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1、从 ATS 2010 看 COPD 进展：关键词之“表型”孙永昌 首都医科大学附属北京同仁医院美国胸科学会（ATS） 2010年国际会议于5月17-22日在美国新奥尔良市举行。与往届年会一样，COPD 仍然是关注的焦点。无论是专题报告、小型研讨会（口头报告）还是壁报，都吸引了大量的与会代表。仅 大会专题就有6个，其中3个涉及COPD合并症特别是心血管疾病。其他的小型研讨会和壁报则涉及到COPD 的发病机制、诊断、治疗及管理等各个方面。纵观本年度的学术议题，可以看出COPD研究的几个关键词：表型、合并症、系统性炎症、多中心合作研究。 值得一提的，以美国为主、新近启动的大型合作项目“COPDgen
2、e研究”，在本届年会上通过研讨会和壁报 形式，全面报告了基线资料的分析结果，引人瞩目。 COPDgene 研究是一项致力于在非西班牙裔白人和非洲 裔美国人中，发现影响COPD易感性的基因。第一批完成入组的共2500名吸烟者（无COPD）或吸烟COPD 患者（吸烟史均大于10包年）。关键词之一： COPD 表型荷兰学说提出哮喘和COPD具有共同的来源，属于同一个气道疾病。目前认为在某些患者，哮喘和COPD 可以同时存在；但这些患者具有什么样的临床特征，如何明确诊断，尚有不同看法。 Harding 等分析了 COPDgene研究中GOLD II级及以上COPD患者合并哮喘的临床资料。哮喘的定义为，
3、患者自己报告在40岁 以前经医生诊断过哮喘。结果在890例COPD患者中，136例（15%）报告有哮喘病史。非洲裔美国人、入 组时年龄较轻的患者，报告哮喘病史的比例较高。与单纯的COPD病例比较，同时患有哮喘和COPD的病例， 吸烟包年更低（43:55 ,p0.0001），在入组前的一年中呼吸疾病加重更为多见（1.8:0.64,p0.0001）, 需要就医或住院的急性加重更多、生活质量更差。但是，两组的BODE评分和呼吸困难评分（MMRC）并没有 显著差异；FEV1%预计值、活动能力、支气管舒张剂反应、CT肺气肿或气体滞留评分等，差异也没有显著 性。作者认为，同时罹患COPD和哮喘的病例，虽然
4、吸烟强度较低，但呼吸症状更多、更重，医疗需求更高。 对这一组特定病例的深入研究，有可能发现哮喘和COPD的共同遗传根源。老年COPD患者在不断增加，但关于年龄对COPD的影响却所知甚少。Nanania等报告了 COPDgene研究 入组的老年COPD患者(三65岁)的临床特征，比较了老年COPD与年轻COPD患者、无COPD吸烟者的疾病 严重度及合并症的患病率。COPD患者1281例，无COPD的吸烟者980例(对照组)，其中49.8%的COPD患 者、23.5%的对照组个体年龄三65岁。结果发现，老年COPD和年轻COPD患者FEV1%预计值没有差别，但老 年COPD患者肺部CT上气体滞留和
5、肺气肿百分比显著增高、6分钟步行距离(6MWD)更低、休息时的氧饱 和度更低。而年轻COPD患者的呼吸困难更重、生活质量更差、重度急性加重更多。更多的老年COPD患者 报告具有经医生诊断的合并症(冠心病、高血压、骨质疏松、外周血管病)。影响COPD加重频率的因素还不清楚。来自美国的HanMK等探讨了肺部CT的影像学表现是否与加重次 数相关，为此他们分析了 COPDgene研究中COPD患者CT肺气肿程度与上一年加重次数的关系。1281例COPD 患者中， 444例(35%)报告至少有1次急性加重。多因素分析显示，肺气肿增加10%，加重次数减少0.89 倍(p=0.02)。结果表明，CT测量可提
6、供COPD表型的有关信息，肺气肿与加重频率减少相关，而气道壁 厚度(WA%)可能与加重频率增加相关。慢性咳嗽和咯痰是COPD的主要症状，与肺功能加速下降以及呼吸感染危险性增加相关。然而，具有这种慢 性支气管炎症状的COPD患者，其临床与放射学表现有何特征，尚不明确。为此Kim V等将COPDgene研究 中的910例COPD患者，根据有无慢性支气管炎分为2组(慢支组272例，对照组638例)，对其临床和影 像资料进行了比较。结果发现，慢支组年龄较低(62.4岁：64.6岁，p=0.0002)、吸烟更多(58:51，包年， p=0.0002)、SGRQ 评分更高(51.1:35.4, p0.00
7、01)，呼吸困难评分更高(2.59:2.09, p0.0001), BODE 指数更高(3.40:3.02, p=0.0088)，加重次数更多(1.15:0.62, p0.0001)，导致住院或急诊的加重次 数更多(26%: 20%, p=0.023)。肺部CT测量显示慢支组肺气肿程度低于对照组(13.8%:15.9%, p=0.022)。 但反映COPD严重度的指标FEV1在两组间差异并无显著性。结果提示，通过评估COPD患者中的慢性支气管 炎症状，有可能检出一个频繁加重和住院且预后较差的高危组别。COPDgene研究的另一项报告则对频繁加重的COPD患者(频繁加重型，exacerbator
8、 phenotype)进行了分 析，试图发现那些能够区分频繁加重病例的相关因素。他们将1182例COPD患者分为：(1)频繁加重组： 过去12个月中加重次数三2，n=200；(2)非频繁加重组：过去12个月中加重次数=1，n=217；(3)无加 重组，n=765。结果发现，不管GOLD分级如何，频繁加重组与无加重组比较存在以下差异：BODE评分较高 (4.171.90:2.112.08,p0.0001)、女性更多(OR=1.99,CI 1.45-2.73, p0.0001)、呼吸困难评分较高 (2.941.19:1.591.43, p0.0001)、SGRQ 评分较高(53.0119.13:
9、29.55 20.58, p0.0001),哮喘史 更多见(0R=3.54, CI 2.53-4.94, p0.0001)、慢性咳嗽(0R=2.40, CI 1.75-3.29, p0.02)、喘息(0R = 6.58,CI 4.05-10.67, p0.0001)、咯痰(0R = 2.37, CI 1.73-3.26, p0.0001)、 胃食道反流(0R=1.87, CI 1.35-2.59, p0.0002)、阻塞性睡眠呼吸暂停(0R=1.92, CI 1.29-2.85, p0.0011.)。结果提示,COPD 频繁加重患者女性更多，呼吸困难更多见且更严重、更多具有咳嗽、咯痰、喘息等症
10、状，更多有GERD、OSA 等合并症。通常认为COPD的气流阻塞不可逆或部分可逆。然而，许多COPD患者在肺功能检查中显示对支气管舒 张剂具有可逆性。有可逆性的患者与无可逆性的患者在临床和放射学方面有何不同，尚缺乏资料证实。 Kim V等将COPDgene研究中GOLD 2-4级的COPD患者，根据CT肺气肿测量结果分为2组:肺气肿组(肺气肿20%, n=298)和无肺气肿组(肺气肿20%, n=627)。结果发现，肺气肿组FEV1%预计值的可逆性较低(2.57%:3.90%, p0.0001)、肺功能(FEV1、FVC)更低、气体滞留更重(63.1%： 32.4%, p0.0001)、年龄更
11、大、平均 BMI更低(25.1:29.2,kg/m2, p0.0001)。在调整了气体滞留、年龄、肺功能、BMI和种族后，肺气肿20% 仍然是FEV1预计值可逆性的显著性负预测因子(r=-0.48, p=0.03)。关于支气管舒张剂反应性的相关因素，Patel等在国际COPD遗传学网络(ICGN)这一多中心研究中进 行了分析。该研究的入组对象包括有早发COPD的先证者及其子女，而且其吸烟量均5包年。对肺部CT的 气道壁厚度进行测量、计算气道管腔周径(Pi)、气道壁面积百分比(WA%)。结果发现，不管是否存在肺 气肿，WA%、Pi10和Pi20与吸烟包年相关，而且均与FEV1负相关。WA%和Pi
12、10与支气管舒张剂反应性正 相关。有意思的是，Coxson等对另一项国际多中心研究(ECLIPSE, COPD的纵向评估以发现预测性替代终 点研究)中，2747例COPD患者的一个亚组(n=515)分析发现，CT测量的肺气肿程度(LAA%)与FEV1/FVC (r=-0.70)、FEV1%pred(r=-0.55)、IC/TLC (r=-0.44)负相关，与 RV%pred (r=0.49)、TLC%pred(r=0.46)、 RV/TLC (r=0.36)正相关；而气道壁厚度指标与上述变量没有相关性。在所有GOLD分级且具有明显肺气肿 的患者，LAA%与FEV1/FVC均显示出较强的相关性，
13、提示FEV1/FVC这一反映弹性回缩力的替代指标，与肺 气肿程度有比 FEV1 更强的相关性。在另一项对COPDgene研究队列的分析中，Casaburi等发现CT测量的肺气肿和气体陷闭加重与6MWD减少 显著相关(r=0.29,0.34;p0.0001)。多元线型回归分析显示，肺气肿百分比和气体陷闭百分比对6MWD的 预测价值优于FEV1%预计值。结果表明肺气肿和气体陷闭是运动耐力的预测因子，推测肺气肿和气体陷闭 测量可能在更大程度上反映了动态过度充气，以及与全身表现(例如外周肌肉功能异常)的一种相关性。 来自西班牙的“COPD表型和病程（PAC-COPD） ”研究，是希望在一个COPD队列
14、中识别出具有临床和统计 学意义的表型（亚组），并评估在3年随访期间，不同亚组与疾病结局的关系。该项目从2004年1月至 2006年3月共入组342例因COPD急性加重首次住院的患者，评估指标包括病情稳定情况、症状、生活方 式、合并症、生活质量、体重指数和构成、肺功能（包括血气和夜间脉氧计）、骨骼肌功能、6MWD、胸片、 CT （肺密度和支气管厚度）、皮肤挑刺试验、ECG、血清和痰液炎症和氧化应激标志物、痰微生物学。结果 他们应用分区聚类分析（cluster analysis），根据218个变量（表型特质），把患者分为了 2个组，分 别包括163例和179例患者。一组（年龄68岁，支扩剂后FEV
15、140%）的特征包括呼吸道症状发生率较高且 较重、生活质量较差、肺功能较低、活动能力较差、肺密度较低、支气管壁增厚。二组（年龄68岁，支扩 剂后FEV1 64%）的特征则显示为，体重过高、心血管病和关节病的患病率较高。其他表型特质的分布，包 括血清和痰液炎症标志物、痰微生物学、合并症等，在2组间是相似的。社会人口统计学（包括年龄和性 别）、危险因素、生活方式等，2组间也没有差异。3年随访结局显示，一组因COPD住院更为频繁（53%:26%,p0.000）；但在因心血管病住院（12%:11%, p=0.753）、以及在病死率（17%:11%, p=0.110） 方面，2组并无显著差异。作者认为，
16、通过对多个表型特质的评估，发现将COPD患者划分到2个不同的表 型（各占约50%），能够最好地说明COPD的异质性。第一种临床表现更重、功能评估更差，第二种则以肥 胖和心血管病患病率更高为特征。但这些结果需要在将来的研究中加以证实。日本的北海道COPD队列研究，是在临床表型（包括CT肺气肿严重度）的基础上评价吸烟相关COPD的 自然史，2003-2005年间入组306例COPD和/或肺气肿患者（年龄698岁）。Makita等报告了 4年随访 的资料总结。结果显示，FEV1年下降率在不同患者之间差异很大（-2244ml/y），但呈现良好的正态分 布。轻一中度患者的FEV1年下降率高于重度和极重度COPD。根据年下降率将患者分为3组：快速下降组（-79.12.6 ml/yr, n=73）、慢速下降组（-25.41.4, n=93）、稳定组（24.12.6, n=62）。三组患者的 基线FEV1相同，但基线DLCO在快速下降组显著低于慢速下降组和稳定组（59
