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1、单纯性和复杂性皮肤及软组织感染抗菌药物临床试验指导原则一、前言本指导原则是一系列旨在帮助企业开发治疗感染的抗菌药物的 指导原则之一，所提供的信息可帮助申办者规划临床研究，设计临床 研究方案、正确执行并适当监控临床研究的实施，收集用于分析的相 关数据、并对其进行正确的分类与分析。参照本指导原则设计及开展 的临床研究应能为管理机构在判断所研究抗菌药物治疗特定感染的 安全性和有效性时提供必需的信息。本指导原则重点关注治疗单纯性和复杂性皮肤及软组织感染抗 菌药物的开发。 口匕日二、背景近年来，管理机构已经针对创新性抗菌药物研发的临床试验设 计、实施及结果分析等进行了广泛研讨，并撰写完成了“抗菌药物临
2、床试验技术指导原则”。该项指导原则系抗菌药物临床试验的一般性 指导原则，但感染性疾病种类繁多、特点不一，难以在该指导原则中 针对特定病种的重要技术内容进行一一反映。皮肤及软组织感染的多样性和复杂性使得治疗该类疾病的抗菌 药物临床试验设计在病例入选、分组、病原菌的收集和处理、结果评 价等方面存在较多特殊性，因此，本指导原则为“抗菌药物临床试验 技术指导原则”下的一个分支，旨在“抗菌药物临床试验技术指导原则” 一般性要求的基础上，结合皮肤及软组织感染的具体特点对该类感染 性疾病抗菌药物的临床研发提供参考。三、单纯性及复杂性皮肤及软组织感染（一）研究的一般考虑1. 研究特征建议通过能满足统计学要求且
3、有良好对照的多中心试验来阐明 药物的安全性和有效性（即类似于或优于已批准药品的有效性）。总 样本量中应保证下列各种感染患者的比例不少于 20%：单纯性脓肿（simple abscesses）、脓疱疮、疖和疖病、蜂窝织炎。研究治疗这些 感染的试验药物的临床试验方案应有十分明确的入选标准、排除标 准、疗效定义，应将临床疗效作为该类感染的主要疗效参数。至少50% 的临床可评价患者应能同时进行细菌学评价，以获得足够数量的特定 致病菌阳性的可评价病例，用以评价针对特定致病菌的总体有效性。采用仅对一个或两个特殊类别的单纯性皮肤及软组织感染进行 了研究的临床试验进行新药上市申请，则应仅批准其用于这些特定感
4、染的治疗。请注意以下四个要点：在细菌培养中观察到仅有暂居菌或定植菌生长的患者不应列入细菌学评价。在药品说明书中【适应症】项下列出的致病菌 应是提交的数据中确证的那些致病菌，且该数据也能反映在这些 类型皮肤感染中致病性的当今观点。此外，应获得符合要求的细 菌学培养样本，以基于该数据得出具有细菌学意义的结论。 试验中大多数无法进行细菌学评价的患者通常是那些病原 学诊断阳性率低的疾病患者（如蜂窝织炎患者）。通过预先采用 严格疾病定义，可支持此类疾病患者作为可能的细菌性感染病例。分析这些感染的治疗效果时，应按照是否采取治疗性外科干预措施来进行分层分析。在某些情况下，可能出现由于研究药 物无效而需要采用
5、外科治疗方法作为辅助或后续治疗，以成功治 疗单纯性皮肤感染，此时，该病例应评价为治疗失败。 数据分析应能总体上确证（通过与独立的 95%置信区间检 验的提示进行比较）临床可评价患者、以及临床及细菌学可评价 患者子集的治愈率。同样，数据分析应能在临床及细菌学可评价 的患者子集中确立临床治愈与细菌学清除之间的相关性。此外，应提交能够充分支持研究药物治疗某种疾病的临床有效性 的细菌学数据以及人体药代动力学/药效学数据。此类研究应包括但 不限于以下方面，如组织分布研究，该项研究应证实在新药上市申请 中的给药剂量下，研究药物或其他替代标记物渗透入皮肤及软组织中 的组织浓度，该浓度应达到或超过致病菌的MI
6、C?。值，且该浓度应能 维持足够长的时间。评估药物在作用部位的渗透（例如，皮肤舱法或 微量渗析法研究）情况，可用以支持所选剂量足以产生抗菌作用和临 床疗效的证据。2. 复杂性皮肤及软组织感染的研究特征建议采用满足统计学要求且有良好对照的多中心试验来阐明药 物的安全性和有效性（即与已批准的用于治疗这些类型感染的药品或 某一治疗方法相比，具有类似或更好的有效性）。在该适应症的研究 中，应入选患有感染性溃疡、烧伤、大且严重的脓肿或其他需要同时 接受抗菌药物和外科干预治疗的皮肤软组织感染以及深部软组织感 染患者。入选的上述各种类型感染的患者的数量应能保证该适应症被 批准。采用仅对一个或两个特殊类型的感
7、染进行研究的临床试验进行 新药上市申请时，则仅能获准用于这些特定感染的治疗。治疗此类感 染的研究药物的试验方案应具有十分明确的入选标准、排除标准、评 价标准以及疗效定义，临床疗效应作为该类感染的主要有效性参数。临床可评价患者中，应至少有50%的细菌学可评价病例（复杂性 皮肤感染患者的细菌阳性率通常会更高些），以获得足够数量的特定 致病菌阳性的可评价病例，用以评价药物对特定致病菌的总体有效 性。治疗结果分析应按照是否采取治疗性外科干预措施进行分层。某 些情况下，可能出现由于研究药物的失败而需采用外科治疗方法作为 成功治疗这种感染的辅助或后续治疗，此时，该病例应被评价为治疗 失败病例。3. 关于药
8、动学/药效学研究的考虑 如果以往未开展此类研究，则应通过感染的体外模型或动物模型 评估药物的药动学/药效学（PK/PD ）特征。临床试验开始之前，申办 方需要确立与抗菌活性相关的以及与获得预期终点目标所需的 PK/PD指标。临床前PK/PD的评估结果应与1期临床试验时的PK评估 结果综合考虑，以确立2期和3期临床试验评估时的最佳给药方案。我 们推荐早期临床试验（例如， 2期临床试验）选择剂量-疗效试验设计， 以便在选择药物剂量时权衡其效益与风险，确保不会使用次优剂量或 过多剂量（超过最佳疗效的使用剂量），通常可防止出现非预期或非 认知的剂量相关毒性作用。在2期和3期临床试验中，申办方应考虑采用
9、群体药代研究方法进 行稀疏采样，从所有患者中抽样，以便评估每名患者中的药物暴露情 况。在2期临床试验中收集的PK相关信息可用于探究暴露-疗效的关 系，以便在3期临床试验的进一步评估中选择合理的给药方案。在 3 期临床试验中收集的PK相关信息可用于解释在临床试验中可能出现 的各种疗效或安全性问题。应根据3期临床试验中患者的群体PK模型进行一项回顾性暴露- 疗效分析，以此评估PK/PD指标与观察到的临床和微生物学结果之间 的关系。还应当探究药物暴露和临床相关不良事件之间的关系，以识 别不同给药方案（如适用）和特定患者人群（例如，肾功能受损患者） 的潜在风险。4. 病种的定义由于皮肤及软组织感染的多
10、样性，很难对每一种疾病分别进行研 究。此外，由于很多类型的皮肤及软组织感染常常是由相同的致病菌 引起（例如，浅表皮肤软组织感染、脓疱疮、丹毒、疖和疖病、蜂窝 组织炎,以及单纯脓肿，均主要由化脓性链球菌或金黄色葡萄球菌引 起），且对相似的抗菌药物治疗产生相似的效应，因此可在对皮肤及 软组织感染的研究中对该系列疾病进行研究，或可在两种宽泛类别中 进行研究。分类的名称为“单纯性皮肤及软组织感染”以及“复杂性皮肤 及软组织感染”。单纯性皮肤及软组织感染包括单纯性脓肿、脓疱疮、疖和疖病、 痈、丹毒以及蜂窝织炎。在临床试验中应不包括通过简单外科处理即 可治愈的感染，如孤立（意指单一孤立区域的感染）的疖肿或
11、毛囊炎。复杂性皮肤及软组织感染包括累及深层软组织的感染或需要有 效外科干预治疗的感染，如感染性溃疡、烧伤、以及大且严重的脓肿 或伴随导致治疗效果复杂化的严重基础疾病。在某一解剖部位的浅表 感染或脓肿，如直肠区域，由于厌氧菌或革兰阴性致病菌累及该部位 的风险较高，故应被视作复杂性感染。临床上也存在一些难以归类至以上两大感染类型中的情况。此 外，也存在不属于这两种类型的情况：烧伤患者中活动性感染的治疗 或在相同试验组内感染的预防性治疗等。一些罕见的感染（如坏死性 筋膜炎），因为存在可能影响抗感染药物疗效正确评价的基础病情（如 特应性皮炎或湿疹的继发感染）、或患者存在免疫缺陷（如中性粒细 胞缺乏患者
12、发生坏疽深脓疱病）、或者与假体（prosthetic ）材料相关 的感染（如导管隧道感染）等使感染复杂化的情况，均不应包括在关 键的临床试验中以支持新药的批准。尽管在此类病情下与某一药物疗 效相关的数据是十分有价值的信息，但罕见性和 /或涉及到的复杂因 素将使研究药物的正确评价变得十分困难。某些浅表性的损伤应是广 泛程度达到需要接受抗菌药物治疗要求的病情。5. 病种的细分申办者在进行单纯性或复杂性皮肤及皮肤软组织感染的研究时应， 力争纳入更多种类的病种。因此，为了充分评价某一药物抗单纯性皮肤 感染的疗效，申办者应入选数量具有可比性的患有脓疱疮单、纯性脓肿、 痈、丹毒以及蜂窝织炎患者。对于复杂性
13、皮肤感染，应入选相似数量的 感染性溃疡、复杂性或广泛性脓肿、以及深层软组织感染的患者。由于 涉及到的致病菌和病理生理情况不同，故应分别研究这两种类型（单纯 性和复杂性）。在申请者所研究的病种尚不充分时，可在药品说明书中 通过明确陈述哪些病种已在足够数量的患者中进行了研究来反映此情 况。6. 随机化、盲法和分层 入组时应随机分配患者接受试验用药物。所有试验应为多中心、双盲、良好对照的临床试验，除外某些不得不进行单盲或者开放性的 试验。如果为单盲或者开放性试验，则申办方应该与国家食品药品监 督管理局（以下简称SFDA ）探讨可能存在的偏倚问题以及如何消除 偏倚。7. 其他考虑研究药物的适应症是与细
14、菌学相关的，应尽力确保治疗前细菌培 养有足够的阳性率。但某些皮肤感染治疗前培养致病菌阳性率低，如 蜂窝织炎。但其他皮肤感染治疗前培养阳性率通常较高。产品的适应症最终应根据临床试验中培养所得的细菌种类及株 数确定。能够纳入适应症中的细菌，应同时满足两个条件。其一是这 种细菌应为某病种的致病菌，临床治愈的病例数应至少占该病种观察 例数的10（至少10例）；其二是该临床治愈病例的细菌学疗效应为 清除或假定清除。对于单纯性皮肤及软组织感染，金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌 是两种最常见的致病菌。实际上，由于其他细菌无法被确认为该适应 症的致病菌，故更适合被看作是定植菌或污染菌，因此，传统上该适 应症仅包括
15、了这两种致病菌。如果申办者考虑在该适应症（单纯性皮 肤及皮肤软组织感染）中建议增加另一种细菌，应需提供科学证据以 证明为何将该细菌视为这些感染中真正的致病菌。对于复杂性皮肤及软组织感染，可能的致病菌数量众多，且取决 于临床病情、损伤/感染的部位、患者个体的既往病史等因素。此外， 因为同一细菌既可是致病菌，也可是定植菌，其区分常较困难，需取 决于临床背景。由此，正确获得细菌学样本、并在研究方案及报告中 对所采用的方法进行详细介绍是十分重要的。复杂性皮肤及软组织感染的另一个问题是，其致病菌可能不是常 见的任一致病菌。因此，列于该适应症中的致病菌应取决于总体研究 结果，并应描述哪些最常见。当该适应症
16、得到批准时，此前应有限制 性的陈述，如“在少于10例的患者中对该菌进行了研究”，以提醒临床 医生，对某一特定致病菌的实际经验可能并不充分。当研究单纯性或复杂性皮肤及软组织感染时，纳入足够的各种临 床情况是十分重要的。这将有助于获得足够的细菌学数据以助于合理 地做出批准或不批准的决定。（二）入选标准 入选评价皮肤及软组织感染研究的患者，应符合上述两类中的任 一感染：单纯性皮肤及浅表皮肤软组织感染或复杂性皮肤及软组织感 染。应包括男性和女性患者。在开始治疗前，所有患者应接受细菌学 样本的采集。申办者也应对下列信息进行说明。以有助于SFDA的审评人员了 解患者病种的情况。感染的解剖学部位；感染的范围（即长度、宽度）； 表层或深层的累及情况； 实际感染病灶的描述，包括红斑、肿胀、压痛、发红程度、发 热等； 感染的原因（如创伤、自发性感染、咬伤）； 基础疾病（如糖尿病
