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1、作 业0 导 论1. 名词解释 药物发现就是新药研究和开发的过程，包括以生命科学为基础的某种疾病和治疗靶点确定的基础和可行性分析研究；与药理学有关的先导物体内外检测的生物模型和方法学的建立，以及药代血河安全性研究；制剂学；专利申请以及人体、试验和上市销售。 药物设计仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物发现过程，即通常所讲的药物设计。 受体生物体的细胞膜上或细胞以内能与某些外来物质结合并产生某种生物作用的特异性大分子结构。 配基能与受体产生特异性结合（分子识别）的生物活性物质（包括信息分子和药物）。 合理药物设计根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点（受体），再参考其内源性配体或天
2、然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、达到和选择性作用于靶点的又具药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。 组合化学用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步地共价连接结构上相关构件，批量合成不同分子实体，不需确证单一化合物的结构而建立有序变化的化合物库。 高通量筛选运用计算机控制的高敏化和专一性筛选模型，对大量化合物的药效进行微量样品的自动化测定。 高内涵筛选在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛样品对细胞的生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导等多个环节的影响，从单一实验中获取多种相关信息，确定其生物活性和潜在毒
3、性。 外消旋转换将已上市的外消旋体药物再开发成为单一对映体药物。2. 简答题 简述药物发现的基本阶段。 共包括6个阶段。基础研究阶段：对疾病进行生命科学的基础研究，发现致病机理确定疾病的多种靶点及相关的新化学实体(NCE)；可行性分析：考察基础研究成果的可靠性、有效性及适应市场的价格能力；项目研究（临床前）：以先导化合物为候选药物，进行药学、药理和毒理学等方面的研究，以求发现可进行临床研究的研究中新药（IND）；非临床开发：是根据项目研究判断候选药物能否做研究中新药，并向药物管理法定部门申请临床研究的总体评价，也是一个决策过程。临床研究：以人体为试验对象，确证IND的实际应用价值，确定该IND
4、能否被新药审评中心批准投产及进入市场。进行人体、试验。注册申请：临床试验确证有效后，进入注册申请阶段，获得国家法定机构的批准，才能上市销售。第一章1. 简答题 （1）化合物的三个来源。 天然产物的提取物； 通过组合化学合成的化合物，常以化合物组合库的形式提供； 各研究机构合成积累的库存化合物。（2）组合化学的基本特点。采用不同构件同时合成大量的不同的化合物，步骤有限，操作相对简单，但是合成的化合物库内包含大量的化合物。主要特点：a. 一步生成多种产物。（基本特点） b. 活性筛选的高通量化（3）固相组合合成的优缺点。优点： 产物纯化容易，一般只需过滤即可； 由于使用过量反应试剂，产物的产率、纯
5、度较高； 容易实现自动化操作。缺点： 固相组合合成需要寻找简便、高效的反应； 需要比较合适的固相载体，连接分子以及将产物从固相上切割的断裂试剂选择也是重要的考虑因素； 固相组合合成在反应过程中的监控不如液相方便、及时。（4）固相载体的基本要求。 a. 一般为交联状高分子化合物，在反应溶剂中不溶解，但可溶胀； b. 化学性质应该相对稳定，在各步反应中呈惰性，在必要的时候，可以方便地与产物断开； c.具有一定的机械强度，即抗磨、抗挤压性能，便于快速过滤操作。（5）液相组合合成的优点和最大困难。优点： 不受反应类型限制，大多数文献报道的反应均适用； 无需设计连接分子和考虑裂解条件的影响； 反应过程便
6、于跟踪检测； 无需切割裂解即可得到最终产物，比较方便，适合转化为工业化生产。 最大困难：反应的后处理比较麻烦，特别是产物的纯化工作。（6）筛选的主要内容。建立筛选学模型，对可能成为新药的化学物质进行药理活性的检测和试验，以求发现其药用价值和临床使用价值，为发展新药提供最初始的依据和资料。主要包括： 药物靶点的选择和确认； 筛选模型和方法； 高通量及高内涵筛选。（7）简述靶点发现的确证的步骤。 构建与疾病相关的生物分子线索，利用基因组学、蛋白质组学及生物芯片技术等获取与疾病相关的生物分子信息，并进行分析与鉴定； 对相关的生物分子进行功能研究，以确定候选药物靶点的作用； 验证靶点。（8）简述几种主
7、要的药物筛选方法主要有分子水平的药物筛选模型、细胞水平药物筛选模型和整体动物水平的药物筛选模型。其中分子水平的药物筛选模型包括： 受体筛选模型； 酶筛选模型； 核酸筛选模型； 离子通道筛选模型等细胞水平药物筛选模型适合于多成分、多靶点共同作用的药物研究，特别是中药的研究。整体动物水平的药物筛选模型是药物筛选和研发中的不可缺少的环节。2. 推导题（1）以A、B、C三种氨基酸为构件，运用混分法进行3次混分偶合合成三肽的过程及筛选过程。（2）写出索引组合合成过程和筛选方法。（3）写出正交单照法经8步反应的16种产物的过程。（4）写出二进制半照法经4步反应的16种产物的过程。第二章1. 名词解释 基于
8、功能的途径基于功能的途径是针对疾病所有的功能异常来进行药物设计，从而寻找能够将异常细胞功能调节回归到正常的化合物。 基于机制的途径针对药物的作用机制，以药物作用的靶点为基础，考虑药物与靶点的作用过程，通过靶向特异性的机制而产生作用，并要模拟药物在体内的吸收、转运和代谢等动态过程。 基于症状的途径针对疾病特异性的症状或生理变化来进行药物设计，以期改善疾病的状态、达到治疗的目的。 药物靶点的内涵药物作用的靶点是指具有重要生理或病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物大分子及其特定的结构位点。 基因敲除该技术把编码目标蛋白的基因敲除，产生不再表达该蛋白的动物，研究该目标蛋白的功能，为靶点的特征
9、提供很多有用的信息。 反义技术反义技术是针对对待研究靶点的核苷酸序列，设计并合成与之互补的DNA寡核苷酸系列。2. 简答题 简述基于症状途径的药物设计的主要步骤。a. 建立疾病的模型，模拟所研究疾病的某些症状；b. 进行模型的确证 利用临床上对该疾病有效的药物进行验证，以证明该模型的有效性；c. 化合物的筛选 若被筛化合物的药效比现有药物有所提高，或者两者活性相当，但被筛化合物的毒副作用小，则可作为先导物； d. 最后进行先导物优化 参考疾病模型筛选结果，考虑药动学性质和不良反应。 理想靶点的特点 药物作用于靶点对疾病治疗的有效性； 药物作用于靶点后引起的毒副反应小； 便于筛选药物的靶点成药性
10、。 功能基因组学研究内容。 研究已知基因的序列与功能的关系； 从以常规克隆为基础的基因分析转向以序列和功能分析为基础的基因分离； 从单个基因的致病机制研究转向多基因致病机制的研究； 研究正常组织与病态组织、激活组织，病态组织与被治疗组织等的功能基因组和蛋白质组的区别； 分析基因组与蛋白质组的结构与功能关系，总结规律。 基于靶点药物设计的主要任务。主要任务 发现和确证靶点的研究； 针对已经确证的靶点进行药物设计。 机制性靶点的优点。基于机制性靶点的药物设计避免了单基因引起某种疾病的局限性，可以更广泛地进行应用。 针对基因性靶点进行药物设计的目的。能开发出这样一种药物，能选择性地调节疾病相关基因或
11、基因产物的作用，而对机体中其他的基因或分子机制没有影响。第三章1名词解释（1）首过效应胃肠道吸收的药物在消化道消化液、肠道菌群、黏膜中酶与肝药酶作用而损失的现象。（2）基于性质的药物设计化合物分子结构、理化性质与其ADME之间存在密切的联系，根据其相关性预测化合物的体内过程，从类药性角度设计具有适宜ADME和优良药动学特征的药物的方法。（3）极性表面积极性表面积是指分子中极性原子的总表面积，是预测药物转运性质的重要参数。（4）类药性指化合物与已知药物的相似性。2. 简答题（1）简述药物在体内的ADME过程 药物或制剂给药后，通过吸收由给药部位进入体循环，经过可逆转运在血液、组织及器官间分布，在
12、体内酶系统、体液的pH值或肠道菌丛的作用下发生代谢，结构发生了转变，药物或其代谢产物产生相应的作用后，最后排出体外。（2）简述药物透过生物膜主要途径 主要有四种 途径： a. 被动转运：（一般途径）指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理即从高浓度向低浓度扩散过程。 b. 载体媒介转运：借助生物膜上的转运体为载体，使药物透过生物膜而被吸收的过程为载体媒介转运。 c. 膜动转运：通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。d. 细胞旁路转运：指物质通过细胞间的紧密连接中充满水的小孔透过细胞单层膜的过程。（3）简述膜动转运及其方式指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内
13、释放到细胞外的转运过程。膜动转运是细胞摄取物质的一种转运形式。包括出胞和入胞两种方式，其中入胞作用包括胞饮和吞噬两种方式。（4）理想的药物各种药物能选择性地进入发挥作用的靶器官，在必要的时间内维持靶器官内适宜浓度，充分发挥作用后，迅速排出体外，以保证药物的有效性，同时，就尽量少向其他不必要的组织器官分布，尤其是毒性靶器官，把药物的毒副作用限制在最低程度，保证用药的安全性。（5）简述主要药物动力学参数及其在治疗中的应用半衰期（t1/2）决定给药间隔：给药间隔大于半衰期，药物浓度会产生 大的波动；小于半衰期则会产生药物积累。 清除率决定给药速度：保持药物进入量药物的清除量;生物利用度决定剂量调整：
14、药物在血中达到最佳临床效果而不引起 毒性的浓度范围，一般处于最小有效浓度MEC和最小中毒浓度MTC之间；表观分布容积决定负荷剂量：达到稳态浓度所需药物量稳态时体内 药物量，即负荷剂量稳态时药物量 （6）简述药动性优化的途径。主要有两条途径：a. 通过结构修饰改善化合物药动学性质，包括：降低代谢清除率；改善分布容积；改善血浆蛋白结合；调节化合物与转运体的亲和力；前体药物b. 通过制剂方法改善药物药动学性质，如制成以下制剂：固体分散体；包合物；乳剂及微乳；微囊与微球；纳米粒；脂质体 第四章1. 名词解释分子识别某给定受体对作用物选择性结合并产生某种特定功能的过程，是分子间强烈而特殊的非共价键作用。药效基团一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起决定作用的特征结构。能被受体所识别，与受体受点结合起关键作用的药物分子的分子片断及其三维空间位置的排布。 药动基团药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄过程的基团。本身不具有显著的生物活性，只决定药物的药代动力学性质。毒性基团
