素 H（sialic acid binding Ig-like lectin H,Siglec-H） 介导的抗原传递，目前认为可导致 Th1 细胞、Th17 细胞等抗原特异性的低反应性，而不增加 Foxp3+Treg 或转化为 Th2 细胞以及 1 型调节性 T 细胞（type 1 regulatory T cell,Tr-1）13.2 pDC 的定位和迁移所有的 DC 亚群均来源于骨髓，通过外周淋巴循环至次级淋巴器官（淋巴结、脾脏），
10、此过程是由高内皮后微静脉系统表达的 L 选择素（非炎症状态时）和 E 选择素（炎症状态时）介导的。与 cDC 定位于外周带但在活化后分散于 T 细胞区有明显区别，在免疫平衡状态下，pDC 主要发现于外周淋巴器官的 T 细胞区域，在活化后形成集落8.尽管 pDC 与cDC 的趋化因子受体表达谱相对一致，均表达 CXC 趋化因子受体 3chemokine （C-X-C motif） receptor type 3,CXCR3和CXCR4、CC 趋化因子受体 1 （ CC chemokine receptor type 1,CCR1） 、CCR2、CCR5 和 CCR7,但是除 CCR7 能够介导
11、pDC在体外的迁移之外8,目前认为其多数趋化因子受体是没有功能的，并在 pDC 受到体外刺激时下调。目前认为 CCR9 是负载抗原的 pDC 向胸腺和小肠迁移的标志14.3 pDC 和免疫耐受目前发现，pDC 具有较强的诱导 Treg 能力，参与多种条件下免疫耐受的诱导和维持。首先，负载抗原的 pDC 从外周归巢至胸腺，诱导自身反应性 T 细胞的克隆清除，并诱导自然调节性 T 细胞（natural Treg,nTreg）产生，参与中心性免疫耐受的诱导和维持。pDC 还参与黏膜免疫耐受的诱导和维持，在诱导消化道的无害抗原和吸入的抗原的黏膜耐受具有不可或缺的作用。肝内定植的 pDC 具有较低的免疫
12、刺激活性，有刺激免疫耐受和免疫调节的作用，可能一定程度上解释了肝脏移植容易产生移植耐受的现象。Peyer 小结（Peyer spatch） 内 pDC 不能产生 IFN1,而脾脏的 pDC 在受到转化生长因子β（transforming growth factorβ,TGF-β）、前列腺素 E2（prostaglandin E2,PGE2） 或白细胞介素 10 （ interleukin 10,IL-10） 刺激时能够产生 IFN1.pDC 可高表达可诱导性共刺激因子 配 体 （ inducible costimulator ligand,ICOSL），并 分 泌
13、IFN1、IL-6 等细胞因子促进 ICOSL 诱导 Tr-1 的过程15.在临床移植中发现，以 pDC 为主的辅助细胞，参与临床移植耐受的诱导，具有十分重要的意义。pDC 可以在 TLR7 或 TLR9 配体的刺激下，上调 IL-10 并促进 B 细胞分泌 IL-10,可能参与局部耐受诱导微环境的形成163. 1 pDC 和中心性免疫耐受pDC 在中心性免疫耐受的诱导和维持中起着非常重要的作用，该过程是通过清除自身反应性 T 细胞和产生 Foxp3+Treg 来实现的4,17.来源于外周血的负载抗原的小鼠胸腺DC 可以清除抗原特异性 T 细胞。小鼠胸腺包括 3 个主要的DC 亚群，其中一群胸
14、腺前体细胞来源的，发育成为信号调节蛋白 α（signal regulatory protein α，SIRPα）+CD11b+CD8α-的cDC,主要作用是调节 T 细胞的阴性选择，另外两群细胞是胸腺外 DC 归巢的 DC 群，包括 pDC 和一个 SIRPα+CD11b+CD8α-的 cDC 亚群18.pDC 通过 CCR9 依赖的信号介导向胸腺迁移，此过程不需要 TLR 的信号刺激14.pDC 在人类胸腺的胸腺皮质和髓质均有发现，事实上，多数pDC 来自胸腺外组织归巢，能够内吞和传递外周抗原，以供后续的递呈并促进中心性
15、的耐受。在进入胸腺后，pDC 上调 CD11c、MHC-类分子和CD8α 的表达。胸腺 pDC 能够活化 nTreg 细胞发育19.另外，人类的活化 pDC（TLR 刺激）可以诱导胸腺基质淋巴蛋白（thymicstromal lymphoprotein,TSLP ） 表达，并在 TSLP 诱导下促进CD4+CD8-CD25-胸腺细胞向 Foxp3+Treg 转化21.与 cDC相比，产生大量的 IL-10 和 TGF-β是 pDC 诱导产生的 Treg 的特征。3. 2 pDC 和黏膜免疫耐受pDC 在诱导和调节针对消化道的无害抗原和吸入的抗原的黏膜免疫耐受方面有重要作用
16、。小鼠肝组织内 pDC 可通过清除和诱导失能等抑制抗原特异性 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞反应20.同时，在抗原接触前输入 pDC 清除抗体抗 Gr1 或者 120G8 均可抑制耐受的形成。人扁桃体 pDC 可诱导初始T 细胞向功能性的 CD4+CD25+CD127-（IL-7Rα）-Foxp3+Treg转化，并且与 CD4+Foxp3+Treg 共同定位于舌咽部和扁桃体21.肺部 pDC 吞噬和递呈抗原并通过抑制 cDC 来抑制效应 T 细胞产生。过继这些 pDC 可以抑制小鼠过敏性哮喘，而清除 pDC 导致以 Th2 细胞相关性为主要特征的哮喘。pDC 同时参与清除原位病
