第09章 核苷酸代谢

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1、第九章 核苷酸代谢核苷酸是核酸的基本结构单位。人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，核苷 酸不属于营养必需物质。食物中的核酸多以核蛋白的形式存在。核蛋白在胃中受胃酸的作用，分解成核酸与蛋白 质。核酸进入小肠后，受胰液和肠液中各种水解酶的作用逐步水解（图91）。核苷酸及其 水解产物均可被细胞吸收，但它们的绝大部分在肠粘膜细胞中又被进一步分解。分解产生的 成粮被吸收而参加体内的戊精代谢；嗓呼和喷喷碱则主要被分解而排出体外。因此，实际上 食物来源的嘌呤和嘧啶碱很少被机体利用。核苷酸在体内分布广泛。细胞中主要以5 核苷酸形式存在，其中又以5ATP含 量最多。一般说来，细胞中核糖核苷酸的浓度远远超

2、过脱氧核糖核苷酸，前者约在 mmo1 范围，而后者只在umol水平。在细胞分裂周期中，细胞内脱氧核糖核苷酸含量波动范围较 大，核糖核苷酸浓度则相对稳定。不同类型细胞中各种核苷酸含量差异很大。同一种细胞中， 各种核苷酸含量虽也有差异，但核苷酸总含量变化不大。核苷酸具有多种生物学功用：作为核酸含成的原料，这是核苷酸最主要的功能。体 内能量的利用形式。ATP是细胞的主要能量形式。此外，GTP、UTP、GTP也均可以提供能 量。参与代谢和生理调节。某些核苷酸或其衍生物是重要的调节分子。例如,cAMP是多 种细胞膜受体激素作用的第二信使；CGMP也与代谢调节有关。组成 辅酶。例如，腺苷酸可作为多种辅酶（

3、NAD、FAD、辅酶A等）的组成成分。活化中间 代谢物。核苷酸可以作为多种活化中间代谢物的载体。例如，UDP葡萄糖是合成糖原糖蛋 白的活性原料，CDP二酰基甘油是合成磷脂的活性原料，S 腺苷甲硫氨酸是活性甲基的 载体等。本章重点讨论核苷酸在体内的合成过程。第一节 嘌呤核苷酸代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢体内嘌吟核苷酸的合成有两条途径。第一，利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位co2等 简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸，称为从头合成途。第二，利用体 内游离的嘌吟或嘌吟核苷，经过简单的反应过程，合成嘌吟核苷酸，称为补救会成（或重新 利用）途径。二者在不同组织中的重要性各不相同，例如肝组织

4、进行从头合成途径，而脑、 骨髓等则只能进行补救会成。一般情况下，前者是合成的主要途径。（）嘌吟核苷酸的从头合成1从头合成途径 除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌吟碱。同位素示踪实验 证明，嘌吟碱的前身物均为简单物质，例如氨基酸co2及甲酰基（来自四氢叶酸）等（图 9 2）。嘌吟核苷酸的从头合成在胞液中进行。反应步骤比较复杂，可分为两个阶段：首先合成 次黄嘌吟核苷酸（IMP）,然后IMP再转变成腺嘌吟核苷酸（AMP）与鸟嘌吟核苷酸（GMP）。（1）IMP的合成：IMP的合成经过一步反应完成（图9 3）。5 磷酸核糖（磷酸 戊糖途径中产生）经过磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRP合成酶）作用，活化生成

5、磷酸核糖焦 磷酸（PRPP）o谷氨酰胺提供酰胺基取代PRPP上的焦磷酸，形成5 一磷酸核糖胺（PRA）， 此反应由磷酸核糖酰胺转移酶催化。由ATP供能，甘氨酸与PRA加合，生成甘氨酰胺 核苷酸（GAR）。N5,Ni。一甲炔四氢叶酸供给甲酰基，使GAR甲酰化，生成甲酰甘氨酰 胺核苷酸（FGAR）。谷氨酰胺提供酰胺氮，使FGAR生成甲酰甘氨酸（FGAR）,此反应 消耗1分子ATP。FGAM脱水环化形成5 一氨基咪唑核苷酸（AIR），此反应也需要ATP 参与。至此，合成了嘌吟核苷酸环中的咪唑环部分。eo2连接到咪唑环上，作为嘌吟核苷 酸碱中C6的来源，生成5 一氨基咪唑,4羧酸核苷酸（CAIR）。及

6、在ATP存在下，天6冬氨酸与CAIR缩合，生成产物再脱去1分子延胡索酸而裂解为5 一氨基咪唑一 4甲酰胺核 苷酸（AICAR）。N10 甲酰四氢叶酸提供一碳单位，使AICAR甲酰化，生成5 一甲酰胺 基咪唑一 4 一甲酰胺核苷酸（FAICAR）。11.FAICAR脱水环化，生成IMP （图9-3）。（2）AMP和GMP的生成：IMP虽然不是核酸分子的主要组成成分，但它是嘌吟核苷酸 合成的重要中间产物，IMP可以分别转变成AMP和GMP （图94）。AMP和GMP在激酶 作用下，经过两步磷酸化反应，进步分别生成ATP和GTP。由上述反应过程可以清楚地看到，嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的，

7、而 不是首先单独会成嘌呤碱然后再与磷酸核糖结合的。这是嘌呤核苷酸核苷酸从头合成的一个 重要特点。肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠粘膜及胸腺。现已证明，并 不是所有的细胞都具有从头合成嘌呤核苷酸的能力。2从头合成的调节嘌呤核苷酸的从头合成是体内提供核苷酸的主要来源，但这个过程 需要消耗氨基酸等原料及大量ATP。机体对其合成速度进行着精确的调节，一方面以满足合 成核酸对嘌呤核苷酸的需要，同时又不会“供过于求”，以节省营养物及能量的消耗。调节 的机制是反馈调节，主要发生在下列几个部位（图95）。嘌吟核苷酸核合成起始阶段的PRPP合成酶和PRPP酰胺转移酶均可被合成产物IMP。 AMP

8、及GMP等抑制。反之，PRPP增加可以促进酰胺转移酶活性，加速PRA生成。 PRPP 酰胺转移酶是一类变构酶，其单体形式有活性，二聚体形式无活性。 IMP、AMP 及GMP使活性形式转变成无活性形式，而PRPP则相反。在嘌吟核苷酸含成调节中， PRPP合成酶可能比酰胺转移酶起着更大的作用。此外，在形成AMP和GMP过程中，过量 的AMP控制AMP的生成，而不影响GMP的合成；同样，过量的GMP控制GMP的生成， 而不影响AMP的合成。从图9 5还可看出，IMP转变成AMP时需要GTP,而IMP转变 成GMP时需要ATP。由此，GTP可以促进AMP的生成，ATP也可以促进GMP的生成。 这种交叉

9、调节作用对维持ATP与GTP浓度的平衡具有重要意义。（二）嘌吟核苷酸的补救合成 细胞利用现成嘌吟核苷酸碱或嘌吟核苷酸核苷重新合成嘌吟核苷酸，称为补救合成。补救会成过程比较简单，消耗能量也少。有两种酶参与嘌吟核苷酸的补救会成：腺嘌吟磷酸核 糖转移酶（adenine phoshoribosyl transferase ,APRT）和次黄嘌吟一鸟嘌吟磷酸核糖转移酶（hypoxanthine-guanine posphoribosyl transferase ,HGPRT）。由 PRPP 提供磷酸核糖，它们分 别催化AMP和IMP，GMP的补救会成。APRT受AMP的反馈抑制，HGPR受IMP与GMP

10、的反馈抑制。人体内嘌吟核苷酸的重新利用通过腺苷激酶催化的磷酸化反应，使腺嘌吟核苷生成腺嘌 吟核苷酸。嘌吟核苷酸补救会成的生理意义一方面在于可以节省从头合成时能量和一些氨基酸的 消耗；另一方面，体内某些组织器官，例如脑、骨髓等由于缺乏从头合成嘌吟核苷酸的酶 体系，它们只能进行嘌吟核苷酸的补救会成。因此，对这些组织器官来说，补救合成途径 具有更重要的意义。例如，由于某些基因缺陷而导致H GPRT完全缺失的患儿，表现为自毁 容貌征或称 Lesch Nyhan 综合征。 毁容貌征或称bechNyhall综合征。（三）嘌吟核苷酸的相互转变体内嘌吟核苷酸可以相互转变，以保持彼此平衡。前已述及IMP可以转变

11、成XMP,AMP 及GMP。其实，AMP、GMP也可以转变成IMP。由此，AMP和GMP之间也是可以相互 转变的。（四）脱氧（核糖）核苷酸的生成DNA 由各种脱氧核苷酸组成。细胞分裂旺盛时，脱氧核苷酸含量明显增加，以适应合 成 DNA 的需要。脱氧核苷酸，包括嘌吟脱氧核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸，其所含的脱氧核糖 并非先形成后再结合到脱氧核苷酸分子上，而是通过相应的核糖核苷酸的直接还原作用，以 氢取代其核糖分子中C2上的羟基而生成的。这种还原作用是在二磷酸核苷（NDP）水平上 进行的（在这里N代表A、G、U、C等碱基），由核糖核苷酸还原酶（ribonucleotide reductase） 催化。反

12、应如下：其实，这一反应的过程比较复杂（图9 6）。核糖核苷酸还原酶从NADPH获得电子时， 需要一种硫氧化还原蛋白（thioredoxin）作为电子载体。硫氧化还原蛋白的分子量为12000, 其所含的硫基在核糖核苷酸还原酶作用下氧化为二硫键。后者再经另一种。为硫氧化还原蛋 白还原酶（thioredoin reductase。的催化，重新生成还原型的硫氧化还原蛋白，由此构成一 个复杂的酶体系。核糖核苷酸还原酶是一种变构酶，包括B1、B2两个亚基，只有B1与B2 结合时才具有酶活性。在DNA合成旺盛、分裂速度较快的细胞中，核糖核苷酸还原酶体系活 性较强。细胞除了控制还原酶的活性以调节脱氧核苷酸的浓

13、度之外 ，还可以通过各种三磷酸核 苷对还原酶的变构作用来调节不同脱氧核苷酸生成。因为，某一种 NDP 被还原酶还原成 dNDP时，需要特定NTP的促进，同时也受另一些NTP的抑制(表91)。通过这样的调 节，使合成DNA的4种脱氧核苷酸得到适当的比例。如上所述，与嘌吟脱氧核苷酸的生成一样，嘧啶脱氧核苷酸dUDP、dCDP)也是通过 相应的二磷酸嘧啶核苷的直接还原而生成的。经过激酶的作用，上述dNDP再磷酸化成三磷酸脱氧核苷。(五) 嘌吟核苷酸的抗代谢物嘌吟核苷酸的抗代谢物是一些嘌吟核苷酸、氨基酸或叶酸等的类似物。它们主要以竞争 性抑制或“以假乱真”等方式干扰或阻断嘌吟核苷酸的合成代谢，从而进一

14、步阻止核酸以 及蛋白质的生物合成。肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛，由此，这些抗代谢物具有抗 肿瘤作用。嘌吟核苷酸类似物有6一巯基嘌吟核苷酸(6 mereaptopurine ， 6MP)。 6巯基鸟嘌吟 8 一氮杂鸟嘌吟等，其中以6MP在临床上应用较多。6MP的结构与次黄嘌吟核苷酸相似， 唯一不同的是分子中C6上由巯基取代了羟基。6MP可在体内经磷酸核糖化而生成6MP核 苷酸，并以这种形式抑制IMP转变为AMP及GMP的反应。6MP还能直接通过竞争性抑制， 影响次黄嘌吟一鸟嘌吟核苷酸磷酸核糖转移酶，使PRPP分子中的磷酸核糖不能向鸟嘌吟核 苷酸及次黄嘌吟核苷酸转移，阻止了补救会成途径。此外

15、，6MP核苷酸由于结构与IMP相 似，还可以反馈抑制PRPP酰胺转移酶而干扰磷酸核糖胺的形成，从而阻断嘌吟核苷酸的从 头合成(图97)。氨基酸类似物有氮杂丝氨酸(azaserine)及6重氮一5氧正亮氨酸(diazonorleucine) 等。它们的结构与谷氨酸胺相似，可干扰谷氨酰胺在嘌吟核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌 吟核苷酸的合成。氨蝶吟(aminopterin)及甲氨蝶吟(methotrexate MTX)都是叶酸的类似物，能竞争性 抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成二氢叶酸及四氢叶酸。由此，嘌吟核苷酸分子中来 自一碳单位的C8及C2均得不到供应，从而抑制了嘌吟核苷酸的合成。MTX在临

16、床上用于 白血病等癌瘤的治疗。嘌吟核苷酸抗代谢物的作用部位可归纳如图97。二、嘌吟核苷酸的分解代谢体内核苷酸的分解代谢类似于食物中核苷酸的消化过程。首先，细胞中的核苷酸在核苷 酸酶的作用下水解成核苷。核苷经核苷磷酸化酶作用，磷酸解成自由的碱基及l 一磷酸核糖。 嘌吟碱既可以参加核苷酸的补救合成，也可进一步水解。人体内，嘌吟核苷酸碱最终分解生 成尿酸(uric acid)，随尿排出体外。反应过程如图9一8。AMP生成次黄嘌吟，后者在黄 嘌吟氧化酶(xanthosine oxidase)作用下氧化成黄嘌吟，最后生成尿酸。GMP生成鸟嘌吟， 后者转变成黄嘌吟，最后也生成尿酸。嘌吟核苷经过相同途径进行分解代谢。体内嘌吟核苷 酸的分解代谢主要在肝、小肠及肾中进行，黄嘌吟核苷酸氧化酶在这些脏器中活性较强。正 常人 血浆中 尿